Transcript 당뇨,고혈압,비만…not yet - 만성질환관리 IT융합기술 개발사업단

2010년 9월
한국IBM 과장 이병철 Ph.D.
유전체 정보와 건강관리 서비스
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세미나의 목적
Personalized medicine의 핵심 정보인 개인별 유전체
정보의 개념이 무엇인지 알아보고 이를 바탕으로 한
건강관리 서비스의 현황과 기술적 문제,
의료/의약분야에서의 사례 를 살펴본다
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차례
유전자 그리고 생명정보
유전자와 유전체의 개념을 살펴보고
이를 밝히기 위해 사용하는 기술을
설명한다.
유전체 기반 서비스
유전체 정보
의료/의약에서의 사례
토의 및 결론
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유전자 그리고 생명정보 > 최신 뉴스
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유전자 그리고 생명정보 > 생명이란?
 생명체의 7가지 특징
– 항상성 (homeostasis), 조직화 (Organization), 대사
(Metabolism), 성장 (Growth), 적응 (Adaptation), 자극에
대한 반응 (Response to stimuli), 번식 (Reproduction)
 생명체의 최종목적
– 자식을 많이 낳는 것 즉 자신의 복제
 복제라는 것은 다른 말로 하면?
– 생물정보 관점: 조상에서 후손으로 화학물질을 매개로
하는 정보의 흐름
 여기서 궁금한 것
– 정보는 어디에 저장되는가?
– 저장된 정보는 어떻게 발현되어 환경에 적응하고
새롭게 복제되어 전달되는가?
– 병이란 무엇인가?
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유전자 그리고 생명정보 > 생명정보의 저장
 DNA! DNA! DNA!
 몇몇 바이러스의 경우 RNA
 증거 및 응용
– 동일개체의 유전체 이전: 복제양 돌리, 스너피
– 인공 합성 유전체: mycobaterium을 이용한 Craig
Ventor의 실험
 재미있는 응용:
– 맘모스의 헤모글로빈 유전자를 아시아코끼리 세포를
이용해서 발현
-> 추운지역에서도 산소해리율 증가 확인
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유전자 그리고 생명정보 > 유전체란?
 유전체
– 유전자+염색체 (gene+ome)
– 한 생명체에 유전되는 정보의 총합
– 물리적으로 보면 사람의 경우 22쌍의 상염색체,
한쌍의 성염색체, 그리고 미토콘드리아 염색체의
염기서열
– 아데닌(A), 구아닌(G), 시토신(C), 티민 (T) 으로 구성
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유전자 그리고 생명정보 > 유전자의 정의
 윗세대에서 아래세대로 전달되는 유전정보의
단위
 대부분의 생명체에서 DNA상에 코딩되어있다
 단백질 또는 기능이 있는 RNA를 만들 수
있는 정보를 담고 있는 부위를 가리킨다.
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유전자 그리고 생명정보 > 유전자의 발현 및 형질
 우리가 눈으로 관찰하는 것은 표현형질
– 눈색깔, 피부색깔, 키, 몸무게, 면역반응, 기침, 콧물, 암, 류마티스, 당뇨병, 자폐증 등
 하나의 표현형질은 하나 이상의 유전자와 환경요인의 상호작용 결과이다
–
 가설
– Common variants, common disease 이론
• 일반적인 유전적인 변이 (유전자풀에서 5%이상존재)가 일반적인 질병과 관계가 있다.
– 연구방법: 전관유전체분석 (Genome-wide association study)
– 새롭게 주목 받는 유전정보
• Rare variant :드물게 나타나는 유전변이가 질병에 보다 연관 있다
• Gene turn on and off: 유전차이는 큰 의미가 없다. 사람마다 발현되는 양상이
중요하다
• Epigenomics: 유전서열상의 차이가 아닌 염색체구조상의 조작이 중요하다
• Systems Biology: 유전체, 발현체, 단백체 등을 모두 한번에 봐야만 한다
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유전자 그리고 생명정보 > 정리
 생명체의 본질은 유전정보의 복제에 있다.
