Transcript Mécanismes et traitements des thrombopénies septiques

Mécanismes et traitement des thrombopénies
septiques
Pr François STEPHAN
Réanimation chirurgicale
Centre Chirurgical Marie Lannelongue
Le Plessis Robinson
La constatation d'une thrombopénie est
fréquente en réanimation:
• A l’admission
• Durant le séjour en réanimation
• 23 à 38%
• 15 à 35 % des patients < 100 x 109/L
• 5 à 18% des patients < 50 x 109/L
Relative mortality according to admission APACHE
II score quartiles subdivided according to nadir
platelet count
ICU Mortality (%)
Vanderschueren et al. Crit Care Med 2000; 28: 1871
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Thrombocytopenia
No thrombocytopenia
0-12
12-18
18-25
APACHE II Quartiles
> 25
Kaplan-Meier estimates of hospital survival according to the
magnitude of the decline in platelet count on day 4.
Moreau D et al. Chest 2007;131:1735-1741
Thrombocytopenia in critically ill patients receiving
thromboprophylaxis: frequency, risk factors, and outcomes
Williamson DR et al. 2013 online first
POINT CLE
Valeur pronostique de la
thrombopénie en réanimation
The incidence and cause of coagulopathies in an
intensive care population
Chakraverty et al. Br J Haematol 1996; 93: 460
5%
7%
6%
16%
9%
55%
Inconnue
CIVD
Transfusion
CEC
Insuf Hep
Divers
Facteurs de Risque
Stéphan et al. Chest 1999
Etude prospective sur 6 mois en Réanimation chirurgicale
147 patients étudiés
Regression logistique multivariée
Variable
O.R
95%-CI
Sepsis
22.4
4.23 - 118
Saignement/Transfusion
7.0
1.72 - 28.5
APACHE II > 15
4.49
1.39 - 14.4
Plaquettes admis > 185000
0.04
0.01 - 0.2
Etiologies des Thrombopénies dans des
réanimations médicales
Thiolliere F et al. Intensive Care Med 2013
Lim SY et al. J Korean Med Sci 2012
• Sepsis: 75%
• Sepsis + CIVD: 67%
• CIVD: 41%
• Médicamenteuses: 22%
• Dilution 40%
• Maladie hépatique: 1.4%
• Déficit en folates: 33%
• Inconnue 10%
• Transfusion massive: 13%
• Médicamenteuses: 11%
• SAM: 5%
• Inconnue 2%
Etiologies des Thrombopénies dans une
réanimation cardio-thoracique
Trehel-Tursis Chest 2012
• Sepsis: 40%
• Hémodilution: 19%
• Sd antiphospholipides: 14%
• ECMO/HFVVC: 18%
• SDRA: 7%
• Divers: 5%
– Pancreatite
– médicaments
• Inconnue: 10%
POINT CLE
• La thrombopénie est un marqueur précoce
d'un problème septique sous-jacent
• Elle peut être constatée 12 à 48 heure avant le
diagnostic effectif du problème septique
– Riedler GF et al. Helv Med Acta 1971
– Stéphan et al. Chest 1999
– Oguzulgen IK et al. Swiss Med Wkly 2004
Thrombopénies au cours des états
septiques
3 entités peuvent être individualisées:
1°: THR associée à une CIVD
2°: THR isolée
- Interactions directes bactéries/plaquettes
- Mécanismes immuns
- Lésions endothéliales induites par les bactéries
3°: THR et Sd Hémophagocytaire
microorganismes
Monocytes
Macrophages
Facteur Tissulaire
Plaquettes activées
Auto-anticorps
GP IIb-IIIa
GP Ib-IX
SAM+++
Production
Interaction
bactéries/plaquettes
