Transcript GLP-1-Analoga

Winterthur 9. Juni 2011
Agenda

Herausforderungen in der Diabetestherapie

Welche Inkretinmimetika stehen uns zur Verfügung ?

Wirkprinzip und Therapieeffekt

Klinische und praktische Anwendung

Nebenwirkung und Kontraindikationen

Nachteile

Fallbeispiel und take home message
Herausforderungen in der Typ 2 Diabetestherapie
Typ 2 Diabetes ist eine multifaktorielle, progressive
Erkrankung, welche charakterisiert ist durch:

eine Verschlechterung der β-Zellfunktion

eine Verschlechterung der Blutzuckerkontrolle

ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen

Gewichtszunahme und/oder Hypoglykämien sind häufig
bei einer Intensivierung Therapien
UK Prospective Diabetes Study 16. Diabetes 1995:44(11):1249-1258
β-Zellfunktion
Beta-Zellfunktion (%, HOMA)
100
Diagnose des Diabetes
80
60
40
20
Extrapolierung der Beta-Zellfunktion vor der Diagnose
0
–12
–10
–8
–6
–4
–2
0
2
4
Jahre seit der Diagnose
6
8
Zum Zeitpunkt der Diabetes-Diagnose sind bereits
etwa 50% der β-Zellfunktion verloren
HOMA: homeostasis model assessment
Lebovitz. Diabetes Reviews 1999;7:139–53 (Daten der UKPDS-Population: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–58)
Die Blutzuckerkontrolle verschlechtert sich im Laufe
der Zeit
UKPDS
9
Diät
Glibenclamid
Metformin
Rosiglitazon
Metformin
Glibenclamid
ADOPT
(Sulfonylharnstoff)
(Sulfonylharnstoff)
8
Median des HbA1c (%)
8.5
7.5
8
7.5
7
7
Empfohlenes
Therapieziel
<7.0%
6.5
6
6.5
6.2% – obere Grenze des Normalbereichs
0
2
4
6
8
Jahre seit der Randomisierung
UKPDS: The United Kingdom Prospective Diabetes Study
UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65
Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43
10
6
0
1
2
3
Zeit (Jahre)
ADOPT: A Diabetes Outcome Progression Trial
4
5
Gewichtszunahme während
UKPDS (bis zu 8 kg in 12 Jahren)1
8
Gewichtsveränderung (kg)
7
6
5
Glibenclamid (n=277)
(Sulfonylharnstoff)
4
3
2
Diät (n=411)
1
Metformin (n=342)
0
0
3
6
9
Jahre seit der Randomisierung
12
Patienten mit Hypoglykämie** (%)
Viele gegenwärtige Therapien erhöhen das Risiko für
Gewichtszunahme und Hypoglykämien
Hypoglykämien
während ADOPT2
45
40
35
p<0.05 Glibenclamid
(Sulfonylharnstoff)
30
vs. Rosiglitazon
25
20
15
10
10
12
5
0
Rosiglitazon
Metformin
Glibenclamid
** selbst berichtete (nicht überprüfte) Hypoglykämien
1. UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–865. n=bei Studienbeginn
2. Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–2443
39
Inkretin-basierte Therapien
Inkretin-basierte
Therapien
DPP-4 Inhibitoren,
z.B. Sitagliptin,
Vildagliptin,
Saxagliptin
GLP-1 Rezeptor
Agonisten
Exendin-basierte
Therapie
(Exenatide)
DPP-4, dipeptidyl-peptidase-4
GLP-1, glucagon-like peptide-1
Humanes GLP-1
Analogon
(Liraglutide)
Glucagon-like-peptide

Inkretin

Peptidhormon im Dünndarm ( terminalem Ileum) von
neuroendokrinen L Zellen gebildet und Sekretion nach
orale Glucoseaufnahme

Höchste Plasmaspiegel 15-45 Min. pp der aktiven Form 1-2
Min. ( Abbau durch DPP-4 )

