Les vascularites à ANCA

Eric Hachulla Centre de Référence des Maladies Auto-Immunes et Maladies Systémiques Rares -Sclérodermie Systémiques Service de Médecine Interne Université Lille 2

Un peu d’Histoire…

D J Davies. Segmental necrotising glomerulonephritis with anti... [Br Med J (Clin Res Ed). 1982 Aug 28-Sep 4] “We describe eight patients seen over five years with a generalised illness associated with segmental necrotising glomerulonephritis. All patients had in their serum a factor that stained the cytoplasm of neutrophil leucocytes by indirect immunofluorescence. Clinical findings and the geographic distribution of the cases suggest that infection by a group A arbovirus may have been an aetiological factor.”

Un peu d’Histoire…

D J Davies. Segmental necrotising glomerulonephritis with anti... [Br Med J (Clin Res Ed). 1982 Aug 28-Sep 4] “All patients were treated with prednisolone (50 mg/day) and either cyclophosphamide (100 mg/day; seven patients) or azathioprine (100 mg/day; one). After follow-up for one to five years all patients were alive and well. Recurrent disease occurred in two cases. In both this was associated with reappearance of antineutrophil factor in the serum.”

Comment les identifier?

Immunofluorescence indirecte

C-ANCA

with flat cytoplasmic fluorescence and where

t

he antigen was PR3.

Comment les identifier?

Immunofluorescence indirecte

P-ANCA

with perinuclear fluorescence and nuclear extension, where the antigen was MPO.

Comment les identifier?

Immunofluorescence indirecte

Atypical ANCA

, with both cytoplasmic and perinuclear fluorescence, and where both PR3 and MPO were not recognized.

Pathogénicité des ANCA

Nan Hu. Autoimmun Rev. 2009

Comment les identifier?

ELISA

• Cible antigénique préférentielle : – C-ANCA = PR3 – P-ANCA = MPO Enzymes présentes dans granules azurophiles des PNN (propriétés antibactériennes)  Permet d’obtenir un titre d’ANCA

Comment les identifier?

Autres techniques

• •

Immunodot :

– Petits laboratoires – Demande en urgence : • Réponse en 2 heures!

• Présence ou absence de MPO/PR3

Immunocapture :

– Meilleures sensibilité et Spécificité (PR3 et MPO)  Pas de technique idéale!

 Problème du coût++

Les performances du test

• • Spécificité = 99% (biais) Sensibilité : – Wegener : 73% – PAN micro : 67 % – Augmente si : • • Atteinte rénale IFI + ELISA systématique Savige. Kidney Int. 2000

Prévalence des ANCA

• • • • 90 % des Wegener généralisés 60 % des Wegener localisés 50-80 % des PAN micro 30-70 % des Churg et Strauss

ANCA positifs

Savige. Kidney Int. 2000

Définition et classification

Grand calibre = aorte et principales branches Moyen calibre = artères viscérales (rénale, coronaire et mésentérique…) Petites artères = artères distales intraparenchymateuses

Jennette JC, Arthritis Rheum 1994

Définition et classification

• • Touchant les petits vaisseaux 3 entités cliniques distinctes : Wegener PM CS

Anca-négatif Anca-C PR3+

5% 80% 10% 30% 35% 10%

Anca-P MPO+

15% 50-80% 60%

Définition et classification

• • Touchant les petits vaisseaux 3 entités cliniques distinctes : Wegener PM CS

Anca-négatif Anca-C PR3+

5% 80% 10% 30% 35% 10%

Anca-P MPO+

15% 50-80% 60% Rares : 20 cas/ million d’habitants Pistes infectieuses, environnementales, génétiques

Les ANCA : facteurs prédictifs de rechute? Un sujet très controversé…

Pour

1- Jayne, QJ Med, 1995 2- Tervaert, Lancet, 1990 3- Han, Kidney Int, 2003 4- Stegeman, Nephrol Dial Transplant, 2002 5- Van der Woude, Nephrol Dial Transplant, 2002 6- Schmitt, Curr Opin Rheumatol, 2004 7- Boomsa, Arthritis Rheum, 2000 …

Contre

1- D’Oliviera, Am J Kidney Dis, 1995 2- Chan, Am J Kidney, 1993 3- Kyndt, Am J Med, 1999 4- Nowack, Nephrol Dial Transplant, 2001 5– Gisslen, J Intern Med, 2002 6- Finkielman, Am Intern Med, 2007 …

Les vascularites à ANCA négatifs : un vrai problème…

• Wegener localisés : 40 % ANCA négatifs • Wegener et PAN micro : 10% ANCA négatifs – Moins d’atteinte grave, moins de rechutes?