CIVD
Endothélium
moelle
SEQUESTRATION proadhésif
procoagulant
endothéliale
THROMBOPENIE
Médicaments
Héparine
Antibiotiques
Dilution
Maladie sous-jacente
Interactions directes
Bactéries/Plaquettes
- Contact direct entre la bactéries et la plaquettes
conduisant à l’agrégation
- Endotoxine se lie spécifiquement à un recepteur
membranaire plaquettaire
- Protéine A du Staphylocoque: interactions avec
differents récepteurs de la plaquette
Les Bactéries induisent des lésions
endothéliales
Aucun test biologique ne peut contribuer au diagnostic+++
Etudes histologiques:
- Invasion et lésions de la paroi des Vaisseaux
- dépots secondaires de plaquettes et de fibrine
P. Aeruginosa, Méningocoque, Salmonelles
Mécanismes des thrombopénies
Stéphan et al. chest 1999
Medical condition associated
Presence of
Elevated
Hemophagocytic
with thrombocytopenia in
DIC
PAIgG
Sepsis syndrome (n=21)
10/21 (48%)
7/19 (37%)
7/9 (78%)
Bleeding/Transfusion (n=20)
10/20 (50%)
4/10 (40%)
1/1
1/11 (9%)
1/7 (14%)
0/2
21/52 (40%)
12/36 (33%)
8/12 (67%)
Histiocytes
ICU
Miscellaneous (n=11)
Total (n=52)
Thrombopénie secondaire à une CIVD
CIVD: Déséquilibre entre l’activation et l’inhibition de la coagulation
- Septicémie: cause la plus fréquente de CIVD+++
- 64% des CIVD sont précipitées par l’infection
- Gram+ et Gram- impliqués mais surtout les Gram-:
N. Meningitis, E. Coli, P. Aeruginosa, K. Pneumoniae
MECANISME DE LA CIVD
Levi et Tate. NEJM 1999; 341: 586
Systemic activation
of coagulation
Intravascular
deposition of fibrin
Depletion of platelets and
coagulation factors
Thrombosis of small and
midsize vessels and
organ failure (10%)
Bleeding (90%)
Pathogenesis of Disseminated Intravascular Coagulation in Sepsis.
Hunt BJ. N Engl J Med 2014;370:847-859
Conséquences d'une CIVD
Levi et ten Cate NEJM 1999
Purpura fulminans avec CIVD
CIVD: Définition
XXIIème Conférence de Consensus. Octobre 2002
D-Dimères > 500 mg/L
+
1 critère majeur ou 2 critères mineurs
• CRITERES MAJEURS
• CRITERE MINEURS
• Plaquettes 
• 50000 < Plaquettes  100000/mm3
50000/mm3
• TP < 50%
•
• Fibrinogène indétectable
• Fibrinogène  1 g/L
TP entre 65% et 50%
Jamais validé, jamais étudié…
Critères diagnostiques de CIVD
ISTH
•
Assess the test results:
–
Platelets (> 100 = 0; < 100 = 1;
< 50 = 2)
–
Markers of fibrin degradation (no
increase: 0; moderate increase:
2; strong increase: 3)
–
–
•
JAAM
•
•
•
Fibrinogen level (> 1 g/L = 0; < 1
g/L = 1)
•
If total < 5: suggests but does
not confirm overt DIC : repeat
the test after 24-48 hours.
1
0
Platelet count (109/L)
1
0
Prothrombin time (patient/control ratio)
– ≥ 1.2
– < 1.2
•
3
1
0
Fibrinogen (g/L)
– < 3.5
– ≥ 3.5
Add the scores:
–
– ≥3
– 0-2
– < 80 or decrease > 50% in 24 hours
– ≥ 80 and <120 or decrease > 30% in 24 hours
– ≥ 120
Prolongation of prothrombin
time (< 3 seconds = 0; from 3 to
6 seconds = 1; > 6 seconds = 2)
– If total ≥ 5: compatible
with overt DIC : calculate
the score daily.
