Transcript CUCI Actualidades en Tratamiento.

Nuevos blancos terapéuticos en
la enfermedad inflamatoria
intestinal.
Dr. Manuel Alejandro Martínez Vázquez
Centro para la Enfermedad Inflamatoria Intestinal.
Hospital Universitario UANL
Monterrey, NL.
Objetivos
• Historia.
• Inmunología básica de la enfermedad.
• Posibles blancos terapéuticos en la EII
incluyendo Indicaciones de tratamiento
biológico en la EII.
• Nuevos fármacos en desarrollo.
• Algoritmo de manejo.
• Líneas en el centro.
Hemos recorrido un largo camino …
1700-1900
1930
1940
1950
1960
1970
Prednisona
EII es
reconocida
Crohn y CU
son descritas
1980
1990
2000
2010
2020
Azatioprina
Metotrexate
Mesalamina
Remicade
Humira
Cimzia
Tysabri
Stelara
Vedolizumab
Inmunología de la EII
Inmunología de la EII
Mucosa
Submucosa
Vaso
sanguineo
Inmunología de la EII
Mucosa
Submucosa
Vaso
sanguineo
Inmunología de la EII
Mucosa
Submucosa
Vaso
sanguineo
La enfermedad de Crohn es progresiva
Progresion de daño digestivo y actividad inflamatoria
en un paciente teórico con EC
Estenosis
Daño digestivo
(Lemann score)
Inicio
enfermedad
Fistula/absceso
Estenosis
Diagnostico
Actividad inflamatoria
(CDAI, CDEIS, CRP)
Cirugía
Enfermedad
temprana
Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis 2011;17:1415–1422.
Intervención temprana: reduce el daño
intestinal y la incapacidad?
Estenosis
Daño digestivo
Ventana de
oportunidad?
Fistula/absceso
Estenosis
Inicio
enfermedad
Diagnóstico
Etapa
temprana
Actividad inflamatoria
Cirugía
Nuevo objetivo de tratamiento:
Bloquear la progresión y daño de la enfermedad
Estenosis
Daño digestivo
Fistula/absceso
Estenosis
Inicio
enfermedad
Diagnostico
Enfermedad
temprana
Actividad inflamatoria
Cirugía
Nuevo objetivo de tratamiento:
Bloquear la progresión y daño de la enfermedad
Daño digestivo
Actividad inflamatoria
Inicio
enfermedad
Diagnostico
Enfermedad
temprana
Objetivos del tratamiento
Actual
Objetivos futuros
• Inducir remisión (clínica)
• Mantener la remisión (clínica)
• Prevenir complicaciones
• Modificar la enfermedad
– Terapia
• Optimizar el momento de la
cirugía
– Prevenir la progresión y las
complicaciones
• Neoplasia
• Estenosis, fistula
• Cirugía
• Incapacidad
¿A quien tratar ?
Predictores de mal pronóstico en EC
Reference
Predictors
Outcome
Munkholm PL .
Gastroenterology
1993
Extensive (>100cm),
gastroduodenal or jejunal
disease
Mortality
Franchimont D.
Eur J Gastroenterol
Hepatol 1998
Smoking, colitis,
non-fibrostenotic type,
young age at diagnosis
Corticodependency
Lichtenstein G.
Am J Gastroenterol 2006
Disease severity, ileal disease,
corticosteroid use
Stenosis or obstruction
Beaugerie L.
Gastroenterology 2006
Need for steroids,
perianal disease,
age at diagnosis <40 yrs
Disabling disease
(>2 steroids, IMs,
hospitalisation, surgery
within 5yr)
Loly C.
Scand J Gastroenterol
2008
Age <40, stricturing disease or
intra-abdominal fistulae,
perianal disease, fever, weight
loss >5 kg, high platelet count
Severe disease
(>2 resections or >70
cm, stoma, complex
perianal disease 5 yr)
Percent
Predictores de EC incapacitante en un período
de 5 años despues del diagnóstico.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Score 0
Score 1
Score 2
Score 3
91
61
93
67
51
31
13
5
Proportion of patients
with score*
Positive predictive value
of score*
El score se basa en el número de factores predictivos al diagnóstico:
edad <40 años, Rx. con esteroides, lesiones perianales.
