Transcript Частина 1
ІЗОГІПСИЧНІ ПЕРЕТВОРЕННЯ ФУНКЦІОНАЛЬНИХ ГРУП РЕАКЦІЇ ЗАМІЩЕННЯ ТА ЕЛІМІНУВАННЯ Сучасні методи органічного синтезу Функціональні групи Рівень 1 Рівень 2 Рівень 3 X: Рівень 0 F, Cl, Br, I Рівень R0 CH Рівень Рівень 2 Рівень 3 CH1 2 OH, OR R CH CH X X X X NR2, NO2, N3, NCO R CH CH R CH CH X R CH CH 2 CH2 X SR, SOR, SO2R,RSOCH 3H Y Y R CH C X R CH CH PR2, PO(OR)2 RR C CH C 2 HC X Y R CH CH R C C H 3 CN, CYX2 2 2 2 2 2 3 R CH CH2 Y: O NR S 2 R CH CH X R CH CH2 R CH2 C H Y R C Y CH3 R CH CH XY R CH2 C R C Y H Y CH3 Перетворення похідних карбонових кислот Активація карбонових кислот Неорганічні кислоти (HCl) C N , (COCl) ) ХлороангідридиN(SOCl 2 2 Хлороформіати (ROCOCl) DCC Карбонілдигетероцикли (CDI) N EDC) N CDIC, Карбодііміди (DCC, DIC (HOSu, HOBt, HOAt) N-Гідроксигетероцикли Уронієві солі (TBTU, HBTU, HATU, TFFH) Фосфонієві солі N N N C(PyBOP) Внутрішньомолекулярні реакції (естери) EDC (EDCI, EDAC) 3 Перетворення похідних карбонових кислот OH NНеорганічні кислоти (HCl) O O O H N C O + N C N , (COCl) N Хлороангідриди (SOCl O 2 2) R OH HOSu Хлороформіати (ROCOCl) R HO Карбонілдигетероцикли (CDI) HOAt N Карбодііміди (DCC, DIC, EDC) R N R R HN O N N-Гідроксигетероцикли (HOSu,HHOBt, HOAt) O O RNH2 O O R HOBt N N (TBTU, HBTU,N HATU, N УронієвіRсолі TFFH) H N N HO N Фосфонієві солі (PyBOP) N H O N N 4 N + N N N Внутрішньомолекулярні реакції (естери) N HOAt N N N H N C O H N N N Перетворення похідних карбонових кислот + (HCl) N Неорганічні кислоти + N +) OХлороангідриди (SOCl PF26,- (COCl) N2 N Хлороформіати (ROCOCl) O PF6N N O N N Карбонілдигетероцикли (CDI)N N N N N Карбодііміди (DCC, N N DIC, EDC) TBTU N-Гідроксигетероцикли (HOSu, HOBt, N HOAt) HBTU Уронієві солі (TBTU, HBTU, HATU, TFFH) HATU Фосфонієві солі (PyBOP) 5 N N + PF6F TBTU: Tetrafluoroborate BenzotriazolylTetramethylUronium TFFH HBTU: Hexafluorophosphate BenzotriazolylTetramethylUronium Внутрішньомолекулярні реакції (естери) HATU: Hexafluorophosphate AzabenzotriazolylTetramethylUronium HTTF: TetramethylFluoroFormamidinium Hexafluorophosphate Перетворення похідних карбонових кислот Неорганічні кислоти (HCl) N N N Хлороангідриди (SOCl , (COCl) ) + N 2 2 + P PF6P PF6 Хлороформіати (ROCOCl) O N O N Карбонілдигетероцикли (CDI) N N N Карбодііміди (DCC, DIC, EDC) N N N HOAt) N-Гідроксигетероцикли (HOSu, HOBt, BOP PyBOP Уронієві солі (TBTU, HBTU, HATU, TFFH) Фосфонієві солі (PyBOP) Внутрішньомолекулярні реакції (естери) 6 Han, S.-Y., Kim, Y.-A. “Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis” Tetrahedron 2004, 60(11), 2447–2467 Перетворення функціональних груп (рівень 2) Рівень 0 Рівень 1 Рівень 2 Рівень 3 R CH CH2 R CH2 CH2 X X X R CH CH Y R CH2 CH3 R C C H R CH CH X R CH CH2 R CH2 C H Y R C CH3 7 Y R CH2 C X Y Перетворення функціональних груп (рівень 1) X: F, Cl, Br, I OH, OR NR2, NO2, N3, NCO SR, SOR, SO2R, SO3H PR2, PO(OR)2 CN, CYX Рівень 0 Рівень 1 Рівень 2 Рівень 3 R CH CH2 X X R CH CH R CH2 CH2 X Y R