Systemic inflammatory response criteria
1
0
Fibrin degradation products (mg/L)
– ≥ 25
– ≥ 10 and < 25
– < 10
DIC if the score is ≥ 5
3
1
0
Mécanismes des thrombopénies
Stéphan et al. chest 1999
Medical condition associated
Presence of
Elevated
Hemophagocytic
with thrombocytopenia in
DIC
PAIgG
Sepsis syndrome (n=21)
10/21 (48%)
7/19 (37%)
7/9 (78%)
Bleeding/Transfusion (n=20)
10/20 (50%)
4/10 (40%)
1/1
1/11 (9%)
1/7 (14%)
0/2
21/52 (40%)
12/36 (33%)
8/12 (67%)
Histiocytes
ICU
Miscellaneous (n=11)
Total (n=52)
Mécanismes immuns: valeur des
PAIgG
Augmentation des PAIgG chez des patients thrombopéniques infectés
à BGN ou CGP (Kelton et al. NEJM 1979)
Augmentation des PAIgG :
- Fixation d’Immuns Complexes Circulants (ICC)
- Auto-anticorps dirigés contre des complexes
glycoprotéiques(GP)
- Anticorps dirigés contre d’autres cibles (médicaments)
- Corrélée avec la quantité d ’albumine
- Adhésion non spécifique
Autoantibodies against Platelet Glycoproteins in Critically Ill
Patients with Thrombocytopenia
Stéphan et al. Am J Med 2000; 108: 554
Taux d’incidence des PAIg G positives est de 18/61 (31%)
Facteurs de risque en multivariée:
- CEC OR 16 (IC-95%: 2.5 - 100)
- sepsis OR 6.5 (IC-95%: 1.0 - 41)
Conséquences de la présence de PAIgG
Persistance de la thrombopénie liée:
- CIVD, OR 15 (IC-95% 2.8 - 83)
- PAIgG, OR 6.6 (IC-95% 1.4 - 32)
Pas de corrélation entre la profondeur de la thrombopénie et le taux d’IgG
(r = 0,014; p = 0,91)
La thrombopénie est plus sévère:
58,000±27,000 vs 74,000±24,000 / mm3 ( p < 0,03)
Autoantibodies against Platelet Glycoproteins in
Critically Ill Patients with Thrombocytopenia
Stéphan et al. Am J Med 2000; 108: 554
Pts avec PAIgG (18)
Pts sans PAIgG (43)
P
65 ± 13
63 ± 18
0.7
Sexe M
67%
72%
0.7
APACHE II
21 ± 7
19 ± 8
0.3
ODIN
3 (2-4)
3 (2-4)
0.3
Sepsis
89%
54%
0.001
Saignement
33%
37%
0.8
Choc
67%
51%
0.3
CEC
56%
9%
0.0003
Mortalité
67%
30%
0.01
Caractéristique
Age
Identification des Auto-Anticorps
Stéphan et al. Am J Med 2000; 108: 554
PAIgG
Auto-Ac fixés sur plaq Auto-Ac sériques
I.C.C.
4
2
2
GP identifiée
IIbIIIa
IbIX
-
Facteur
prédisposant
retenu
Choc septique: 4
Cirrhose posthép.C:1
Choc septique
(endocardite):1
Allergie B lact.:1
Choc septique: 1
Septicémie:1
Allergie ?:1
Post-CEC
1
2
2
Décès
4
2
2
Fréquence
POINT CLE
La thrombopénie des patients de
réanimation septiques peut être en rapport
avec la présence d’auto anticorps
La détection des Ac Antiplaquettes n’est pas justifiée dans
la démarche diagnostique initiale d’une thrombopénie
Recommandations experts SRLF 2012
Syndrome d'Activation Macrophagique
(SAM)
- Individualisé en 1979 au cours d'infections virales chez des patients
immunodéprimés (Risdall. Cancer 1979;44:993-1002)
- Caractérisé par la prolifération bénigne de macrophages activés à
l'origine d'une phagocytose des globules rouges, des globules blancs et
des plaquettes en particulier dans la moelle.