Inkretineffekt ist bis zu 60% der Insulinausschüttung
verantwortlich
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Val
Humanes GLP-1
Ser
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Glu
Phe
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
97%
AminosäureHomologie zu
humanem GLP-1
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Glu
C-16 Fettsäure
Val
Liraglutid
Ser
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Glu
Phe
Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly
53%
AminosäurenHomologie zu
humanem GLP-1
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu
Exenatid
Ser
Arg Val Ala Glu Glu Glu Met Gln Lys
Leu
Phe
Ile Glu Trp Leu Lys Asp Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
GLP-1: physiologische Wirkung
Verstärkte Insulinsekretion
(glukoseabhängig) und Beta-ZellSensitivität
Verstärkte Insulinsynthese
Verminderte Energieaufnahme
durch verstärktes Sättigungsgefühl
Verminderte hepatische
Glukoseproduktion
Verminderte Glukagonsekretion
(glukoseabhängig)
Verminderte Motilität
Zunahme der BetaZell-Masse*
Nach Baggio & Drucker. Gastroenterol 2007;132;2131–2157
Inkretinsystem : Regulierung der Glucosehomöostase
durch dualen Effekt auf Pankreaszellen
Nahrungsaufnahme
glukoseabhängig
 Insulin
aus Betazellen
(GLP-1 und GIP)
GI-Trakt
Freisetzung
von
Inkretinen aus
dem Darm
Pankreas
β-cells
α-cells
 Glukagon
aus Alphazellen
(GLP-1)
glukoseabhängig
Insulin
erhöht
periphere
Glukoseaufnahme
Verbesserte
Hyperglykämie
physiologische
Blutzuckersteuerung
↑Insulin und
↓Glukagon
reduzieren
hepatische
Glukoseproduktion
Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep
2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483
Liraglutide
Exenatide

Speichel der Krustenechse
Gila-Monster

Gentechnisch hergestelltes
GLP1 Analogon

Kurze HWZ 2,4 Stunden

HWZ 11-15 Stunden

Max. Wirkzeit 2-3 Std

Max. Wirkzeit 10-15 Std

Sequenzhomologie 53%

Sequenzhomologie 97%

40-50% Antikörperbildung

Antikörperbildung ca. 9%
Exenatide
Liraglutide

HbA1c ca. -1, 3%

ca. 1,5%

Nüchtern BZ moderate

bessere nüchtern BZ Senkung

Senkung BZ pp besser

Gewicht -2,9 kg

pleiotrope Effekte auf kardiovask.
Risiko und Surrogatparameter

Milde Senkung Trigyceride,
erhöht HDL

Systolische BD Senkung ca
5,6mmHG

Studienpr. : AMIGO 1-3
Hummel M, Diabetes und Stoffwechsel 2010 19, 419-425

BZ pp moderate

-3,2 kg

Idem

idem

Idem

LEAD 1-6
Victoza® (Liraglutide) in Kombination mit Metformin
reduziert das HbA1c signifikant1
Baseline
8.3%
8.4%
8.4%
Placebo + Met
Glimepirid + Met
8.4%
Veränderung des HbA
1c
(%)
0
-0.2
-0.4
-0.6
-0.8
-1
-1.2
-1.4
-1.6
-1.8
p<0.0001
Liraglutide 1.2 mg +
Met
Liraglutide 1.8 mg +
Met
Eine Patientengruppe mit einem Ausgangs-HbA1c-Wert von >9.5% zeigte
mit Victoza® 1.2 mg eine HbA1c-Reduktion um 2.74%2
Mean±2SE
LEAD-2, zuvor mit OAD Monotherapie behandelte Patienten
1. Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90
2. Nauck et al. Postgrad Med 2009;121(3):5-15
Veränderung des Gewichts (kg)
Victoza® (Liraglutide) führt zu einer Gewichtsabnahme1
1.0
0.0
-1.0
*
* p<0.0001
vs. Glim+Met
-2.0
-3.0
-2.8 kg vom
Ausgangsgewicht
-4.0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
Woche
Glimepirid 4mg + Met
Liraglutide 1.2 mg + Met
nur Metformin
Liraglutide 1.8 mg + Met
2/3 des Gewichtsverlustes war Fett (hauptsächlich viszeral)2
1. Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90
2. Jendle et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2009;11(12):1163-1172
Sowohl Liraglutide als auch Exenatide vermindern das
Körpergewicht (Patienten mit Metformintherapie)
Zeit seit der Randomisierung (Wochen)
Veränderung des
Körpergewichts (kg)
0
0
4
8
12
16
20
26
-1
-2
NS
-3
-4
-5
 1x tgl. 1,8 mg Victoza®
 2x tgl. 10 µg Exenatid
Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, Schmidt WE, Montanya E, Brett JH,
Zychma M, Blonde L: Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group,
multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet 2009;374:39–47
Leichte Hypoglykämien/
Patient/Jahr
Geringes Hypoglykämierisiko, aufgrund der
glukoseabhängigen Wirkung
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
***
Liraglutide
1.2 mg
+ Met
***
Liraglutide
1.8 mg
+ Met
Placebo
+ Met
Glimepirid
+ Met
leichte Hypoglykämien traten selten auf (Placeboniveau)
***p<0.0001 vs. Glimepirid; LEAD-2
Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 und Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26:268–278
Victoza® (Liraglutide) senkt den systolischen Blutdruck,
bevor ein deutlicher Effekt hinsichtlich des
Körpergewichtes auftritt
**p<0.001 und ***p<0.0001 für die Veränderung gegenüber Baseline
Systolischer Blutdruck (mmHg)
132
130
128
126
**
124
122
120
118
0
0
4
8
12
16
20
Zeit (Wochen)
Liraglutide 1.8 mg
•
Liraglutide 1.2 mg
24
26
Placebo
Es wurde gezeigt, dass eine Abnahme des systolischen Blutdrucks um 5.6 mmHg
das relative Risiko für kardiovaskulären Tod um 18% reduziert1
Zinman et al. Diabetes Care 2009;23(7):1224-1230 (LEAD 4);Mittelwerte±2 Standardfehler
1. Patel et al. Lancet 2007; 370:829-840
***
HbA1c Senkung im Vergleich
Metformin
1,5%
Long acting insulin
1,5-2,5%
Rapid acting insulin
1,5-2,5%
Sulfonylharnstoff
1,5%
Thiazolidine
0.5-1,4%
Repaglinide
1-1,5%
GLP-1-Agonisten
0.5-1%
DPP-4- Inhibitor
0,6-0,8%
Daniel J. et al Diabetes Care, Volume 33, Nr. 2 February 2010
SGED Empfehlungen
*SGED = Schweizerische Gesellschaft für Endokrinologie und der Diabetologie
Philippe et al. Schweiz Med Forum 2009;9(3):50-55
GLP1 Analoga können wie folgt kombiniert werden
Victoza® Fachinformation, Arzneimittelkompendium der Schweiz ®
Praktische Anwendung
♦ 60 Dosen pro Pen (30-Tages-Vorrat)
♦ Nach Erstgebrauch kann Exenatide bei Zimmertemperatur
gelagert werden (jedoch nicht über 25ºC)
♦ Exenatide (Byetta) wird ca 1 Std. vor der Mahlzeit verabreicht
♦ Kein zusätzliches BZ-Monitoring erforderlich bei beiden
Substanzen
Victoza® 1x täglich – zu einer beliebigen Tageszeit und
unabhängig von den Mahlzeiten
Victoza® Fachinformation, Arzneimittelkompendium der Schweiz ®
Nebenwirkungen GLP-1-Analoga

