Transcript (HSMN) – Charcot-Marie-Tooth betegségek (CMT)

A herediter sensorimotoros
neuropathiák (HSMN) –
Charcot-Marie-Tooth
betegségek (CMT) genetikai
háttere
Karcagi Veronika
FJ Országos Közegészségügyi Központ
Örökletes neuropathiák klinikai osztályozása
CMT (HMSN)
tipusa
Tünetek
ENG (NCV)
megjelenési ideje
Pathológiás elváltozás
CMT1
>1. évtized
12-38 m/sec
Schwann sejt hagymastruktúra
segment. de-, és remyelinizáció
CMT2
>2. évtized
normál vagy
min. csökk.
axonális degeneráció
DSS
< 2 év
6–12 m/sec
Schwann sejt hagymastruktúra
súlyos demyelinizáció
1-2. évtized
ffi: 31 m/sec
nő: normál
CMTX
H
N
P
P
c
s
ö
k
k
e
n
t
a
s
m
y
e
g
e
x
m
l
i
o
e
n
n
n
m
á
t
e
l
á
i
l
g
i
v
s
d
e
s
d
e
a
s
t
g
e
n
m
a
g
e
y
.
e
(
r
l
t
o
á
i
c
n
m
i
i
z
a
ó
á
c
c
i
ó
u
l
á
k
)
Charcot-Marie-Tooth betegség osztályozása
Autoszómális recesszív típusok
Domináns típusok
MNCVs <30m/s
25<MNCVs<40m/s (férfiak) MNCVs>40m/s
30 <MNCVs (nők)
CMT1A CMT1B CMT1C CMT1D ?
CMTX
17p11.2 1q23 16p13 10q21
Xq13-21
CMT2
1p35-p36
?
?
EGR2
Cx32
KIF1B
NF-L
GDAP1
19q13.3
8q13
?
10q21
11p15
19q13
?
MTMR2
O. Dubourg, 2002
1q21
8q21.1
8q21.1
11q22
5q23-q33
8q24
8p21
7p14
7q11-q21
P0
AR axonal CMT
CMT4
3q13-22
PMP22
MNCVs>40m/s
MNCVs<30m/s
LMNA
NDRG1
EGR2
PRX
GDAP1
Örökletes neuropathiák genetikai háttere I.
CMT (HMSN)
tipusa
C
M
T
1
Öröklődés
A
1
G
é
n
1
l
7
B
p
1
A
ó
k
1
q
u
1
2
.
s
z
G
é
2
3
P
P
D
1
C
1
6
p
1
3
1
D
1
0
q
2
1
0
n
t
e
M
r
P
(
M
m
2
P
é
k
2
Z
)
LITAF (TNF-α)
EGR2 (early growth
M
u
t
á
c
i
ó
D
N
S
v
i
z
s
g
á
l
a
dupl./pm RFLP/szekv.
pm
SSCP/szekv.
?
linkage
pm
SSCP/szekv.
response-2)
CMT2A
2B
AD
1p35-p36
3q13-q22
KIF1Bβ (kinesin 1B)
RAB7 (RAS related
SSCP/szekv.
linkage
?
GTP-ase)
2C
2D
?
7p14
2E
2F
8p21
7q11-q21
17p11.2,
1q23, 8p21
Xq13-q21
GARS (glicil transfer.
RNA synth. gene)
NEFL (neurofil. light)
CMTX
XD
Xq13-q21
?
PMP22, P0, EGR2,
NEFL, PRX
(periaxin), GJB1
Cx32 (GJB1, gap
HNPP
AD
17p11.2
PMP22
DSS és CHN
(CMT3)
AD/AR
pm
junction protein)
dupl. és
pm.
RFLP és
SSCP/szekv.
pm.
szekvenálás
del./pm.
RFLP/szekv.
t
Örökletes neuropathiák genetikai háttere II.
Neuropathia típusa
Örökl.
CMT4A
Génlókusz
Géntermék
8q13-q21.1
GDAP1 (gangliosid-
Mut
DNS
vizsg.
pm
SSCP/szekv
és linkage
pm
SSCP/szekv
és linkage
ind. diff.-assoc. prot.-1)
CMT4B1
CMTB2
11q23
11p15
MTMR2
MTMR13
(myotubullarin-rel. prot.)