- Le tableau clinique et biologique associait:
- fièvre
- hépatosplénomégalie
- cytopénie profonde
- perturbation des tests hépatiques
Etiologies des Sd hémophagocytaires
I. INFECTIONS
- virales
- bactériennes
- fungiques
- parasitaires
II. NEOPLASIES
- maladie de Hodgkin
- LMNH (surtout Lymph T plus que B)
- LAM, LAL
- LLC
- Myelome
- cancers gastriques, ovariens et nasopharyngés
III. DIVERS
- phénytoïne
- LEAD
- immunosuppresseurs
- post-vaccinal
- sarcoîdose
DETAIL DES INFECTIONS
A/ Virales: EBV, CMV, HSV, HZV, herpes virus 6, adenovirus, rubéole,
parainfluenzae, HIV.
B/ Bactériennes: mycobactéries, brucelles, pneumocoque, staphylocoque,
hémophilus, serratia, mycoplasme, légionnelle, salmonelle, entérobactéries,
rickettsies, coxiella, chlamydia.
C/ Fungiques: candida, histoplasmose, cryptocoque
D/ Parasitaires: leishmania, babesia, toxoplasme
Une réponse des TH1 incontrollée et une
fonction cytotoxique défectueuse
TH1
Créput et al. ICM 2008
Immunopathological mechanisms in hemophagocytic lymphohistiocytosis: clinical effects of Th1 activation
loop and cytokines production. Activation of CD-8 T lymphocytes results in clonal proliferation and
activation of NK cells, with production of high levels of activating cytokines. Elaboration of TNF-α and
other cytokines causes fever and systemic illness. TNF-α and IFN-γ production contribute to macrophage
activation with resulting hemophagocytosis. TNF-α, tumor necrosis factor alpha; IFN-γ, interferon-gamma;
IL1-β, interleukin-1 beta; IL-2, interleukin-2; IL-6, interleukin-6; IL-8, interleukin-8; IL-12, interleukin-12;
sCD-8, soluble cluster of differentiation 8; NK cell, natural killer cell
Réanimation 2009
Elévation des LDH: hémolyse intramédullaire
Hyperferritinémie: activation
macrophagique
Triglycérides élevés: taux élevés de TNF
Les troubles de la coagulation associés au
SAM
• Le SAM peut survenir de façon isolée en
réanimation+++
• Troubles de la coagulation associés dans 2/3
des cas
– CIVD: 20 à 80%
– PAIgG: 40%
– Hypofibrinogénie
– Allongement du TP, TCA
MYELOGRAMME
• Plus sensible que la biopsie ostéo-médullaire
• Indispensable à l'établissement du diagnostic:
– 2 macrophages activés /champ (Favara Sem Diag
Pathol 1992)
– > 2% de macrophages activés (Wong Am J Med
1992)
• Caractéristiques
– Cellularité médullaire normale
– Nombre de mégacaryocytes normal ou augmenté
– Anomalie de maturation de la lignée granuleuse
– Dépôt de fibrine (caractéristique+++)
Thrombocytopenia in the Sepsis Syndrome: Role of
Hemophagocytosis and macrophage Colony-stimulating Factor
François et al. Am J Med 1997; 103: 114-120
50 patients de réanimation septiques et thrombopéniques sans CIVD associée
et non transfusés
-Hémophagocytose chez 32 pts (64%)
-2 facteurs de risque identifiés:
-  2 dysfonctions d'organes (O.R 31.3; 95%-CI 5.4 to 177.6)
- Infection (O.R 6.8; 95%-CI 1.02 to 47.4)
- Les patients avec hémophagocytose avaient
- un chiffre de plaquettes plus bas: 60 ± 25 vs 75 ± 25 x109/L
- un taux de mortalité plus élevé: 53% vs 17%
- une ferritinémie élevée: 1,822 ±2,751 vs 397 ±233 mg/L
- des taux de M-CSF élevés
Stéphan et. Clin Infect Dis 1997; 25: 1159-64
SAM en réanimation
• Fréquence élevée (60%)
• Patients avec défaillances multi-viscérales et
septiques
• Isolé ou associé à d'autres mécanismes de
thrombopénie
• Ne semble pas favoriser la survenue d’un
saignement
• Marqueur supplémentaire de gravité
POINT CLE
Faut-il rechercher un SAM chez les patients
thrombopéniques de réanimation?