 유전정보는 염색체로 대표되는 구조속에 화학적으로 저장되어있다.
 유전자는 DNA로 이루어진다.
 한 개 이상의 유전자가 발현이 되고 환경과의 반응으로 우리가 볼 수 있는 표현형질 (질병)이
관찰된다.
 유전체를 알아야 거기에 맞추어 환경요인 변화가 가능 => 건강관리
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유전자 그리고 생명정보 > 유전체 및 발현체 검출방법
 microarray (GeneChip) 방법
– 알려져 있거나 탐지하고 싶은 유전자를 chip 위에
심은 뒤 분석하고자 하는 시료를 대상으로 탐지하는
방법
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유전자 그리고 생명정보 > 유전체 및 발현체 검출방법
 Sequencing 방법
– DNA나 RNA를 직접 읽는 방법
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유전자 그리고 생명정보 > 유전자 변이 및 발현 검출방법
 DNA microarray
– 가격이 싸다 (백만원 이하)
– 오류율이 높다
– 분석을 위한 전처리가 까다롭다
– 실험실마다 오차가 크다
 Sequencing
– 가격이 비싸다 (현재 수천만원대에 가능. 수년내에 100만원대에 진입할 것으로 예상)
– 오류율이 낮다
– 분석을 위한 전처리가 비교적 쉽다
– 개인유전체 기반 건강정보 및 관리 서비스의 핵심방법
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유전자 그리고 생명정보 > Sequencing기술의 현재 동향
 Market leader companies (Next or 2nd generation sequencing)
– Roche: Genome sequencer (454 pyrosequencing)
– Illumina: Solexa Genome Analyzer
– Life technology: SOLiD
 3rd generation sequencing
– Single molecule, direct reading technology
– Hellicos, GnuBio, IBM-Roche, Pacific Biosciences, Oxford Nanotechonolgies, etc
Read length
(bases)
Runtime
Cost
(days per gigabase) ($ per 1K bases)
Capillary
1000
500
$0.10
454
450
2
$0.02
Illumina
75
0.5
$0.001
SOLiD
50
0.5
$0.001
http://www.wellcome.ac.uk/News/2009/Features/WTX056032.htm
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유전자 그리고 생명정보 > 정리
 개인의 유전정보를 정확하게 추출하기 위한 비용은 현재 수천만원대이다.
 앞으로 수년내 (5~10)안에 서열분석을 위한 sequencing 비용이 백만원대로 내려갈 것으로
예상하고 있다.
 개인의 유전자를 정확하게 읽고 분석하고 저장할 수 있는 기술 개발이 필요하다.
 저장된 개인 유전자 정보를 이용하여 약물민감성, 질병감수성 등에 이용할 수 있을 것으로
예상하고 있다.
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차례
유전자 그리고 생명정보
유전체 기반 서비스
개인유전체정보를 바탕으로 이루어
지고 있는 DTC회사들의 현재상황과
관련 연구동향을 살펴본다.