Nausea initial ( Exenatide – 48% / Liraglutide 25%)

Erbrechen ( -13% Exenatide) und Diarrhoe (-15% Exenatide,
Liraglutide 12,6%)

Kopfschmerzen

Obstipation
Seltener:

Infektion der oberen Luftwege,

Reflux und Aufstossen

Meteorismus

Dyspesie
Sehr selten: Pankreatitis
Pankreatitis als Nebenwirkung ist selten

Allgemeine Bevölkerung*
Neuere Schätzungen zur Inzidenz von Pankreatitis in der allgemeinen USBevölkerung:


•
0,7 Ereignisse pro 1,000 Erwachsene pro Jahr 2,3,4
•
In 15-20% dieser Pankreatitis-Fälle kommt es zur schweren Erkrankung5,6
•
2-9% der Fälle verlaufen tödlich5,6
•
Arzneimittelinduzierte Pankreatitis ist ein relativ seltenes Ereignis
(1,4 – 2,0% aller Fälle) 6
Patienten mit T2D

Eine neuere epidemiologische Studie zeigte, dass das Pankreatitis-Risiko von
Patienten mit T2D fast 3 Mal so hoch ist wie bei Nicht-Diabetikern. 2
*Hinweis: Die Pankreatitis-Rate in der allgemeinen Bevölkerung sollte nicht direkt mit den Raten verglichen werden, die bei
Exenatide-Patienten zu beobachten sind.
2. Noel RA, et al. Diabetes Care. 2009. 3. Steinberg W, Tenner S. N Engl J Med. 1994;3301198-1210. 4. Fagenholz PJ, et al. Ann Epidemiol.
2007;17:491-497. 5. Forsmark CE, Baillie J. Gastroenterology. 2007;132:2022-2044. 6. Frossard JL, et al. Lancet. 2008;371:143-152.
Relative Kontraindikation

Gastroparese

Entzündliche Darmerkrankungen

Pankreatitis in der Vorgeschichte oder anderweitig erhöhtes
Risiko ( Alkoholismus)

Bei schwerer Niereninsuffizienz existieren keine Daten

Keine Daten zu Herzinsuffizienz NYHA III-IV
Kontraindikationen GLP-1-Analoga

Typ 1 Diabetes

Kinder mit Diabetes Typ 2

Schwangerschaft, Stillzeit

Leberfunktionsstörungen
Nachteile GLP-1 Analoga

Muss s.c. injiziert werden

Anfängliche häufig und nicht unerhebliche GIT
Nebenwirkungen ( gute Aufklärung des Patienten)

Keine harten Endpunktdaten für mikro und
makrovaskuläre Erkrankungen vorhanden

Langzeiteffekt und Wirkungsverlust ungeklärt

Ökonomischer Aspekt bei Tagestherapiekosten 5-6 CHF!

