Les lymphomes

Société de Médecine de Douai 18/11/2014

Spécialisé, Compliqué,

• MAIS – De plus en plus fréquent – Le patient demande souvent conseil à son médecin – Une partie de la prise en charge se fait à domicile • Maladie à point de départ ganglionnaire – MAIS PAS QUE… – Des autres organes lymphoïdes – Des lymphoproliférations – Des proliférations lymphoïdes à tropisme également • Médullaire • Et/ou sanguin Maladie de Waldenström LLC

Epidémiologie

• Globalement de plus en plus fréquent • Tout age • Facteurs de risques multiples – Environnement, prédisposition • Donc probablement processus « multi-étapes» – HIV, quelques maladie autoimmunes, déficit immunitaires • Facteurs favorisants selon le type histologique – Surtout LNH des tissus lymphoides associés aux muqueuses (helicobacter, chlamydiae…)

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Maladie de Hodgkin: Définition

Prolifération maligne des cellules lymphoides des ganglions lymphatiques avec présence de cellules de Reed Sternberg

–

Qui n’est pas pathognomonique Tout age Un diagnostic = un comportement évolutif

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Longtemps localisée chez certains patients Rechutes rares après 2 ans Guérissable depuis 40 ans Guérir sans séquelle

Maladie de Hodgkin: I Clinique

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Circonstance de découverte

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Signes généraux:

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Adénopathie

–

Découverte fortuite: médecine du travail élargissement du médiastin

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Rarement compression (syndrome cave supérieur)

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Maladie de Hodgkin I Clinique

Signes généraux:

–

Fièvre

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Amaigrissement Sueurs Signes B (prurit) Adénopathie hématologique

–

Ferme, indolore, longtemps non compressive, isolée

Maladie de Hodgkin II Diagnostic, Bilan

• Biopsie ganglionnaire indispensable • Bilan d’extension – Scanner thoracique – Scanner abdomino pelvien – Pet scan – Biopsie de moelle

Le PET scan

• Fixation constante dans la maladie de Hodgkin • Mais que faire des SUV modérément élevés?

– Les lymphomes peuvent s’accompagner de réaction inflammatoire non spécifique • Intérêt pour l’évaluation précoce de la réponse +++

Maladie de Hodgkin II Diagnostic, Bilan

• Classification d’Ann Arbor – Stade: • I: adénopathie unique • II: adénopathies multiples un seul coté du diaphragmatique • III: adénopathies multiples de chaque coté du diaphragmatique • IV: atteinte viscérale – Signes d’évolutivité: • Bilan préthérapeutique – Échocoeur, PAC, casque réfrigérant, conservation sperme, contraception orale, préservation ovarienne – Biologie: • Syndrome inflammatoire: VS↑, CRP ↑, fibrinogène ↑.

• NFS: – anémie inflammatoire, hyperleucocytose à polynucléaire, thrombocytose • HIV

Maladie de Hodgkin III Pronostic

• Formes localisées – Favorables – Ou Défavorables – Négativation rapide du TEP scan • Formes disséminées – Les limites de l’index pronostique – Négativation rapide du TEP scan

Maladie de Hodgkin III Traitement

• Chimiothérapie – ABVD (adriblastine, bleomycine, vinblastine, deticène) le plus souvent – Autre chimiothérapie – Importance d’une réponse rapide, d’une négativation rapide du Pet scan • Radiothérapie localisée – Dans les formes localisées • Dans le cadre de protocole – De façon à évaluer résultats & séquelles • En cas de rechute – Gravité des formes réfractaires – Intensification – Anticorps monoclonal

Maladie de Hodgkin III Suivi

• Dépister le risque de rechute – Pas de bon moyen » Pas de scanner de TEP, une fois le diagnostic de masse résiduelle établi – Surtout dans les 2 premières années • Eviter les séquelles +++ – Dentifrices riches en Fluor (Gouttières) » Si RP cervicale haute – Thyroide (si RP cervicale, rare maintenant) – Cardiologique si 8 ABVD – Si radiothérapie médiastinale: » Pas de Tabagisme +++ » Surveillance sénologique – Ne pas exposer au soleil les zones irradiées +++

Maladie de Hodgkin Messages clés

• Importance des règles hygiéno diététiques lors du suivi • Gravité des échecs • Excellent pronostic, nécessité d’un long suivi pour évaluer les nouvelles approches • Parfois, prudence dans l’interprétation – Histologique – du TEP

Les lymphomes non Hodgkiniens

Le système lymphoïde I

• Des structures: ganglions • Des cellules: BUT reconnaître, contrôler ce qui est étranger – Fonctionnel: IMMUNOLOGIE – Cellulaire: – Prolifération – Activation – Différenciation – Controlées – Moléculaire – Signaux: cytokine, chemokine, ligand – Récepteur – Voie de signalisation

Les structures I: Le ganglion normal Zone marginale follicule centre germinatif manteau Zone T

Les structures II: Les autres tissus lymphoïdes normaux

• La rate: pulpe blanche • Le thymus: différenciation des Lc T • Les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses – Digestives B & T – Bronchiques – Conjonctivales – Glandes exocrines: salivaire – Thyroides…

Le système lymphoïde: les cellules I

• Les cellules tumorales – Permettent la classification – 2 types de lymphocytes • Lc B • Lc T (plus rares) – 2 étapes de différenciation: • Indépendante de l’Ag : réarrangement « germline » • Dépendante de l’Ag: acquisition de mutation somatiques aléatoires • Le microenvironnement – Lymhocytes, macrophages, cellules endothéliales, cellules dentritiques

V(D)J Recombination in B-Cell Development.