유전체 정보
의료/의약에서의 사례
토의 및 결론
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유전체 기반 서비스 > Direct-to-consumer (DTC) services
 개인의 유전체 정보 (현재 DNA microarray 기술)를 바탕으로 각종 문헌 정보를 이용하여
(연구목적의) 건강관리 서비스 등을 하는 서비스 분야
 23andMe
 decodeMe
 Navigenics
 PathwayGenomics
 Hellogene
 Counsyl : 보험이 지원되는 유전병검사
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유전체 기반 서비스 > DTC services > 23andMe (1/3)
 같은 서비스를 이용한 사람을 대상으로 친척찾기 제공
 건강과 관련된 분석 서비스 제공
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유전체 기반 서비스 > DTC services > 23andMe (2/3)
 분석 의뢰 및 서비스 이용 방법
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유전체 기반 서비스 > DTC services > 23andMe (3/3)
 24 종의 보인자검사 : 예)
겸혈적혈구증상, 케톤뇨증 등
 17 종의 약물민감성검사: 예) 와파린
민감도, Abacavir hypersensitivity 등
 82 종의 질병위험도 검사: 예) 천식,
제1형/제2형 당뇨 등
 40 종의 형질검사: 예) 키, 눈색깔,
선호음식 등
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유전체 기반 서비스 > DTC services > deCODEme (1/2)
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유전체 기반 서비스 > DTC services > deCODEme (2/2)
 암, 혈액, 뼈, 관절과 근육, 뇌신경계, 심혈관계, 소화
및 대사, 비뇨기, 호흡기, 안과, 피부 등 총 50여개
유전적 형질에 대한 건강관리
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유전체 기반 서비스 > DTC services > Navigenics (1/2)
 과거: 앞의 두 회사와 유사한 서비스 제공
 현재: genetic counseling 제도와 의료진을 통한 유전서비스로 방향 전환
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유전체 기반 서비스 > DTC services > Navigenics (2/2)
 Success stories 예
녹내장을
미리 예
측
Genetic
counselor를
통한 건강관
리
시력감퇴
예측
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유전체 기반 서비스 > DTC services > Pathway Genomics
 다른 업체들과 비슷한 서비스
 특이점: 약국망을 통해 진단키트 판매 시도. FDA에 의해 판매금지.
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유전체 기반 서비스 > DTC services > Knome
 특이점: whole genome sequencing을 바탕으로 분석
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유전체 기반 서비스 > DTC services > hellogene
 국내에서 본격적인 서비스를 시작한 최초회사
 앞의 회사들과 유사한 서비스
 특이점: NGS방법을 이용한 서비스도 선보이고 있음 (8천만원)
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유전체 기반 서비스 > Entertainment
 연예인들을 대상으로 개인의 유전체 정보를 분석하여 질병위험도를 측정하고 거기에 맞는
밥상을 제안한다
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유전체 기반 서비스> 태아 유전병진단 (보험지원)
 약 100여개의 유전병에 대한 검사
 미국의 많은 보험회사가 진단비용을 지원해 주고 있음
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유전체 기반 서비스 > DTC의 한계
 임상적으로 증명된 경우가 아닌 문헌에 출판된 연구결과에 바탕
 미국 NIH원장 Francis Collins에 따르면 DTC 회사에 의뢰해본 결과 질병에 대한 예측결과가
회사마다 제각각 => 신뢰도가 낮음
 유전체정보와 질병사이의 상관관계가 완벽하게 밝혀 지지 않았음
 최근 FDA가 연구목적외의 유전정보 사용에 대한 규제를 강화하고 있음 (연결)
– DNA microarray 회사 들을 상대로 규제
– 이러한 chip을 이용하는 전세계의 회사들에 영향
– Navigenics와 Pathway genomics 社 등은 의료진을 통해서만 일반인이 유전정보에
기반한 서비스를 받도록 사업 방향을 바꿈
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유전체 기반 서비스> 기대효과 > 기반 데이터
 가장 기본적인 데이터
– 질병과 유전자와의 상관관계
 1000 genome project
– The goal of the 1000 Genomes Project is to find most genetic variants that have
frequencies of at least 1% in the populations studied.