Watchful waiting bezüglich Pankreatitis und
Schilddrüsenkarzinom/ Pankreaskarzinom ( siehe
Stellungnahme SGED homepage vom 24.3.2011 )
Fallbeispiel H.H.




Zuweisung 1/2011 zur BZ
Einstellung bei 46 jährigem
Patienten. Diabetes seit 6 Jahren.
„Patient ist nicht compliant „ Jetzt
zum Teil BZ bis 17mmol/l pp.
SA: Banker, verh., früher viel Sport,
im Rahmen der beruflichen
Belastung Sport vernachlässigt, jetzt
wieder begonnen.
Seit Diagnose SH aktuell Metformin
2x 500mg/ Daonil Maximaldosis .
Ca. 25 kg zugenommen in 10 Jahre
Aktuell 100,7 kg!
FA: Mutter und Vater Diabetes mit
Adipositas

BMI 32kg/m2,

Unter Ramipril 5 mg: BD
132/98mmHg

unter Simvastatin 40 mg: LDL
2,1mmol/l, HDL 1,2mmol/l

Labor: BZ 14,2mmol/l pp,
HbA1C ( DCA2000) 8,6%,

Noxen: Nikotinstopp vor 10
Jahren, wenig Alkohol.

Was nun????

Erweiterte Anamnese zeigt,
dass er mittags
Fitnessraum besuchte,
jedoch um 15 Uhr massiven
Heisshunger ! und
Konzentrationsstör. ! hatte.

Patientenwunsch
- Gewicht reduzieren
- Wieder optimale BZ
Werte
- Gesünder leben

-Wahrscheinlich andere
Medikamente, aber
definitiv kein Insulin!
Ernährungsprotokoll über
10 Tage nach Tellermodell

Zielvereinbarung:
3 Säulentherapie
Entscheid für Therapie
Auswahl spezifischer Diabetes-Interventionen
Glykämische
Effekte
o
o
o
o
HbA1c-Senkung
Hypoglykämie-Risiko
Insulinsekretionskapazität
Sicherheitsprofil
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009; 32:193-203.
Nichtglykämische
Effekte
o
o
o
o
o
o
Gewichtsveränderung
Kardiovaskuläre Risikofaktoren
Sicherheitsprofil
Verträglichkeit
Einfache Anwendung
Kosten
Therapie der Wahl von
Herrn H.H.
Therapieschwierigkeiten

Motivation für 3 Säulentherapie, Ernährungsstruktur
anfangs mühsam

Heftige gastrointestinale NW ; Liraglutid 0.6mg über 4
Wochen belassen, schnellere Steigerung war nicht
möglich. Erst nach 1 Monat erhöht auf 1,2mg s.c.

s.c. Applikation war nur in der ersten Woche eine
Überwindung
Therapieergebnis

Nach 6 Wochen im Februar 2011 HbA1C 7.8%,
Gewicht 98,2kg

Nach 3 Monaten im März 2011 HbA1C 6,9%,
Gewicht 92,4 kg

Nach 5 Monaten im Mai 2011 HbA1c 6,0 % ( - 2,6%)
Gewicht 89,8kg (-11kg)
Patient hatte selbst vor Konsultation Liraglutid auf 0,6mg reduziert,
3x/Woche über Mittag Kardiotraining , 1x Am Wochenende
Bewegung ( Tischtennis, Velofahren mit der Familie)
Gute Ernährungsstruktur durch Sättigungsgefühl, keine
Zwischenmahlzeiten mehr!
Muss nicht mehr BZ messen.
Take home message

Es gibt keine einfache Therapie bei komplexer Erkrankung,
eine erfolgreiche Therapie sollte immer im Kontext mit
Bewegungstherapie und Ernährungstherapie stehen

Eine alleinige BZ senkende Therapie ist nie genügend,
Risikofaktoren ( Dyslipoproteinämie, Blutdruckeinstellung,
Nikotinstopp) müssen mitbehandelt werden!
GLP-1-Analoga ergänzen mit neuem pathophysiologischem
Ansatz, das medikamentöse Spektrum mit dem Vorteil keine
Hypoglykämie zu verursachen und einer therapeutisch
gewünschten Gewichtsreduktion.