Vascularites à ANCA: clinique

Guillevin L., Medicine 2011 Jan;90(1):19

Critères de classification de la maladie de Wegener (mPA granulomateuse) Critères de classification

Ulcères buccaux ou écoulement nasal sanglant ou purulent.

Nodules, infiltrats fixes, excavations.

Hématurie microscopique ou cylindres hématiques.

Granulome vasculaire, périvasculaire ou extravasculaire.

La présence d’au moins deux critères apporte une sensibilité diagnostique de 88,2 % et une spécificité de 92 %

Selon l’ACR (1999)

Critères de différenciation PAN vs mPA

Type de Vx atteints Infarctus rénal GNRP Hem Alvéolaire Neurop périph ANCA VHB PAN classique Nécrose avec infiltrats cellulaires mixtes, granulome rare Artères de petits et moyens calibres, parfois les artérioles Oui Non Non 50-80% Rare (< 20%) plutôt de type p-ANCA Oui (< 10%) Micropolyangéite Nécrose avec infiltrats cellulaires mixtes, absence de granulome Atteinte des petits vaisseaux (capillaires, veinules ou artérioles)

Les vaisseaux de petits et moyens calibres sont parfois aussi touchés

Non Habituelle Oui 10-20% Fréquent (50-80%), type p-ANCA habituellement Non Lhote et al

Critères de classification du syndrome de Churg et Strauss Critères de classification

Asthme Hyperéosinophilie Mono- ou polyneuropathie Infiltrat pulmonaire transitoire ou mobile Antécédents d’atteinte sinusienne aiguë ou chronique ou opacification radiologique des sinus Présence d’éosinophiles de topographie extravasculaire sur une biopsie artérielle, artériolaire ou veinulaire

la présence de 4 des 6 autres critères permet de retenir le diagnostic de syndrome de Churg et Strauss avec une sensibilité de 85% et une spécificité de 99,7 %.

Selon l’ACR (1999)

glomerular segment with deeply acidophilic, fibrinoid necrosis surrounded by a small cellular crescent. There is also a substantial interstitial infiltrate composed of lymphocytes, plasma cells and many eosinophils. Hematoxylin and eosin stain; original magnificationx200.

Nat Clin Pract Nephrol

doi:10.1038/ncpneph0922

Comment évaluer la gravité initiale?

- FFS : un score pronostic - BVAS :un score pour l ’évaluation initiale et l ’évolution prévisible - VDI : évaluation des séquelles liées à la vascularite et aux traitements

FFS 1996

FFS (Five Factor Score) PAM/CS/PAN: Protéinurie > 1g / 24 h Créatinémie > 140 umol/L

FFS Survie 5 ans ( %) 0 88 1 74 2 54

Atteinte gastro-intestinale spécifique (hémorragie dig, perforation, infarctus mésentérique…) Cardiomyopathie spécifique (sauf péricardite, TRD supraventriculaires bénins) Atteinte neurologique centrale spécifique (AVC, pachyméningite, atteinte pituitaire, des paires crâniennes…)

FFS 2009

• Score pronostique : FFS (Five Factor Score) modifié 1996(avec MW) 1. Age > 65 ans 2. Insuffisance rénale (créatinémie > 150 umol/L) 3. Atteinte gastro intestinale spécifique 4. Cardiomyopathie spécifique 5. Absence atteinte ORL : + 1 ENT symptoms should be a part of the FFS used only for patients with WG or CSS Guillevin L., Medicine 2011 Jan;90(1):19

FFS 2009

Guillevin L., Medicine 2011 Jan;90(1):19

BVAS 2003

Autres éléments décisionnels pour le traitement initial

• Risque de rechute : - PAN/VHB 5 % - Churg Strauss 23,4 % - Polyangéite microscopique 34 % • - Wegener 50 % Contre – indications, précautions : - Sujets âgés, insuffisants rénaux, risque infectieux ou de réplication virale accrue par le traitement (PAN/VHB)

Vascularites à ANCA: survie

Guillevin L., Medicine 2011 Jan;90(1):19

Vascularites à ANCA: survie

- patients inclus dans 4 études randomisées multicentriques EUVAS 15 pays période 1995 et 2002 - 254 patients atteints de micropolyangéites, d’âge moyen 64 ans et 281 patients atteints de maladie de Wegener d’âge moyen 58 ans survie comparée à une population appariée en âge et en sexe risque relatif de décès = 2,6 (IC 95 %= 2,2 – 3,1).

