Transcript Farmacocinética de bosentan

Farmacocinética de bosentan
Absorción y distribución
• Activo por vía oral
• Biodisponibilidad 50%, no afectación por
alimentos
• Alto grado de fijación a proteínas (98%)
Eliminación (semivida, 5,4 horas)
• Metabolismo hepático
• Citocromo P450 (CYP) 3A4 y CYP2C9
Tres metabolitos: uno farmacológicamente activo
• Excreción biliar
• < 6% en la orina (principio activo + metabolitos)
Farmacocinética de bosentan
Parámetros farmacocinéticos después de 125
mg de bosentan
Cmáx
1,3 µg/ml (1,1-1,6)
tmáx
3,5 h (1,7-8,0)
t1/2
5,4 h (4,5-6,4)
AUC 0-∞
8,0 µg • h/ml (6,3-10,0)
(n = 16 voluntarios sanos)
Dingemanse y cols. J Clin Pharmacol 2002;42:283
Concentración de bosentan (ng/ml)
La farmacocinética de bosentan no
está influenciada por los alimentos
1500
En ayunas (n = 16)
Alimentados (n = 16)
1250
1000
750
500
250
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
Tiempo tras la administración (h)
Dingemanse y cols. J Clin Pharm 2002;42:283
Posología de bosentan en poblaciones
especiales
Ancianos (> 65 años): No es preciso ajustar las
dosis
Disfunción renal: No es preciso ajustar las dosis
(tampoco con diálisis)
Disfunción hepática:
Leve: No es preciso ajustar las dosis
Moderada / Grave: Contraindicado
Concentración de bosentan (ng/ml)
No es preciso ajustar las dosis en la
disfunción hepática leve
2000
Pacientes con disfunción
hepática leve (n = 8)
Voluntarios sanos (n = 8)
1500
1000
500
0
0
2
4
6
8
10
12
Tiempo tras la administración (h)
van Giersbergen y cols. J Clin Pharmacol 2003;43:15
Potencial de interacciones
farmacocinéticas por fármacos
Bosentan:
• Es un sustrato e inductor leve-moderado de CYP3A4
y CYP2C9
• Tiene la posibilidad de interactuar con sustratos o
inhibidores del CYP3A4 y CYP2C9, p. ej.
• Sustratos: simvastatina, warfarina, gliburida, anticonceptivos
hormonales
• Inhibidores: ketoconazol, ritonavir
• Tiene la posibilidad de interactuar con la ciclosporina,
que es a la vez un sustrato de CYP3A4 y un inhibidor
de P-glucoproteínas
Inducción de CYP3A4 y 2C9
Efectos de bosentan en la farmacocinética de medicamentos
concomitantes
Bosentan
125 mg c/12 h
Simvastatina
40 mg/día
 AUC Simvastatina (46%)
Bosentan
500 mg c/12 h
Warfarina
26 mg
 AUC S-Warfarina (29%)
Bosentan
125 mg c/12 h
Gliburida
2,5 mg c/12 h
 Cmáx Gliburida (21%); AUC (40%)
Bosentan
500 mg c/12 h
Ciclosporina
Ajuste de dosis
 AUC Ciclosporina (50%)
Bosentan
250 mg c/12 h
Anticonceptivos
hormonales
En estudio
Dingemanse y cols. Clin Pharmacokinet 2003;42:293
Weber y cols. J Clin Pharmacol 1999:39:847
van Giersbergen y cols. Clin Pharmacol Ther 2002;71:253
Binet y cols. Kidney Int 2000;57:224
Efectos de medicamentos
concomitantes en la farmacocinética
de bosentan
Bosentan
Simvastatina
125 mg cada 12 h
40 mg día
Sin efecto en farmacocinética de
bosentan
Bosentan
Ketoconazol
 AUC bosentan (2,3 veces)
62,5 mg cada 12 h
200 mg día
Bosentan
Gliburida
12 5mg cada 12 h
2,5 mg cada 12 h
Bosentan
Ciclosporina
500 mg cada 12 h
Dosis ajustada
 AUC bosentan (29%)
 AUC bosentan (4 veces en fase
equilibrio)
van Giersbergen PLM y cols. Br J Clin Pharmacol 2002;53:589
van Giersbergen PLM y cols. Clin Pharmacol Ther 2002;71:253
Binet I y cols. Kidney Int 2000;57:224 and bosentan SPC
Interacciones farmacocinéticas de