– Pilot project와 Main project로 구성
– 2011년 완성 예정
– 2010년 6월 현재 Pilot project 결과를 project home page (www.1000genomes.org)와
아마존 cloud 서버에서 제공 (약 7.5 TB)
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유전체 기반 서비스> 기대효과 > 사례들 > 기사
 미국 FDA 원장 Francis Collins (연결)
– 10년내 선진국 국민 대부분이 자신의 게놈 염기서열을 분석하는
시대 도래
– 각자의 유전자에 따른 질병 위험을 사전해 분석해 약물, 운동,
식이요법, 조기진단 가능
– 이를 통해 심장병이나 당뇨병, 암의 위험 감소 가능
– 약물유전체 정보를 통해 심각한 약물 부작용 예방 가능
 Johns Hopkins University연구 (연결)
– $5,000 가격으로 혈액에서 암과 관련된 유전체변이 검사 성공
– 가격이 낮아지게 되면 현재 CT 촬영 ($1,500) 보다 경쟁력 있는
검사법이 될 것으로 예상
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유전체 기반 서비스> 기대효과 > 사례들 > 미 FDA Warfarin label
 Warfarin FDA drug label update
– Initial dose recommendation
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유전체 기반 서비스> 기대효과 > 사례들 > 최신연구
 Russ Altman 연구팀: full genome sequencing결과와 public DB를 이용 (Lancet 2010;
375(9725):1525-1535)
– 환자의 SNP와 CNV탐색: myocardial infarction, 제2형 당뇨, 암의 유전적 요인발견
– sudden cardiac death 연관 rare variant발견
– 약물부작용 가능성 발견: P450 variants, VKORC1 variant
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유전체 기반 서비스> 기대효과 > 사례들 > 최신연구
 Lupski연구팀: Charcot-Marie-Tooth
Neuropathy 를 가진 환자의 Whole-genome
sequencing (N Engl J Med 2010; 362:11811191 )
– Charcot-Marie-Tooth 병력이 있는 가족
(자기자신의 가족) 전체 유전체
서열분석
– whole-genome sequencing을 이용하여
임상적으로 유의한 변이들을 탐지
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유전체 기반 서비스> 기대효과 > 정리
 유전체 정보를 앞세워 Direct-to-consumer 서비스를 시작한 회사들은 DNA microarray를
이용한 SNP정보를 주로 사용한다. (100만원 이하)
 Whole-genome sequencing에 바탕을 둔 회사들도 있다. (수천만원대)
 이들에 대한 FDA의 규제가 강화되고 있다.
 FDA규제에 대해 Genetic counseling 제도와 의사와의 연계를 통해 해결해 나가려 하고 있다.
 미국 NIH원장 Collins는 FDA의 규제가 필요 없다는 의견이다. 소비자들이 자신의 유전정보를
직접 볼 수 있어야 한다는 것이 이유이다.
 미국의 경우 현재 보험이 지원되는 부분은 자녀에 대한 유전병가능성 검사 분야이다.
 만성질환에만 집중하는 회사는 없다.
 Whole-genome sequencing을 바탕으로 질병과 약물부작용과의 관계를 보고하는 논문이
발표되기 시작했다.
 앞으로 만성질환 뿐 아니라 약물부작용, 음식 등 건강과 관련된 분야 뿐 아니라 친척찾기 등의
비의료 분야로 확대될 가능성이 높다.
 유전자 정보 상담사의 교육과 육성이 필요하다.
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차례
유전자 그리고 생명정보
유전체 기반 서비스
유전체 정보
유전체정보의 저장과 처리에 관한 기
술적 문제점을 살펴본다
의료/의약에서의 사례
토의 및 결론
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유전체 정보 > 현재 연구 현황
 Raw sequence:
– Genebank,
 SNP and CNV:
– International HapMap Project
 NGS output
– Sequence read archive
 Expression:
– Gene Expression Omnibus
 Curated Protein Sequence:
– Swissprot/TrEMBL
– Pfam
 Protein structure
 Publication
 Other Metadata sites
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유전체 정보 > 현재 연구 현황 > 문제점
Stein, Lincoln, "The case for cloud computing in genome
informatics." Genome Biology 11, no. 5 (2010): 207
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유전체 정보 > 현재 연구 현황 > 문제점
Stein, Lincoln, "The case for cloud computing in genome
informatics." Genome Biology 11, no. 5 (2010): 207
upload
The new genome informatics ecosystem based
on cloud computing
download
access
The old genome informatics ecosystem
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유전체 정보 > 현재 연구 현황 > 문제점
 데이터의 효과적인 저장 및 활용
– 개인 유전체 서열분석 비용보다 저장 및 활용하는 IT비용의 증가 예상
 이질적 데이터 형식
– 미국 NCBI의 경우 모든 data를 통합하는 시스템 개발
– 많은 데이터베이스들은 독립적인 형태로 데이터 저장
 데이터활용문제
– 어떤 데이터들이 어떻게 어디에 쓰여야 하는가?