* Disabling
Crohn’s disease predictive score
Beaugerie L et al. Gastroenterol 2006;130:650–656
Predecir una EC grave:
úlceras profundas en la colonoscopia
Probabilidad de colectomia en pacientes con o sin ulceras profundas
que cubren >10% de al menos 1 segmento colonico
70
% colectomia
60
43%
50
40
62%
Ulcera profunda n=53
No ulcera profunda n=49
31%
30
18%
20
10
0
6%
1 año
8%
3 años
8 años
Bars represent 95% confidence intervals. In univariate analysis, presence of deep ulcers at index colonoscopy
were associated with a significantly higher risk of colectomy (p<0.0001)
Adapted from Allez M et al. Am J Gastroenterol 2002;97:947‒953
Cuando tratar:
uso tardío
Vs
uso temprano.
Intervenir en el momento correcto tiene un
efecto perdurable.
Patients with mucosal healing
at week 12 (%)
EXTEND: el uso temprano de Adalimumab se asocia con una
tasa elevada de curación mucosa vs el uso tardío.
50
Adalimumab,
induction-only (placebo)
44
45
40
40
35
Adalimumab,
every other week
30
25
18
20
21
15
7
10
5
0
0
4/9
<2 years
1/14
4/10
2 to <5 years
7/39
9/43
5 years
p=0.029 for ADA vs placebo for duration <5 years vs ≥5years
All patients (n=135) received open-label ADA 160/80mg induction at Weeks 0/2 and 129 patients were
randomised at Week 4 to maintenance therapy with ADA 40 mg eow or placebo.
Ensayo Top-down versus step-up :
resultados clinicos a 2 años.
Top-down
Step-up
Reduction and disappearance of ulcers
Patients, %
100
Patients receiving
infliximab
100
50
88
Patients, %
100
73
60
47
40
30
50
Patients receiving
immunosuppressants
0
0
20
40
60
Weeks
80
100
Top-down
Step-up
p<0.001
80
0
Patients, %
p<0.001
20
0
Reduction
Disappearance
D’Haens G et al. Lancet 2008;371:660–667
Intervenir tempranamente con agentes anti-TNF.
Debemos emplear agentes anti-TNF tempranamente en:
•Afección extensa del intestino delgado
•Afección GI superior grave
•Enfermedad rectal grave
•Pacientes jóvenes
•Pacientes con enfermedad perianal
•Pacientes con enfermedad estenosante/ penetrante
•Pacientes con ulceras colonicas profundas
Loly C et al. Scand J Gastroenterol 2008;43:948–954; Louis E et al. World J Gastroenterol 2010;16:2600–2603
¿Que agente anti-TNF usar?
La elección depende de:
• Preferencia del paciente
• Respuesta clínica (luminal / fistula)
• Mantener la remisión estable a largo plazo
• Costo
ECCO Statement 5I:
“All currently available anti-TNF therapies appear to have
similar efficacy and adverse event profiles, so the choice
depends on availability, route of delivery, patient preference,
cost, national guidance”1 [EL5, RG D]
1.Dignass A et al. J Crohn’s Colitis 2010;4:28–62
¿Que dosis de fármaco hay que usar?