Les lymphocytes B II

Küppers R et al. N Engl J Med 1999;341:1520-1529.

La différenciation des lymphocytes B

• Indépendantede l’Ag: dans la MO – Réarrangement d’un gène V avec un gène D & un gène J – Quelques milliers d’Ig non mutées • Passage dans le sang • Rencontre de l’Ag dans le follicule ou centre germinatif – Acquisition de mutation somatique • ↓de l’affinité pour l’ag: apoptose • ↑ de l’affinité: prolifération, Ac, mèmoire

Correspondance entre lymphoprolifération B et équivalent cellulaire normal

Küppers R et al. N Engl J Med 1999;341:1520-1529.

Classification cellulaire I

• Hémopathies lymphoïdes B – à cellules immatures: LNH lymphoblastiques – À cellules matures • Dénommés par l’équivalent cellulaire – Lc matures: LLC mutées/non mutées – LNH du manteau – LNH de la zone marginale – LNH du centre germinatif Folliculaire • Non dénommés par l’équivalent cellulaire – LNH diffus à grandes cellules B: » type centre germinatif » Type activé » Non classable: le pb l’œil ou le cluster?

– LNH de Burkitt: – Maladie de Hodgkin • Formes frontières – Diffus à grandes cellules B – Burkitt – Diffus à grandes cellules B – Hodgkin ancien centroblastique ancien immunoblastique

Classification cellulaire II

• Hémopathies lymphoïdes T & NK – à cellules immatures: LNH lymphoblastique – à cellules matures

Phénotypage des cellules: Conséquences Thérapeutiques: Kate R Shankland , James O Armitage , Barry W Hancock

Non-Hodgkin lymphoma

The Lancet, Volume 380, Issue 9844, 2012, 848 - 857 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)60605-9

Classification OMS

• Clinique – La présentation, les sites atteints • Histologique – Les cellules • Cytogénétique, moléculaire

Classification OMS I

• Hémopathies lymphoïdes B – à cellules immatures: LNH lymphoblastiques – À cellules matures • Dénommés par l’équivalent cellulaire – Lc matures: LLC mutées/non mutées – LNH du manteau – LNH de la zone marginale » Des tissus lymphoides associés aux muqueuses MALT » Splénique » Ganglionnaire – Lymphoplasmocytaire – Maladie de Waldenström – LNH du centre germinatif Folliculaire • Non dénommés par l’équivalent cellulaire – LNH diffus à grandes cellules B: » type centre germinatif ancien centroblastique » Type activé » Non classable: le pb l’œil ou le cluster?

– LNH de Burkitt: – Maladie de Hodgkin ancien immunoblastique • Formes frontières – Diffus à grandes cellules B – Burkitt – Diffus à grandes cellules B – Hodgkin

Classification OMS II

• Hémopathies lymphoïdes T & NK – à cellules immatures: LNH lymphoblastiques thymique – à cellules matures • LNH T cutanés • LNH T du tube digestif type entéropathie • … • Maladies extraganglionnaires proches – Strict équivalent myélosanguin: LLC – Proche équivalent médullaire: – Forme particulière de quelques sous-types de LA • Burkitt, lymphoblastiques Maladie de Waldenström – Classifications par organes: LNH cérébraux… • Les lymphoproliférations oligo, monoclonales • HIV, EBV

Et tout cela pourquoi ?

Un comportement clinique

Lymphome non Hodgkinien agressif

• Evolution spontanée grave • Possibilité de guérison • Principe de dose intensité • Importance de la RC – La survie globale est liée à l’obtention d’une RC durable • Ex LNH diffus à grandes cellules B

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Lymphome non Hodgkinien indolent

Evolution immédiate favorable Evolution inéluctable, pas de disparition (sauf allogreffe) Evolution par poussée Avec parfois transformation en un LNH agressif Possibilité de régression spontanée Réponse parfois retardée (MW) Rôle de la qualité de la réponse?