• NON
– Si contexte évocateur et mécanismes sous-jacents
identifiés
– Car pas de thérapeutique spécifique clairement
démontrée
• OUI
– Si atteinte de 2 lignées cellulaires
– Si thrombopénie sévère isolée sans étiologie évidente
– Si influence sur des decisions thérapeutiques: arrêt de
médicaments par exemple (héparine, antibiotiques…)
Utilité du myélogramme: résultats en réanimations
médicales
Thiolliere F et al. Intensive Care Med 2013
• 301 pts: PS chez 255, analyse chez 238 pts
• Pas de complication
• Mécanismes périphériques = 93%
• Dans 22% des cas: diagnostic inattendu
• Dans 11% des cas: impact sur la prise en charge de la
thrombopénie
Utilité du myélogramme: résultats en réanimations
médicales
Thiolliere F et al. Intensive Care Med 3013
• Diagnostics inattendus (n = 52; 22%)
• Déficit en Vit B12/Folates: 28
• SAM: 8
• Envahissement cellules malignes: 1
• Hémopathies malignes: 7
• Hyperplasie myéloïdes: 2
• Thrombopénies centrales
– Hémopathies malignes: 6
Traitement des thrombopénies
septiques
Recommandations de la SRLF
Van der Linden et al . Ann Intensive Care 2012
La décision de traiter une thrombopénie devrait reposer sur le
chiffre de plaquettes mais aussi sur:
• La présence d’un saignement actif
• Le mecanisme central ou périphérique
• L’étiologie
• Le risque de thrombose
• Le risque hémorragique
• Les traitements associés
La transfusion de plaquettes à titre prophylactique
n’est pas indiquée en routine quand le chiffre de
plaquettes est > 20 x 109/L (thrombopénie
centrale ou périphérique)
Traitement de la CIVD
•Traitement de la pathologie sous-jacente
– sepsis
•Agents antifibrinolytiques contre-indiqués
– Le système fibrinolytique est necessaire à la rémission pour assurer
la dissolution éparse de la fibrine
•Antithrombine III (Aclotine)
– Déficit acquis sévère (< 60%) en antithrombine, dans les CIVD
graves, évolutives, notamment associées à un état septique (AMM)
– Non recommandée selon les conférences de consensus françaises et
américaines (Grade A, niveaux Ib)
– conférence de consensus japonaise (Grade B1)
» Diminution de la durée des symptomes
» Amélioration du pronostic
– en traitement curatif: dose initiale de 40 à 50 UI/kg voire 100 UI/kg.
Les doses ultérieures, la fréquence des injections et la durée du
traitement seront adaptées à l'état clinique et au suivi biologique
•Héparine: au cas par cas
– Difficulté du monitorage
– Risque hémorragique
– Gangrène?
Feu Mr du Xigris…
• Les patients en CIVD bénéficiaient le plus de l’administration de
rPCA
• Or critère d’exclusion plaquettes< 30,000/mm3 …
• Transfusion de plaquettes!
Traitement du SAM
• Prise en charge du sepsis
• Diminution ou arrêt des traitements
immunosuppresseurs
• Immunoglobulines?
– Pratique assez répandue
– Meilleure ré^ponse quand férritinémie 10000 mg/ml
Treatment of Septic Thrombocytopenia with Immune Globulin
Delta
Burns et al. J Clin Immunol 1991; 11: 363
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
Ig iv
Placebo
J1 J2 J3 J4 J5 J6 J7 J8 J9
Effets des Immunoglobulines intraveineuses
sur les thrombopénies liées au choc septique
Gaillat et al. Presse Med 1997; 26: 945
110
90
p=0.05
Témoin
IgIV
70
50
p<0.01
30
J0 J1 J2 J3 J4 J5 J6 J7 J8
Les Immunoglobulines
Conclusion
• Constatation fréquente chez le patient septique
• Marqueur supplémentaire de la gravité des patients
• Mécanismes multiples, parfois intriqués
• Traitement du sepsis primordial
• Pas de traitement spécifique indiscutable