bosentan e implicaciones clínicas
Bosentan +
Interacción
farmacocinética
Importancia clínica
Simvastatina
 exposición a
Warfarina
 exposición a warfarina Generalmente, no se ajusta la dosis
simvastatina
Vigilar colesterol
Puede requerir  dosis de simvastatina
de warfarina, pero vigilar INR
Gliburida
 exposición a gliburida
 exposición a bosentan
No se recomienda asociación
 de AST/ALT con asociación
Ciclosporina
 exposición a CsA
Asociación contraindicada
 exposición a bosentan
Digoxina
 exposición a digoxina
Ketoconazol
 exposición a bosentan No se considera necesario
ajustar la dosis
No es preciso ajustar las dosis
No hay interacciones importantes
entre bosentan y el tratamiento
antirretroviral
Método:
Determinación aleatoria de
concentraciones plasmáticas de
determinados inhibidores de la
proteasa y NNRTI (estudio BREATHE4 en pacientes con HAP y VIH)
Resultado: No hay una desviación importante con
respecto a la norma en comparación
con los normogramas publicados
Seguridad y tolerancia de bosentan
ESTUDIO 351 Y BREATHE-1:
Acontecimientos adversos más frecuentes* (% de pacientes)
Placebo
(n = 80)
Bosentan Corregido según
(n = 165)
placebo
2,5
8,8
5,0
7,5
3,8
8,5
13,9
9,1
10,9
6,7
6,0
5,2
4,1
3,4
2,9
Pacientes con  1 acon. adv.93,8
94,5
0,7
Aumento enzimas hepáticos
Edema de piernas / edema
Rubor
Nasofaringitis
Hipotensión
* Acontecimientos adversos producidas en  5% de los pacientes con bosentan y con una
diferencia corregida según el placebo del  2%.
Seguridad y tolerancia de bosentan
ESTUDIO 351 Y BREATHE-1:
Acontecimientos adversos causantes de retirada
del estudio
n (%)
Placebo
(n = 80)
Bosentan
(n = 165)
Aumento de enzimas hepáticos
Agravamiento de HAP
Insuficiencia cardíaca
Síncope
0
6 (7,5)
1 (1,3)
2 (2,5)
3 (1,8)
2 (1,2)
2 (1,2)
0
Pacientes con 1 acontec. adv.
8 (10,0)
9 (5,5)
Seguridad de bosentan
Bosentan puede producir aumentos de las transaminasas
hepáticas
•
Incidencia global: 10-16% bosentan frente a 3% placebo
•
La incidencia y la gravedad están en función de la dosis
•
Característicamente asintomáticos
•
Se produce principalmente en las 26 primeras semanas de
tratamiento
•
Completamente reversible al cesar el tratamiento
•
Ningún paciente ha mostrado secuelas por bosentan aumentos
inducidos de las transaminasas hepáticas
Bosentan es teratógeno
Bosentan en la HAP
Consideraciones prácticas (1)
Posología para adultos
• Dosis inicial: 62,5 mg cada 12 horas durante 4
semanas
• Dosis de mantenimiento: 125 mg cada 12 horas
Posología pediátrica
Grupo de peso
Dosificación ascendente
(4 semanas)
Dosis Objetivo
> 40 kg (n = 6)
20 a 40 kg (n = 6)
10 a 20 kg (n = 7)
62,5 mg c/12 h
31,25 mg c/12 h
31,25 mg c/24 h
125 mg c/12 h
62,5 mg c/12 h
31,25 mg c/12 h
Bosentan en la HAP:
Consideraciones prácticas (2)
Medicamentos concomitantes
• Uso concomitante con CsA contraindicado, no se recomienda
gliburida
• Bosentan puede  exposición a warfarina (vigilar INR)
Anticoncepción en mujeres en edad fértil
• Posibilidad de reducir la eficacia de anticonceptivos
hormonales si se administra bosentan
• Necesidad de emplear método fiable, adicional o alternativo,
de anticoncepción
Vigilancia del tratamiento
• ALT/AST Antes del tratamiento y cada mes (y 2 sem. después
de cada aumento de dosis)
• Pruebas de embarazo mensuales