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Studien zur Neurophysiologie der
Diamorphinwirkung
PD Dr. med. Marc Walter
Internationale Tagung zur diamorphingestützten Behandlung
Hannover, 05.12.2012
HEROINABHÄNGIGKEIT
›
Chronisch-rezidivierende Abhängigkeitserkrankung,
mit 0.4% Prävalenz
›
Komorbidität mit anderen Substanzstörungen über 70%
(Kokain > Alkohol > Cannabis = Sedativa)
›
Psychiatrische Komorbidität
über 50%
(PS > Depression > Angststörungen)
›
Somatischen Folgeschäden
(Hepatitis, HIV, Endokarditis, Abszesse)
(Strain & Stitzer 2006, Grella et al. 2009,
McBride et al. 2009, Vogel et al. 2010)
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HEROINABHÄNGIGKEIT
A 33-Year Follow-up
of Narcotics Addicts
(Hser et al. 2001)
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SUBSTITUTIONSBEHANDLUNG
Opioidrezeptor
Methadon
Buprenorphin
Diamorphin
µ-Agonist
Partieller µ-Agonist,
µ-Agonist
κ-Antagonist
Dosierung
> 60 mg/d (oral)
> 8 mg/d (s.l.)
200 mg - 500 mg/d (i.v.)
Effektivität
Therapieteilnahme
Therapieteilnahme
Therapieteilnahme
Heroinkonsum
Heroinkonsum
Heroinkonsum
Mortalität
Mortalität
Mortalität
In hohen Dosierungen
Atemdepression und
„Flash“
sehr effektiv
Sedierung gering
i.v. Applikation
Häufige
Schwitzen
Schlafstörungen
Schwere Intoxikationen
Nebenwirkungen
Obstipation
Asthenie
(Atemdepression)
Sexuelle Dysfunktion
Entzugssymptome
Vorteile
Randomisiert- kontrollierte Studien
& Metaanalysen
(Petitjean et al. 2001, van den Brink et al. 2003, Strain 2006, Haasen et al. 2007,
Gibson et al. 2008, Oviedo-Joekes et al. 2009, Mattick et al. 2008, 2009, Ferri et al. 2010)
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Effekte von Methadon auf
negative Emotionen bei
Patienten mit
Heroinabhängigkeit
40
35
Drug cues
Methadone
administration
30
25
Methadon reduziert
das Ausmass an
negativen Emotionen
und senkt den
Cortisol-Ausschüttung
Drug cues
***
20
***
***
15
10
** = p < 0.01
*** = p < 0.001
**
5
**
0
Baseline
negative affects
heroin craving
cortisol (nmol/l)
15 min. after
first drug cues
165 min.
after daily
methadone
195 min.
after daily methadone;
15 min. after
second drug cues
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Startle response
= Reaction to a sudden unexpected stimulus, such as a loud noise
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Startle response bei heroinabhängigen
Patienten
Startle magnitude
t-values
58
* = p<0.05
Affektive
Reagibilität ist
bei substituierten
Patienten
erhalten
56
54
52
*
50
48
46
*
HD+ASPD (n=20)
Neutral
Pleasant
Unpleasant
Drug-related
n
s
HD-ASPD (n=20)
(Walter et al.,
Psychiatry Res, 2011)
HC (n=20)
Startle reflex during neutral, pleasant,
unpleasant and drug related cues
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Effekte von Diamorphin auf Stressreaktivität
und Gehirnaktivität
SNF-Projekt, Laufzeit 2010-2012
M. Walter, S.J. Borgwardt, G.A. Wiesbeck, A. Riecher-Rössler
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Studiendesign
T0:
T1:
T2:
T3
T4:
Tox-
Baseline
Injection:
fMRI :
Reactivity
Screening
assessment
Heroin or saline
Drug cues
assessment
Faces
Perfusion
Time of the
0
+ 15 min
+ 60 min
+ 70 min
+ 120 min
15 min
45 min
30 sec
50 min
30 min
experiment
Duration
Self-reports
Measurements
Tox urine
cocaine
HCQ, STAI,
HCQ, STAI,
STAXI
STAXI
Blood-level:
Blood-level:
Blood-level:
DAM and
DAM and
DAM and
metabolites
metabolites
metabolites
ACTH
ACTH
ACTH
Cortisol
Cortisol
Cortisol
cannabis
benzodiazepine
methadone
Breath-alcoholtest
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Studiendesign
i.v. Substance
Diamorphin
(DAM)
Placebo
(NaCl)
Zeitpunkt 1
N = 14
N = 14
Zeitpunkt 2
(1 Woche später)
N = 14
N = 14
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Plasmakonzentration von Diamorphin und
den aktiven Metaboliten
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Effekte von Diamorphin auf das Craving
Effekte von Diamorphin auf die Emotionen
50
Substanz
i.v.