C R CH2 CH3 C H R CH CH X Y: O NR S 8 R CH CH2 R CH2 C R C Y H Y CH3 R CH2 C Y X Реакція Міцунобу Міцунобу, 1967 + DEAD pKa < 11–15 9 Реакція Міцунобу O-нуклеофіли RCOOH: метод інверсії конфігурації: OH O2CR DEAD, PPh 3 PhH RCOOH O O RCOOH: естерифікація лабільних субстратів OH R' O OH DEAD, PPhR' 3 I O R'H2C OH O I PhCO 2H OH 10 O2CPh Реакція Міцунобу O-нуклеофіли ROH: недостатня кислотність у випадку аліфатичних субстратів (внутрішньомолекулярні реакції) 15 O 19 O OTBDPS TBSO H O H HO 2C OH OTBDPS TBSO DEAD, PPh 3 H C6H6, 20 °C O O O H 70% s ecoacid18 ROH: одержання арилових етерів 3:1 15S:15 R 3:1 15S:15 R O C19-epi s ecoacid18 11 DEAD, PPh3 OTBDPS Yamaguchi or Keck TBSO H O O O OTBDPS TBSO + H H O O H O O Реакція Міцунобу N-нуклеофіли O Іміди, сульфаміди OH NH + H13C6 OH + H13C6 DEAD, PPh O THF O NH O N 3 H13 C6 DEAD, PPh EtOH O N O 79% H13C6 O 79% C8H17 C8H17HN 3 DEAD, PPh 12 C8H 3 HN 3 DEAD, PPh N3 HO H 49% C8H17 HO H13C6 N2H4 EtOH THF phthalimide NH 2 N2H4 3 phthalimide HN3 O 3 96% N3 Реакція Міцунобу N-нуклеофіли Синтез -лактамів I H N MeO I O DEAD, PPh 90% OH Cl CAN 3 N Cl N + N DEAD, MePPh 2 Синтез нуклеозидів N OMeN O H MeO N OH N 2. LDA, MeI + 70% 3 N steps N H MeO N Cl I N OMe O O MeO O OMe HO 13 COMe N N OMe N DEAD, MePPh O OMeSiMe2Bu t 2 THF 66% O OMe 1.THF t-BuMe 2SiCl, EtCl3N OMe OMe O MeCN, H 2O N OMe N O N HN N O OMe O 66% Lankicidin C OH Реакції Реакціяелімінування Міцунобу Галогенідні нуклеофіли Br OH PPh3, CBr4 O N Cbz O 90% O N Cbz O S-нуклеофіли 14 Swamy, K. C. K., Kumar, N. N. B.; Balaraman, E. Kumar, K. V. P. P. “Mitsunobu and Related Reactions: Advances and Applications” Chem. Rev. 2009, 109(6), 2551–2651 Реакції Реакціяелімінування Міцунобу Модифікації O O N N N N N N O O TMAD ADDP Bu N P Bu Bu CMBP O N N N N 15 ADDP: AzoDicarbonylDiPiperidine CMBP: CyanoMethylenetriButylPhosphorane TMAD: TetraMethylAzoDicarboxamide DHTD: DimethylHexahydroTetrazocinDione N N O DHTD Реакції елімінування “Класичні” E2-елімінування BzO N N DBU DBU Елімінується: HI RSO2OH Me3NHX OMEM OMEM O BzO heat O I OH O O 1. MsCl, TEA 2. DBU Елімінування селеноксидів PhSeCl PhSeBr N-PSP PhSeSePh 16 OH OH O O H 1. LDA, PhSeCl 2. 30% H2O2 OTBS Reich, H. J.; Wollowitz, S. "Preparation of α, β-Unsaturated Carbonyl Compounds and Nitriles by Selenoxide Elimination" Org. React. 1993, 44, 1–296 OTBS Реакції елімінування Піролітичне син-елімінування Елімінування за Коупом (N-оксиди) Елімінування за Чугаєвим (ксантати) Дегідратація за участі реагента Бургеса Cl S O O O O 1. MeOH 2. TEA N + N S O N O O Вторинні спирти Третинні спирти Первинні аміди Формаміди Burgess' reagent 17 Khapli, S.; Dey, S.; Mal, D. "Burgess reagent in organic synthesis" J. Indian Inst. Sci. 2001, 81, 461–476. Перетворення СООН на Х Реакція Курціуса O PhO P N3 PhO DPPA DPPA Реакція Гофмана CF3 O Ph O O I NH2 OAc Br I BTI O OAc NH2 Br CF3 O I BTI (PIFA) 18 DPPA – DiPhenylPhosphorylAzide BTI - BisTrifluoroacetoxyIodobenzene I I