Flossmann O. et coll Ann Rheum Dis. 2011;70:488

Vascularites à ANCA: survie

Durant la 1 ère année, la première cause de décès était infectieuse (48 % des cas), la seconde était liée à l’activité de la maladie (19 % des cas). Après la 1 ère année, la principale cause de décès était d’origine cardiovasculaire (26 % des cas), puis d’origine cancéreuse (22 % des cas) et d’origine infectieuse (20 % des cas).

En analyse multivariée, l’âge avancé, la filtration glomérulaire < 15 mL/mn, le haut score d’activité BVAS, un taux bas d’hémoglobine et un taux élevé de globules blancs étaient significativement associés à un plus haut risque de décès.

Traitement initial en l’absence de critères de mauvais pronostic

Traitement initial en l’absence de critères de mauvais pronostic

• • • Histoire naturelle : mortalité 90 % à 2 ans Traitement d’induction efficace et précoce conditionne la rémission

Patients sans facteurs de mauvais pronostic : corticoides seuls + immunosupresseurs uniquement si échec ou rechute, sauf Wegener association constante aux immunosupresseurs même formes localisées

Maladie de Wegener

Une fois la rémission obtenue, le cyclophosphamide est remplacé par un autre immunosuppresseur (azathioprine 2 mg/kg/jour par voie orale), ou méthotrexate (0,3 mg/kg/semaine par voie orale ou IM) (hors AMM), débuté 15 à 21 jours après le dernier bolus.

PNDS 2007 HAS

Maladie de Wegener

La durée habituellement conseillée de ce traitement immunosuppresseur dit « d’entretien » est de 18 à 24 mois, mais la durée maximale et optimale n’est pas encore établie aujourd’hui (étude européenne en cours – REMAIN).

PNDS 2007 HAS

Schéma du traitement corticoïde

PNDS 2007 HAS

Schéma du traitement corticoïde

méta-analyse des essais randomisés réalisés dans les vascularites à ANCA où le schéma de corticoïdes était prédéterminé.

13 études (983 patients) ont été incluses dans l’analyse. Les patients étaient classés selon qu’il y avait pour objectif que le patient soit à une dose nulle de corticoïde à la fin de l’étude (n = 288) ou selon que l’étude ne prévoyait pas un sevrage complet en corticoïdes à la fin de l’étude (n = 695).  Le nombre de rechute dans la population globale était de 36 % (IC 95 % = 25 – 40 %).  Le schéma du traitement corticoïde était la variable explicative la plus significative : 43 % dans le groupe patients avec objectif 0 corticoïde versus 14 % dans l’autre groupe. Walsh M. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(8):1166

Micropolyangéite

PNDS 2007 HAS

Micropolyangéite

Une fois la rémission obtenue, le cyclophosphamide est remplacé par un autre immunosuppresseur (azathioprine 2 mg/kg/jour par voie orale), ou méthotrexate (0,3 mg/kg/semaine par voie orale ou IM) (hors AMM), débuté 15 à 21 jours après le dernier bolus. La durée minimale de ce traitement immunosuppresseur « d’entretien » habituellement conseillée est de 18 à 24 mois.

