Transcript Vascularites médicamenteuses

Vascularites médicamenteuses
COURS DE DES
09/11/2012
ANNE CONTIS
Classification de Chapel Hill
Epidémiologie
 Manque d’études prospectives de prévalence
 Pour ATS: 11% produisent ANCA, 4% vascularite clinique
 PTU: 20 à 64% produisent ANCA, 6,5% vascularite clinique
( 100 cas publiés )
 ATB (minocycline): 7% produisent ANCA
 Anti TNF: 10% produisent des Ac
( 118 cas publiés)
Principaux médicaments
 Anti-thyroid drugs
 Psychotropes
 Benzylthiouracil
 Clozapine
 Carbimazole
 Thioridazine
 Methimazole
 Prophythiouracil
 Antibiotiques
 Cephotaxime
 Minocycline
 Anti-TNF alpha
 Adalimumab
 Etanercept
 Infliximab
 Autres
 Allopurinol
 D-Penicillamine
 Hydralazine
 Levamisole
 Phenytoin
 Sulfasalazine
ATS et vascularites
 PTU>>> néomercazole (ratio 8,3: 1)
 50% lupus induits et 50% vascularites
 Sex ratio 4:1 , ethnie japonaise+++
 Atteinte organe plus fréquente++ (rein, poumon)
 Formes plus sévères
 Longue exposition (42 mois en moyenne)
 p-ANCA anti MPO+ (réactivité croisée avec TPO) mais
formes sévères symptomatiques liées à c-ANCA
Anti TNF alpha et vascularites
 118 cas rapportés entre 1990 et 2008
 39 cas de vascularites sur 1 an en France
 50% liées à infliximab et 50% aux formes S/C
 87% PR
 Diag. 38 semaines après introduction
 Patients de plus de 50 ans
 Atteinte extra cutanée ds 25% cas
 Effet classe
Anti leucotriène et Churg and Strauss?
 Guilpain P, Viallard JF, Lagarde P, Cohen P, Kambouchner M, et al.
Churg–Strauss syndrome in two patients receiving montelukast.
Rheumatology 2002; 41:535–539

T Hauser, A Mahr,C Metzler, J Coste, R Sommerstein,W L Gross, L
Guillevin, B Hellmich.The leucotriene receptor antagonist montelukast and
the risk of Churg-Strauss syndrome: a case–crossover study . Thorax
2007;63:8 677-682
 Harrold LR, Patterson MK, Andrade SE, et al. Asthma drug use and the
development of Churg-Strauss syndrome (CSS). Pharmacoepidemiol Drug
Saf. 2007 Jun;16(6):620-6.
 ->conclusion FDA en 2009: “no one class of LTA is associated with
CSS…. and LTA are safe”
Physiopathologie
 Multifactorielle
 3 hypothèses:

MPO convertit médicament en métabolite cytotoxique immunogène > activation LT, coopération LB et production ANCA

Accumulation métabolite intracytoplasmique PNN -> liaison avec
MPO-> switch conformation-> nouveaux épitopes Ag-> switch
spécificité ANCA