– La survie globale n’est pas toujours liée à l’obtention d’une RC durable • LLC mutées/non mutées • LNH de la zone marginale • LNH Lymphoplasmocytaire • Maladie de waldenström • LNH du centre germinatif Folliculaire

Lymphome non Hodgkinien cas particuliers

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LNH du Manteau

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Parfois

• •

Evolution immédiate favorable Possibilité de régression spontanée

– – –

Souvent

• Evolution spontanée grave

Evolution inéluctable, pas de disparition, de guérison (sauf allogreffe) Evolution par poussée Autres cas particulier

Lymphome non Hodgkinien Définition, Clinique

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Tout age Signes généraux:

–

cf Hodgkin,

–

+ indice de performance OMS Signes Cliniques

– – –

Cf Hodgkin Plus disséminé Plus de localisations extra nodales ORL

Lymphome non Hodgkinien Bilan, Evolution

• Bilan – cf Hodgkin, – PET scan • Fixation constante dans la maladie de Hodgkin, le LNH diffus à grandes cellules B • Fréquente dans les LNH folliculaires, les LNH du Manteau • Dans les LNH indolents: peut identifier un site de transformation • Interprétation parfois difficile – ORL – LDH – HIV

Lymphome non Hodgkinien Le pronostic & ses incertitudes

• Des systèmes pronostiques – IPI 1993 – IPI révisé, tenant compte du rituximab pour les LNH B – MIPI pour LNH du manteau – FLIPI1, FLIPI2… – ISSWM • Les incertitudes – Le critère de jugement – Le critère d’inclusion – Surtout: la période d’observation ++++ • Les travers d’internet

Lymphome non Hodgkinien Traitement des LNH agressifs

– Selon IPI – Chimio lourde avec rituximab (si LNH B) – Autogreffe (si IPI grave) – Prophylaxie Neuro Méningée – Réponse précoce en TEP??

Surveillance des LNH agressifs

• Peu de séquelles – Avant traitement: vaccination – Pendant traitement: la température – Après autogreffe: Vaccination • Dépister le risque de rechute • Pas d’examen utile pour dépister la rechute • 1e: le bon état général du patient • 2e : LDH, se trompe souvent • Au-delà: scanner…

Lymphome non Hodgkinien Traitement des LNH indolents de faible masse tumorale

• Abstention si faible masse tumorale • Critères de mise en route du traitement – De forte masse tumorale pour LNH folliculaire – De mise en route du traitement: MW – Stade B ou c de Binet • Pour le moment aucun essai n’a montré un bénéfice d’un traitement précoce en terme de survie globale • Possibilité de rémission spontanée

Lymphome non Hodgkinien Traitement des LNH indolents de faible masse tumorale

• En présence de critères • En cas de forte masse tumorale – Le passé: Interféron « désuet » – Le présent: • Chimiothérapie, bendamustine, fludarabine, rituximab • Selon les cas: lenalidomide, bortezomib – Le futur immédiat: thérapies ciblées – maintenance

Surveillance des LNH indolents de faible masse tumorale

• Dépister le risque de rechute • Pas d’examen utile pour dépister la rechute • 1e: le bon état général du patient

Lymphome non Hodgkinien cas particuliers

• LNH du Manteau – Intensification si jeune – Bendamustine, Bortezomib, Lenalidomide, thérapie ciblée ..

• Cas particulier – LNH cérébral – LNH T cutanés, … – traitement antibiotiques – …

Lymphome non Hodgkinien Messages clés

• LNH Agressifs: – intensité de dose – Pas de maintenance – Pas d’examen susceptible de dépister les rechutes • LNH indolent: – On ne traite qu’en cas de symptomes ou de forte masse tumorale – Rôle de la maintenance – La dose de chimiothérapie n’a pas une importance majeure

Perspectives

B-Cell Differentiation and Lymphomagenesis.

Lenz G, Staudt LM. N Engl J Med 2010;362:1417-1429.

Oncogenic Pathways for Three Subtypes of Diffuse Large-B-Cell Lymphoma.

Lenz G, Staudt LM. N Engl J Med 2010;362:1417-1429.

B-Cell –Receptor and Nuclear Factor-κB (NF-κB) Signaling Pathways in Normal and Malignant Lymphocytes.

Lenz G, Staudt LM. N Engl J Med 2010;362:1417-1429.

Fig. 1 Cross talk between malignant B cells and nurselike cells (NLC)/lymphoma-associated macrophages (LAM) in (A) and mesenchymal stromal cells (MSC) in (B). (A) Malignant B cells, such as CLL cells, are activated in the tissues by NLC/LAM via TNF family ...

Jan A. Burger , John G. Gribben

The microenvironment in chronic lymphocytic leukemia (CLL) and other B cell malignancies: Insight into disease biology and new targeted therapies

Seminars in Cancer Biology, Volume 24, 2014, 71 - 81 http://dx.doi.org/10.1016/j.semcancer.2013.08.011

IMIDs Proximal regulators, Receptors ex BCR Tyrosine kinase i.e. btk BTK Inhibitor Second messengers Sérine threonine kinase i.e. PKC enzastaurine CAL-101

périfosine

Everolimus, temsirolimus protéasome inhibitors Chimiothérapy desacétylases inhibitors transcription factors ADN synthesis adénosine déaminase inhibitors

Prolifération Survie Mobilité Réparation

Les essais cliniques

• Enthousiasme pharmaceutique & biologique – & des sociétés savantes • Ne pas oublier de poser les bonnes questions – Diminution des essais académiques – Ex BRIEF dans les LNH folliculaires FLIPI=2 – Ex autogreffe dans les LNH diffus à grandes cellules B • Importance de la Biologie fondamentale