PNDS 2007 HAS

Churg et Strauss

PNDS 2007 HAS

Churg et Strauss

Une fois la rémission obtenue (après un minimum de 3 mois de traitement, soit 6 bolus), le relais doit être pris par un autre immunosuppresseur (azathioprine par voie orale à la dose habituelle de 2 mg/kg/jour ou méthotrexate 0,3 mg/kg/semaine par voie orale ou IM), débuté 15 à 21 jours après le dernier bolus, pendant 12 à 18 mois supplémentaires,

PNDS 2007 HAS

Traitement des formes sévères

– Absence de contrôle • Aggravation de la vascularite à 4 semaines du début d’un TTT bien conduit • Absence de réponse à 6 semaines du début du TTT • Activité persistante à 3 mois du début du TTT PNDS 2007 HAS

Traitement des formes sévères

Echec de 6 bolus CYC 700 mg/m2 3 bolus supplémentaires même schéma (1 bolus / 3 semaines) Si rémission complète non obtenue CYC forme orale 2 mg/kg/j (dose max 200 mg/j) Les formes réfractaires sont définies par l’absence de contrôle après 3 mois d’un traitement par cyclophosphamide oral PNDS 2007 HAS

Traitement des formes sévères: IgIV

PNDS 2007 HAS

Traitement des formes sévères: IgIV

Objectif: Déterminer l’efficacité à 3 mois d’une cure d’IgIV 2g/kg pour traiter des vascularites à ANCA pour lesquelles l’activité de la maladie justifie une escalade thérapeutique.

Méthodes: 17 patients randomisés dans le bras IgIV (13 W 4MPA) et 17 (11W 6MPA) dans le bras placebo Jayne DR. QJM 2000; 93: 433

Traitement des formes sévères: IgIV

Jayne DR. QJM 2000; 93: 433

Traitement des formes sévères: IgIV

Etude IGANCA Objectif:

Déterminer l ’efficacité à 9 mois des IgIV administrées durant 6 mois pour traiter la rechute des vascularites à ANCA, survenant sous ou dans l’année suivant l’arrêt des immunosuppresseurs.

Méthodes:

All patients received IVIGs at a dosage of 0.5 gm/kg/ day for 4 consecutive days each month for 6 months. When relapse occurred during corticosteroid therapy, clinicians were allowed to increase the oral or pulse prednisone dosage for 8 –21 days provided that the dosage was tapered within 3 weeks to the dosage the patient was taking before relapse occurred.

Martinez V. Arhtirits Rheum 2008; 58: 308

Traitement des formes sévères: IgIV

Etude IGANCA

Martinez V. Arhtirits Rheum 2008; 58: 308

Traitement des formes sévères

PNDS 2007 HAS

AZA ou MTX en relais après rémission?

Etude ouverte, prospective, multicentrique Patients atteints de maladie de Wegener ou de micropolyangéite mis en rémission sous corticoïdes et cyclophosphamide IV Randomisation :  Azathioprine : 2 mg/kg/j  MTX : 0,3 mg/kg/s aumentés progressivement de 2,5 mg/s jusqu’à 25 mg maximum

Rechute:

36 % sous AZA et 33 % sous MTX, p = 0,71); durée moyenne de survenue de rechute = 20,6  13,9 mois, 32 des 44 rechutes (73 %) sont survenues après l’arrêt du médicament testé Pagnoux C. N Engl J Med 2008;359:2790

AZA ou MMF en relais après rémission?

AZA 2 mg/kg/j ou le MMF 2 g/j après rémission par prednisolone et cyclophosphamide PO ou IV pendant une durée maximale de 6 mois. Objectif: sevrage après 42 mois

Rechute:

plus de rechutes dans le groupe MMF (42/76 patients) comparativement au bras AZA (30/80 patients) avec un hazard-ratio pour le MMF de 1,69 (IC 95 % = 1,06 – 2,70 ; p = 0,03) Hiemstra TF. JAMA. 2010;304:2381-8

Vascularites à ANCA en attaque/rechute: Rituximab vs Cyclophosphamide

hypothèse : rituximab non inférieur au cyclophosphamide 2 mg/kg/j PO pour induire la rémission de vascularites à ANCA sévères. Traitements corticoïdes, embols de solumédrol initiaux, relais prednisone 1 mg/kg/j avec une réduction progressive des doses sur les 6 premiers mois Après rémission, le cyclophosphamide ou le rituximab était remplacé par l’azathioprine entre le 3 ème et le 6 ème mois. les patients trop sévères ont été exclus: si ventilation mécanique pour hémorragie alvéolaire ou si créatininémie > 40 mg/L

Etude RAVE Rituximab (n=99) Cyclophosphamide (n=98) Type de vascularite à ANCA(%)