Induction apoptose PNN -> exposition membranaire Ag ->
production ANCA continue
 Prédisposition génétique?
Clinique
 Proche des vascularites à ANCA primitives
1-Formes les plus fréquentes:
 Tropisme cutané+++ (63% cas)
 Arthro-myalgies
 Fièvre +/- AEG
Signes cutanés et articulaires
Signes cutanés
Clinique
2-Formes systémiques plus rares:
 Rein++ (19% des cas): protéinurie, hématurie, IR. GNRP et
IRC terminale rares
 Poumon: hémorragie intra alvéolaire, pneumopathie
interstitielle, rares SDRA
 Cas exceptionnels: surdité perception, péricardite, atteinte
SNC (troubles cognitifs, pachyméningite…)
Diagnostic
 Souvent compliqué et tardif
 Clinique évocatrice mais pas spécifique
 Interrogatoire primordial!! : prises médicamenteuses dans
les 6 mois, lien temporel
Anapath
 Biopsies utiles au diagnostic de vascularite et exclusion
diagnostic différentiel
 Peau: leucocytoclasie et nécrose fibrinoide petits vaisseaux
 Rein: typiquement glomérulonéphrite pauci- immune avec
nécrose
 Poumon: LBA: alvéolite neutrophilique et macrophages
riches en hémosidérine
Anapath peau (1)
Débris nucléaires poussiéreux=
leucocytoclasie
Anapath peau (2)
Nécrose fibrinoide
Anapath rein
Biologie
ANCA
 Vascularites médicamenteuses= vascularites à ANCA
 Typiquement p ANCA dirigés contre plusieurs types Ag:
MPO+++, HLE, cathepsin G, lactoferrine
 Forte association spécificité HLE-ANCA et lactoferrineANCA avec vascularite médicamenteuse
HLE- ANCA
ANCA
 Vascularite primitive:
 Vascularite
médicamenteuse:
 Titre plus faible
 Titre plus élevé
 Avidité élevée
 Avidité faible
 Toutes classes Ig
 Pas d’IgG3
 Cible Ag unique
 Cibles Ag multiples
ANCA
 Monitoring ANCA non fiable
 Pas de corrélation clinique systématique
 Persistance ANCA malgré rémission
 Augmentation titre non prédictive de rechute
 Avidité des ANCA= meilleur marqueur d’activité
AECA?
 Anticorps anti cellules endothéliales
 Impliqués dans pathogénie lésions vasculaires
 Yu F, Zhao MH, Zhang YK, Zhang Y,Wang HY. Anti-endothelial cell
antibodies (AECA) in patients with propylthiouracil (PTU)-induced
ANCA positive vasculitis are associated with disease activity. Clin. Exp.
Immunol. 2005; 139: 569–74.
->Si ANCA+ mais AECA-: pas de signes cliniques
Diagnostic positif
1.
Signes et symptômes de vascularite temporellement reliés
à l’utilisation du médicament et régressant à l’arrêt
2.
ANCA positifs avec cibles Ag multiples
3.
Exclusion diagnostic différentiel
(infection/néo/vascularite primitive)
Traitement
Traitement
 1ère étape:
 Eviction agent causal
 Déclaration pharmacovigilance!!!
 Pas de réintroduction du médicament (voire de la classe)
Traitement
Traitement
 2ème étape: Immunosuppresseurs?
 Si symptômes peu spécifiques et mineurs: arrêt ttt causal
seul
 Si atteinte d’organes: corticoïdes 1mg/kg/j 4 à 8 semaines
puis sevrage en 6 à 12 mois
 Si atteinte rénale ou pneumo sévère: boli Solu et Endoxan
ou MMF ou Azathioprine
 Si Sd pneumo-rénal: plasmaphérèses
Traitement
Pronostic
 Bon, surtout si arrêt médicament en cause précoce!
 Evolution favorable en 1 à 4 semaines pour formes limitées
 Pas de rechute
 Raisons bon pronostic:



Signes cliniques modérés
Éviction médicamenteuse éteint réponse SI
ANCA moins avides et pas de sous classe IgG3
Take home message
 Savoir y penser!!
 Eviter usage de médicaments inducteurs de vascularite
médicamenteuse
 Eviction médicamenteuse à la moindre suspicion
 ANCA importants pour le diagnostic différentiel
 Traitement immunosuppresseurs au cas par cas
 Déclaration pharmacovigilance!
Bibliographie
 Gao Y, Zhao MH. Review article: drug-induced anti-neutrophil
cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Nephrology (Carlton)
2009;14:33–41.
 Radić M, Martinović Kaliterna D, Radić J. Drug-induced vasculitis: a
clinical and pathological review. Neth J Med. 2012 Jan;70(1):12-7.
 Jean-Jacques Dubost, Anne Tournadre, Bernard Sauvezie. Vascularites
médicamenteuses. Revue du Rhumatisme, Volume 69, Issue 4, April
2002, Pages 370-375.
 Mittie K Doyle, Marta L Cuellar. Drug-induced vasculitis. Expert
Opinion on Drug Safety Jul 2003, Vol. 2, No. 4, Pages 401-409: 401409.