CMT4C
CMT4D (HSMN Lom)
AR
CMT4F
CMT4 (HSMN Russe)
Axonalis CMT
AR
5q23-q33
8q24
KIAA
NDGR1 (N-myc
19q13
10q22-q23
downstream-reg. gene-1)
PRX (periaxin)
EGR2 (early growth
response-2)
1q21
8q21.1
19q13.3
8q13
LMNA (lamin-A)
GDAP1
?
?
Az AD CMT típusok genetikai háttere
CMT1A
Periferiás Myelin Protein 22 (PMP22), compact myelin
* gén duplikáció (1.5 Mb tandem repeat): 75%
funkció-nyeréses mutációk (gén dózis hatás)
* domináns pontmutációk (>40): 25%
funkció-nyeréses mutációk (domináns-negatív hatás)
CMT1B
Myelin Protein Zero (P0) pontmutációi (>80 )
compact myelin, funkció-vesztéses, ill. -nyeréses mutációk
DSS
PMP22 duplikáció és/vagy P0 pontmutáció, vagy egyéb gének
(súlyos CMT1-nek tekinthetõ)
CMTX
Connexin 32 (Cx32) gén pontmutációi (>65)
noncompact myelin, gap junction protein
HNPP
PMP22 egyik kópiájának deléciója (80%)
(CMT1A mutáció reciprok formája)
* pontmutációk is (csonkolt fehérjék)
Az AD CMT típusok fenotípusa; genetikai
tanácsadás
Fenotípus jellemzők:
tünetek még adott családon belül is változnak
genotípus-fenotípus korreláció bonyolult
penetrancia nem teljes
CMT X: nők csak enyhe tünetek v. tünetmentesek,
minimálisan csökkent MNCV
férfiak súlyos tünetek
Genetikai tanácsadás lehetséges, prenatális analízis csak
körültekintéssel
A myelinizált axon molekuláris szerkezete a CMT betegségben
szereplő fehérjékkel
Suter et Scherer, Nat.Rev.Neurosci, 2003
A Cx32, P0, PMP22, ERG2 és NEFL fehérjék mutációinak
lokalizációja
Suter et Scherer,
Nat.Rev.Neurosci,
2003
Diagnosztikai DNS vizsgálat folyamata CMT1-ben
1. PMP22 duplikációk vizsgálata (CMT1A 75%-a)
1.5 Mbp szakasz egyenlőtlen crossing overjének
eredménye meiosis során
5 génpróbával Southern hibridizálás, fragmentumok
denzitása alapján
2. PMP22 pontmutációk (CMT1A 25%-a)
SSCP analízis, szekvenálás
3. Cx32 mutációk keresése (CMT1-típusú esetek ~ 15%-a)
családfa elemzés: nem lehet apa→fiú transzmisszió
teljes kódoló régió szekvenálása
4. P0 pontmutációk (CMT1B) SSCP analizis, szekvenálás
PMP22 CMT1A/HNPP
Genetikai háttér
 Autoszómális domináns, variabilis penetranciával
 17p11.2 régió PMP22 gén duplikációja/deléciója
 Egyenlőtlen crossing over a homológ 17. krom. között
PMP22
proximalis
CMT1A-REP
1.5 Mb regió
distalis
CMT1A-REP
chimera
CMT1A-REP
Centromer
CMT1A HNPP
CMT 1A: 17p11.2 duplikáció kimutatása
T
C C
5.5
pEW401
4.4
10.5
pVAW412
5.4
2.8
2.7
pVAW409
Msp1
C
A CMT genetikai vizsgálatainak hazai
tapasztalatai
CMT1 113 család
197 fő
t
ü
n
e
t
6
n
e
g
a
t
í
v
m
e
0
3
f
3
n
ő
t
e
s
b
1
e
3
t
e
7
7
g
f
7
Duplikáció
(PMP22)
1
19
nem inform.
12
15
Deléció
(PMP22)
Pontmutáció
(Cx32)
folyamatban
Pontmutáció
(KIAA),CMT4C
14
24
2
H
P
P
1
1
t
ő
N
ü
n
e
t
m
e
5
f
ő
n
t
0
9
e
c
f
s
s
a
l
á
d
C
T
X
3
ő
9
b
e
t
8
e
f
3
1
–
–
-
6
2
M
7
g
ő
t
ü
n
e
t
m
e
6
f
ő
n
f
t
e
c
s
a
l
á
d
ő
s
b
e
t
3
e
f
2
–
4
3
g
ő