MPA WG Non déterminée

Nouveau diagnostic/ rechute(%) BVAS/WG

24.2

73.7

1 48.5 / 51.5

8.5

24.5

75.5

0 49 / 51 8.2

L’objectif principal était la rémission de la maladie (BVAS=0) en l’absence de traitement par prednisone au 6 ème mois Stone JH et al. N Engl. J. Med 2010 ;363 :221

Résultats Rémission complète Etude RAVE au mois 6 (objectif principal) BVAS/WG = 0 et Prednisone = 0 mg Oui

95% CI (%)

Rituximab (n=99) 63

(63.6%) 54.1, 73.2

Cyclophosphamide (n=98) 52

(53.1%) 43.1, 63.0

Rémission au mois 6 (objectif secondaire) BVAS/WG = 0 and Prednisone < 10 mg Difference (%)

10.6

p

0.089

ITT analysis, worst case imputation

Yes

95% CI (%)

Rituximab (n=99) 70

(70.7%) 61.8, 79.7

Cyclophosphamide (n=98) 61

(62.2%) 52.6, 71.8

Difference (%)

8.5

p

0.103

ITT analysis, worst case imputation

Stone JH et al. N Engl. J. Med 2010 ;363 :221

Résultats Etude RAVE

Objectif secondaire:

Réponse au traitement selon le statut initial de la maladie 80% 70% 60% Rituximab

P=0.67

64,6% 60,4% Cyclophosphamide

P=0.013

66,7% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 42,0% Nouveau diagnostic (n=96) Rechute (n=101)

Stone JH et al. N Engl. J. Med 2010 ;363 :221

Matériel et Méthodes Etude RITUXVAS

• • • • étude randomisée 3:1, double aveugle, multicentrique versus placebo visant à évaluer l’efficacité du rituximab 375 mg/m2 IV une fois par semaine pendant 4 semaines. hypothèse : rituximab non inférieur au cyclophosphamide pour induire la rémission de vascularites à ANCA avec atteinte rénale sévères. Tous les patients ont reçu le même protocole de traitements corticoïdes, embols de solumédrol initiaux et/ou plasmaphérèses, relais prednisone 1 mg/kg J1-J7, 0,75mg/kg J8-J14, 0,5mg/kg J15-J21, 0,4mg/kg J22-J42 puis diminution progressive les patients Rituximab (n=33) ont reçu le cyclophosphamide IV 15mg/kg J1 et J15, les patients placebo (n=11) 6 à 10 emboles de 15mg/kg L’objectif principal était le taux de rémission à 12 mois, objectifs secondaires=délai d’obtention BVAS=0, évolution de la FG, des doses de prednisone Jones RB et al. N Engl. J. Med 2010 ;363 :211

Matériel et Méthodes Etude RITUXVAS

Jones RB et al. N Engl. J. Med 2010 ;363 :211

Résultats Etude RITUXVAS 83% 82% 81% 80% 79% 78% 77% 76% 75% 74% 73% Rituximab 82,0% 76,0% BVAS=0 plus de 6 mois

P=NS

Jones RB et al. N Engl. J. Med 2010 ;363 :211

Résultats Etude RITUXVAS

Effets indésirables sévères et objectifs secondaires Décès (toutes causes) Echec de traitement Délai moyen d’obtention de la rémission % de patients à 5mg/j de corticoïdes à 9 mois FG à M12 (ml/mn/1,73m2) ANCA négatifs à M12

Rituximab (n=33)

6 entre J22 et J330 8 dont 6 DC 85j

Cyclophosphamide (n=11)

2 dont 1 à J2 et l’autre à J601 2 dont 1 DC 92j 96 39 100 89 27 80 Jones RB et al. N Engl. J. Med 2010 ;363 :211

Conclusion Etude RITUXVAS

• Si le rituximab est une alternative thérapeutique intéressante pour la mise en rémission des vascularites à ANCA, on ne sait pour l’instant pas s’il faut l’associer au cyclophosphamide ou non, ni s’il faut ou non faire un relais immunosuppresseur après la cure de rituximab, ni enfin si des cures d’entretien de rituximab pourraient être nécessaires.