Patients in remission (%)
160/80 mg dose superior to
80/40 mg (CLASSIC I)1 at Week 4
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Placebo
80/40 mg adalimumab
160/80 mg adalimumab
*
Baseline Wk
1
Wk
2
Wk
3
Wk
4
Lower dose escalation rate
– specialty pharmacy database (USA)3
% patients
escalating to
ADA weekly
Hazard
ratio
(IC)**
160/80 mg
(n=1,141)
9.9
0.48
(0.33–0.7)
p<0.0001
Others
(n=194)
19.6
n/a
Induction
dose
**160/80
Clinical remission was maintained
for up to 56 weeks (CLASSIC II)2
mg vs others
ITT population; 299 patients with Crohn’s disease naïve to anti-TNF therapy
p<0.001, 160/80 mg vs placebo
Remission was equivalent to a reduction in CDAI to <150 points
1. Hanauer S et al. Gastroenterol 2006;130:323–333; 2. Sandborn WJ et al. Gut 2007;56:1232–1239;
3. Loftus Jr EV et al. J Crohn’s Colitis 2009;3:S7 Oral OP24 presented at ECCO 2009.
¿Que hacer cuando se pierde la
respuesta?
Adalimumab: 76% de los pacientes
responden al escalar la dosis
CHARM: Escalation from blinded eow to weekly dosing
Dose escalation
Response
80
250
200
150
27%
100
50
260
71
0
Number of patients
Number of patients
300
70
60
76%
50
40
30
20
10
71
54
Open label ew
Response
0
HUMIRA eow Open label ew
27% (71/260) patients escalated
to open label HUMIRA ew
76% (54/71) achieved CR-70 response
after moving to open label ew
Sandborn WJ et al. Inflamm Bowel Dis 2010;17:141–151
¿Que tanto dura la remisión?
¿Se puede suspender el
tratamiento?
Time-to-relapse curves after infliximab cessation and
IMM maintenance according to predictive index
(surgery, steroids, HgB, WBC, hs CRP, CDEIS)
Index # relapse
1.0
Proportion
0.8
≤4
=5
2/19
10/36
=6
13/24
≥7
25/28
0.6
0.4
0.2
0
0
3
6
9
12 15 18 21 24 27 30 33
Months since inclusion
Louis E et al. Gut 2008;57(Suppl II):A66; Louis E et al. Gastroenterology 2009;136(Suppl 1):A-146(abstract 961)
¿Debemos suspender el tratamiento?
• Hay datos insuficientes para hacer recomendaciones
de cuando suspender el tratamiento anti-TNF.
• La evidencia preliminar sugiere que una proporción
substancial de pacientes en remisión por >1 año, sin
signos de inflamación activa pueden mantener la
remisión al suspender el tratamiento.
The London Position Statement of the World Congress of
Gastroenterology on Biological Therapy for IBD with the European
Crohn's and Colitis Organization: when to start, when to stop, which drug
to choose, and how to predict response?
D’Haens GR et al. Am J Gastroenterol 2011;106:199–212
¿Debemos de medir niveles de
farmacos Biologicos?
Los niveles altos de infliximab (≥ 0,5 mg / ml) y
niveles bajos de anticuerpo anti-infliximab (<10 U
/ ml) mantuvieron respuesta al tratamiento.
¿Humira igual para todos?
Medidas Basicas en el Manejo.
• EII: Tipo, la ubicación y la actividad anatómica documentado
• EII: La atención preventiva: La terapia ahorradora de
corticosteroides
• EII: La atención preventiva: lesión iatrogénica relacionada con
corticosteroides - la evaluación de la pérdida de hueso.
• EII: La atención preventiva: vacunación antigripal.
• EII: La atención preventiva: vacunación antineumocócica.
• EII: Prueba para la tuberculosis latente antes de iniciar la
terapia anti-TNF.
• EII: Evaluación del estado de la hepatitis B antes de iniciar la
terapia anti-TNF.
• Pruebas de Clostridium difficile en pacientes con EII que
desarrollen diarrea
Moléculas en desarrollo: una alternativa
disponible en breve.