 임상정보 (Clinical data)와의 통합
– EMR시스템에 통합 및 연계에 관한 연구 미진
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Overview
genome-based service (ex. Chronic disease management)
RIMON
Clinical genomic EMR : Integration:
Problem
Problem
EMR/HER/PHR
No idea: Problem
Bioinformation Warehouse
genome, expressome, metabolome, proteome
slow, not standardized, expensive
: Problem
genome sequencing
slow, expensive => fast, cheap (in the near future)
No problem
market leader:
•Public DB
consortiums
market leader:
•Illumina
•Life technology
•Roche
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차례
유전자 그리고 생명정보
유전체 기반 서비스
유전체 정보
의료/의약에서의 사례
약물과 질병에 관련된 유전자검사와
가능한 시나리오를 살펴본다
토의 및 결론
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의료/의약에서의 사례> 약물 부작용
암당뇨센터 안성민교수 만성질환 세미나 발표자료에
고혈압 약의 10-30% (ACE inhibitors)
심부전 약의 15-25% (beta blockers)
항우울제의 20-50%
콜레스테롤 강하제의 30-70% (Statin)
천식약의 40-70% (beta-2- agonists)
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의료/의약에서의 사례> 평균적인 치료의 패러독스
암당뇨센터 안성민교수 만성질환 세미나 발표자료에
병원에서는 약 6.7%의 환자가 심각한 약물 부작용을 경험
반면에 이보다 훨씬 적은 퍼센트의 부작용만 있어도 시장에
서 퇴출되는 약물이 있음
Baycol – 콜레스테롤 강하제
Vioxx - 소염제
그렇다면 단지 유용한 약물이 이에 부적합한 (체질이 안맞는)
사람에게 간 것은 아닐까?
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의료/의약에서의 사례> 관련 DB >PharmGKB
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의료/의약에서의 사례> 관련 DB> PharmGKB
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의료/의약에서의 사례> 관련 DB > NACB
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의료/의약에서의 사례> 관련 DB > NACB
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의료/의약에서의 사례> 실례 > 검사 키트
 Roche AmpliChip test
– clopidogrel, esomeprazole, omeprazole, phenytoin, others
– CYP2C19*1, *2, *3
 Invader UGT1A1 Molecular Assay
– irinotecan and tranilast
– Homozygous UGT1A1*28 allele
 검사대상 유전 변이를 가지고 있을 경우 투여량을 낮게 조정
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의료/의약에서의 사례> 실례 > Warfarin
 FDA’s Warfarin label translation
Unit: mg
CC
CT
TT
*1 *1
CC
AA
5-7
5-7
3-4
*1 *2
CT
AA
5-7
3-4
3-4
*1 *3
CC
AC
3-4
3-4
0.5-2
*2 *2
TT
AA
3-4
3-4
0.5-2
*2 *3
CT
AC
3-4
0.5-2
0.5-2
*3 *3
CC
CC
0.5-2
0.5-2
0.5-2
(CYP2C9)
rs1799853
rs1057910
rs9923231
(VKORC1)
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의료/의약에서의 사례> 우리나라 > 건강보험 급여인정검사
길병원 김경희교수 만성질환 세미나 발표자료에서 인
 혈액종양/고형종양 관련검사(진단, 치료, 가족성질환)
– 염색체검사
– BCR/ABL, PML/RARA, E2A/PBX1, AML1/ETO