Jones RB et al. N Engl. J. Med 2010 ;363 :211

PTT Rituximab

Tarification à l'activité (T2A) et médicaments hors du Groupe Homogène de Séjour (GHS) Vascularites à ANCA réfractaires ou en rechute après traitement immunosuppresseur chez les patients ne pouvant être inclus dans des études cliniques Il est recommandé de se référer aux posologies de l’AMM, soit 375 mg/m² de SC administrés en perfusion I.V., une fois par semaine pendant 4 semaines consécutives, avec possibilité d’une administration d’1g à J1 et J15, dans certains cas exceptionnels.

Dans le cadre de ce PTT, il est recommandé d’inclure les patients dans ce registre AIR du CRI.

http://afssaps.sante.fr/Dossiers-thematiques/Tarification-a-l-activite-T2A

Vascularite à ANCA

Protocole MAINRITSAN - Etude phase II prospective, randomisée, multicentrique, ouverte avec 2 groupes parallèles évaluant le Rituximab pour maintenir la rémission des patients atteints de vascularites à ANCA après une 1ère poussée ou une rechute  Traitement conventionnel pour obtenir la rémission (corticoïdes et cyclophosphamide)  Randomisation pour recevoir pendant 18 mois: - soit du Rituximab 500 mg J1 et J15, puis une inj systématique tous les 6 mois avec 5 perfusions au total - soit azathioprine 2mg/kg/j

Différentes approches à l’inhibition du TNF

Etanercept (Enbrel ® ) Recepteur Infliximab (Remicade ® ) Fab Adalimumab (Humira ® ) Golimumab (Simponi ® ) Certolizumab pegol (Cimzia®) Fab′ CDRs IgG1 Fc

Recombinant recepteur/Fc proteine de fusion

Récepteur humain Région humaine constante IgG1 Fc PEG Région murine variable

Anti-corps monoclonal

Région humaine variable Fab’ PEGylé

D’après Weir N et al. Therapy 2006;3:535-45

Vascularite à ANCA

Etude RATTRAP - Essai prospectif multicentrique randomisé - 21 patients avec maladie de Wegener, âge moyen 52 ans en rechute ou en échec sous corticoïdes et immunosuppresseurs Rituximab n=10 Infliximab =11  pas été mis en évidence de différence significative au mois 12 pour le taux des ANCA, le nombre de rémissions complètes ou partielles et le nombre d'échecs de traitement  2 décès, un en rapport avec une aspergillose invasive sous infliximab, et un d'une mort subite sous rituximab Guillevin L. ACR 2008; Abstract 1873

Vascularite à ANCA: protocoles en cours

CHUSPAN 2 Nouvelle stratégie de traitement de la polyangéite microscopique, de la périartérite noueuse et du syndrome de Churg-Strauss sans facteur de mauvais pronostic, étude prospective multicentrique randomisée en double aveugle.

L'objectif de l'étude est de déterminer, au cours de la PAN, de la PAM et du SCS sans facteur de mauvais pronostic (FFS=0) et sans hémorragie alvéolaire pour la PAM, si l'adjonction d'emblée à la corticothérapie conventionnelle d'un traitement immunosuppresseur par azathioprine (versus placebo) permet d'augmenter le nombre de patients mis en rémission complète (BVAS=0) et de diminuer le nombre de rechutes à 24 mois, sans majorer le nombre des effets secondaires graves.

Vascularite à ANCA: protocoles en cours

REMAIN Protocole EUVAS - coordonné en France par le GFEV (promotion CHRU Lille) Granulomatose de Wegener (formes systémiques), polyangéite microscopique, glomérulonéphrite pauci immune avec anticorps anti-MPO : traitement d'attaque par cyclophosphamide et corticoïdes (maxi 12 mois), puis comparaison d'un traitement d'entretien par azathioprine (Imurel) "court" (arrêt entre le 21 et 27 mois après le diagnostic) versus "long" (arrêt entre 48 et 54 mois après le diagnostic).

Inclusions closes

Messages à ramener à la maison

• • • • • • ANCA 95% Wegener, 90% mPA, 70% CS Rechute: 50% Wegener, 1/3 mPA, ¼ CS Survie: Wegener et CS: 80%, mPA: 50% Traitement de 1 ère ligne=corticoïdes et CYP IV relais AZA Maintenir une petite corticothérapie au long cours Traitement de 2 ème ligne= CYP PO, MTX, AZA, IgIV, plasmaphérèses, RTX, antiTNF