Bloqueo de moléculas de adhesion: Vedolizumab
Block WBC Binding
to Integrins
Anti-Integrin Coating
Bloqueo de moléculas de adhesion: Vedolizumab
Vedolizumab
• Vedolizumab – anticuerpo contra un tipo de integrina
• Previene la union de los leucocitos en el intestino
• Específico del intestino
• Se ha explorado en gran numero de pacientes
• Se ha estudiado en CU y EC
• Se administra en infusion una vez al mes
• Desarollado por Millennium Pharmaceuticals
Bloqueo de moléculas de adhesion: Vedolizumab
Vedolizumab
Initial Ulcerative Colitis Study
Week 6 Endpoint
Initial Crohn’s Disease Study
Week 8 Endpoint
Bloqueo de la migración de
linfocitos
Bloqueando las señales de activación celular:
Ustekinumab
Ustekinumab
• Ustekinumab – bloquea la activación de células T mediada por
IL-12/23.
• Normaliza las señales de IL-12/23, la activación celular y la
producción de citosinas, reduciendo la inflamación
• Aprobado para el tratamiento de la Psoriasis (Stelera®)
• Inducción IV y después subcutáneo cada 4 semanas.
Bloqueo de las señales de activación celular
IL-12
Receptor
IL-12/23
Ligand
T-cell
Interferon
Dendritic cell
T-cells
ACTIVATED
IL-17
Moderando la respuesta de citocinas: Inhibidores de
JAK
Tofacitinib (CP-690550)
• Modula las señales de varios tipos de interleucinas; las Janus
Kinasas (JAK-1,2,3) median la respuesta celular de muchas
citocinas.
• Las proteínas JAK son un mecanismo MAYOR que dirige los
cambios en la función celular para causar inflamación.
• Medicamento oral, diario.
• Usados tanto en EC como en CU.
• Desarrollado por la empresa Pfizer.
Bloqueo de los controles de inflamación celular
Interleucinas
Interleucinas unidas a receptores
JAK se une a receptores activados
JAK actúa en el ADN
Célula produce mediadores
de inflamación
Célula T
Moderando la respuesta de citosinas: inhibidor de JAK
Tofacitinib (CP-690550)
Phase II Tofacitinib Study in Active Ulcerative Colitis
EII grave: gestión de un algoritmo basado en la evolución
Monitorear para descubrir enfermedad grave:
Clinicamente + biomarcador + imágenes (RMN,
endoscopia.
Respuesta previa inadecuada
a esteroides?
No
Sí
CU & EC. Anti-TNF:
Adalimumab, infliximab
+ IMM
UC: CyA / anti-TNF
Esteroides
Remisión & curación
de mucosa?
Sí
Remisión & curación
de mucosa?
No
Sí
No
Anti-TNF
optimizada?
No
Sí
Optimizar dosificación
Cirugía
Mantenimiento
de Anti-TNF
La evolución de la terapia de la EC en la era
de los agentes biológicos.
Incapacidad
1998–2007
Tratamiento
2008
Tratamiento tardio
temprano
2013 – Rx
al momento
diagnóstico
Curso natural de la EC
Intervención tardía
SOSTENIDO
Intervención al diagnóstico
Inicio de enfermedad
Tiempo
Adapted from Panaccione R. Curr Opinion Gastroenterol 2008;24:475–81
Conclusiones
• Debemos emplear estrategias para identificar a los pacientes
candidatos a tratamiento con biológicos ofrece los mejores
resultados clínicos.
• Tratar los síntomas deja a los pacientes en riesgo de
desarrollar una enfermedad progresiva y por lo tanto
debemos monitorizarlos de manera estrecha (calprotectina,
entero-resonancia, endoscopia) para detectar y tratar la
inflamación.
Centro para la
Enfermedad Inflamatoria
Intestinal
Lineas de Investigacion del Centro.
1. Genetica del Mexicano, fenotipo y genotipo.
2. Trasplante fecal en Crohn.
3. Farmacos en estudio, molecula IM-129 005
Bristol Mayes
4. Epigenetica con Harvard.
5. Historia natural del paciente Mexicano.
6. Registro regional de efectos adversos con
biologicos.
7. Medidas basicas de la EII.