25
Substanz
i.v.
Angst
40
***
35
30
Reduktion
von Angst
Psychisches Wohlbefinden
45
20
15
25
10
0
0
Vor Substanzeinnahme
***
Anstieg des
psychischen
Wohlbefindens
+ 60 min nach Substanzeinnahme
Patienten, Heroin
Patienten, Placebo
Gesunde, Placebo
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Vor Substanzeinnahme
Patienten, Heroin
Patienten, Placebo
Gesunde, Placebo
+ 60 min nach Substanzeinnahme
Effekte von Diamorphin auf Stressreaktivität
Heroin normalisiert
die HPA-Achsen Reaktivität im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe
70
80
60
70
50
***
60
50
ACTH in pg/ml
cortisol (saliva) in nmol/l
90
Substanz
i.v.
***
40
30
40
20
30
10
0
Substanz
i.v.
0
Vor Substanzeinnahme
+ 20min
+ 60 min nach Substanz
Patienten, Heroin
Patienten, Placebo
Gesunde Kontrollen, Placebo
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Baseline
+20 min
patients, diacetylmorphine (DAM)
patients, saline
healthy controls, saline
+60 min
Ärger (trait) vor und nach Substanzgabe
21
21
20
20
STAXI
trait-Anger
STAXI
trait-Anger
**
19
19
18
17
18
17
16
16
15
15
14
14
Before
heroin
After
1heroin
h after
heroin
Before
DAMAfter
After
DAM
Before
heroin
heroin
Pat with PS (n=13)
Pat without PS (n=15)
** = p < 0.01
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13
Before
Before
placebo
placebo
Pat with PS (n=13)
Pat without PS (n=15)
1 h after
After placebo
placebo
Cortisol vor und nach Substanzgabe
700
700
600
Cortisol /nmol/l
Cortisol /nmol/l
600
***
500
400
300
200
ns
P < 0.01
500
400
300
Before
heroin
After
After
heroin
heroin
Before
DAMAfter
After
Before
Before
heroin
heroin
1 hour
heroin
afterDAM
heroin
Pat with PS (n=13)
Pat without PS (n=15)
200
Before
Before
placebo
placeboAfter
1 hour
placebo
after
Afterplacebo
placebo
Pat with PS (n=13)
*** = p < 0.001
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Pat without PS (n=15)
Effekte von Diamorphin auf das Gehirn
Strukturelle Bildgebung
Weniger Hirnvolumen
präfrontal als Gesunde
Heroin
i.v.
Funktionelle Bildgebung
Heroin führt während
Drogenreizen zu einer
verstärkten Aktivierung
im präfrontalen Cortex
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Hypoperfusion during DAM
Publikationen
(aktueller Stand)
1.
Gerber H et al. Stress und Stressreaktivität bei der Opioidabhängigkeit: Eine Übersicht.
Schweizer Archiv für Neurologie und Psychiatrie 2011; 162: 239-245
2.
Gerber H et al. The impact of diacetylmorphine on hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity
and heroin craving in heroin dependence. European Addiction Research 2012; 18: 116-123
3.
Gerber H et al. Patients with personality disorders as a specific subgroup in the heroin-assisted
treatment? Swiss Medical Weekly, under review
4.
Denier N et al. Resting state abnormalities in psychosis compared to acute cannabinoids and
opioids challenges: A systematic review of functional imaging studies. Current Pharmaceutical
Design 2012, in press
5.
Denier N et al. Acute mediofrontal and insular brain hypoperfusion after heroin administration
in heroin addicts. In preparation
6.
Schmidt A et al. Craving-associated heroin effects on the inferior froantal gyrus during
cognitive control. In preparation
7.
Blum J et al. Acute effects of heroin on emotions in heroin-dependent patients. American
Journal on Addictions, in press
8.
Walter M et al. Acute effects of intravenous diacetylmorphine on the hypothalamic-pituitaryadrenal axis response. Journal of Clinical Psychopharmacology, in press
9.
Walter M et al. Acute effects of heroin on the addicted brain – a randomized controlled trial.
British Journal of Psychiatry, under review
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DANKE FÜR DIE AUFMERKSAMKEIT
Marc Walter
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