– T세포백혈병바이러스I형검사
– 면역글로불린 중쇄/경쇄 유전자재배열검사
– T-세포수용체 beta/gamma 유전자재배열검사
– N-myc 유전자증폭검사
– C-myc 유전자증폭검사
– C-erB2 유전자증폭검사
– 유전성비용종성대장암 : MLH1, MSH2
– 다발성내분비종양증후군 제2형 : RET
– 유전성유방암/난소암 : BRCA1, BRCA2
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의료/의약에서의 사례> 우리나라 > 건강보험 급여인정검사
길병원 김경희교수 만성질환 세미나 발표자료에서 인
 선천성 유전질환/대사이상질환 등
– Beta-Thalathemia (지중해성빈혈)
– Hemophilia (혈우병) major mutation
– LHON, MELAS, MERRF major mutation
– Spinal muscualr atrophy SMN EXON 7&8 major mutation
– Achondroplasia major mutation
– Hemochromatosis major mutation
– MTHFR major mutation
– Wilson 병 (ATP7B) major mutation
– Glycogen storage disease Ia mutation detection major mutation
– 제5응고인자 라이덴 돌연변이
– 갈락토즈-1-인산 전위효소 듀와트형 유전자
– 근긴장성이상 유전자(DYT1 gene)
– 말초혈액염색체검사
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의료/의약에서의 사례> 우리나라 > 건강보험 급여인정검사
길병원 김경희교수 만성질환 세미나 발표자료에서 인
 ApoE genotyping
 삼염기반복질환검사
– 헌팅톤병
– 척수연수근위축증 (SBMA)
– 치상적핵담창구루이시안위축증 (DRPLA)
– 척수소뇌성 운동실조증
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의료/의약에서의 사례> 우리나라 > 건강보험 인정 비급여검사
길병원 김경희교수 만성질환 세미나 발표자료에서 인
 VHL, TP53, EXT1/2, NF2, RB1, EGFR, C-KIT, FLT3, JAK2, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1,
CYP2C9, VCORC1, HLA-B51, etc.
 약 160 여종 유전자 검사: 선천성이상, 혈액종양, 고형종양, 약물유전자검사, HLA
관련질환검사
 당뇨,고혈압,비만…not yet
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의료/의약에서의 사례> 가능한 시나리오
 항암치료를 받고 완치가 되었다고 판단한 결장암환자를 혈액검사를 통해 재검사한 결과
유전체에서 전좌가 많이 발견되어 정밀한 검사를 행하였다. 그 결과 결장암세포가
극미량이지만 남아있는 것을 발견하여 수술을 통해 완치할 수 있었다.
 의사가 중증뇌경색환자의 통원 치료를 위해 약처방을 내려고 한다. 병원 EMR에
저장되어있는 유전자 타입이 VKORC1(TT)와 CYP2C9*3*3 으로 확인 되어 적은량의
Warfarin을 처방하였고 이로 인한 덕분인지 부작용이 발생하지 않은 것을 알 수 있었다.
 뇌졸중이 발생한 환자의 원인을 파악하기 위해 EMR 확인 결과 심방세동 저위험군으로 나와
동맥경화로 판단하고 아스피린으로 치료를 시작하였다.
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차례
유전자 그리고 생명정보
유전체 기반 서비스
유전체 정보
결론 및 토의
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결론 및 토의
 생명의 기본 정보는 유전체에 들어있다.
 유전체를 올바르게 이해하면 생명체를 이해할 수 있다는 것이 기본 가정이다.
 유전체를 정확하게 분석 할 수 있는 genome sequencing기술의 분석 가격이 매우 빠른
속도로 내려가고 있고 짧게는 2년 길게는 5~10년 내에 100만원대에서 분석이 가능 할 것으로
예상하고 있다.
 분석비용이 내려감에 따라 genome sequencing을 이용한 질병과 유전변이와의 상관관계
연구를 Major research group에서 잇달아 발표하기 시작했다.
 Sequencing 분석기술과 맞물려 이를 해결하기 위한 IT기술 개발이 필요하다.
 약물과 관련되어 이미 많은 정보들이 공개되고 승인받고 있다.
 질병관리와 관련되어서는 많은 부분이 금지되거나 제한 받고 있다.
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