SENYAWA AROMATIS HETEROSIKLIS

Kuliah 2 N N CH3

Daun tembakau yang merupakan bahan pembuat rokok, mengandung nikotina, suatu senyawa aromatis heterosiklis

KIMIA ORGANIK 3

SENYAWA HETEROSIKLIS ?

   Senyawa heterosiklis adalah suatu senyawa berkerangka siklis (cincin) yang tersusun dari atom karbon ( C) dan atom lain, seperti nitrogen (N), oksigen (O), dan belerang (S).

Atom lain yang bukan karbon tersebut disebut

heteroatom

Contoh senyawa heterosiklis N nikotina N CH3 Heteroatom N

BEBERAPA SENYAWA HETEROSIKLIS

HO CH 2OH CH 2OH H3C N vitamin B 6 (piridoksol) O N vitamin B 3 (nikotinamida) NH 2 O CH 3 N O N N CH 3 kafein N CH 3 Cl NH 2 N N NH 2 Et pyrimetamina (antimalaria) Me O minyak maw ar Me Me HO HOCH 2 H H OH O OH vitamin C (asam askorbat) O N Fe + N N N Cl CO2H CO2H heme

KLASIFIKASI SENYAWA HETEROSIKLIS

 BERDASARKAN SIFAT KEAROMATISAN: Senyawa Heterosiklis Aromatis Dan Nonaromatis  BERDASARKAN KERANGKA CINCIN : Monosiklis Dan Cincin Terpadu (Polisiklis)  JUMLAH HETEROATOM : Monoheteroatom Dan Poliheteroatom  JENIS HETEROATOM : OKSA (berheteroatom O), TIA (berheteroatom S), dan AZA (berheteroatom N)

KLASIFIKASI SENYAWA HETEROSIKLIS

senyawa kafein berdasarkan sifat kearomatisannya dapat dikelompokkan sebagai senyawa heterosiklis aromatis , berdasarkan kerangka cincinnya dapat dikelompokkan sebagai senyawa heterosiklis dengan cincin terpadu , berdasarkan jumlah heteroatom yang dimiliki tergolong senyawa heterosiklis poliheteroatom dengan empat heteroatom , dan berdasarkan jenis heteroatomnya dapat dikelompokkan sebagai senyawa aza .

TATANAMA SENYAWA HETEROSIKLIS

    TATANAMA TRIVIAL Merupakan sistem penamaan nonsistematis Lazimnya nama trivial dilahirkan berdasarkan pada sifat atau sumbernya, dan tidak merujuk pada strukturnya Nama pirola (pyrrole) berasal dari Bahasa Yunani untuk ”fiery red” (merah menyala), karena warna khas yang muncul bila batang pinus yang mengandung pirol dicelupkan dalam larutan HCl. 3 4 3 N 3 N H 1 pirola 4 O 1 furan N 3 S tiofena N 1 4 N H 1 imidazola 3 4 N 1 piridina 6 indola N H 1 2 5 4 N 1 pirimidina 4 N 1 pirazina 6 isoindola 1 2 N H 5 4 O 1 piran 1 N 6 5 7 N N 3 4 purina N H 9 5 N N 3 7 N kuinolina 1 N 2 8 1 isokuinolina N 8 N 1 pteridina

TATANAMA SENY HETEROSIKLIS BERSUBSTITUEN    Untuk senyawa-senyawa heterosiklis bersubstituen, diperlukan suatu sistem penomoran.

Sistem penomoran senyawa heterosiklis monosiklis dimulai dari heteroatom, dilanjutkan dengan berputar mengelilingi cincin.

Untuk senyawa berkerangka cincin terpadu, penomoran dimulai dari sebuah atom yang terletak pada posisi setelah sambungan cincin, kecuali pada beberapa kasus, seperti pada purina. CH3 4 2 6 N 1 CH3 2,4-dimetilpiridina Cl 6 5 4 3 Cl 8 N 1 3,6-diklorokuinolina

TATANAMA PREFIKS-SUFIKS (Hantzsch-Widman)   Merupakan gabungan prefiks (awalan) yang menunjukkan jenis heteroatom yang dimiliki, dan akhiran yang menunjukkan ukuran cincin.

Awalan untuk setiap jenis heteroatom tersebut adalah oksa (O), tia (S), atau aza (N), sedangkan akhiran sesuai ukuran cincin tak jenuh yang dimiliki adalah, irena (3), eta (4), ola (5), ina (6), atau epina (7).

N S azeta N azina tiirena O oksola

TATANAMA PREFIKS-SUFIKS

  Keberadaan dua atau lebih heteroatom dengan jenis sama ditunjukkan melalui awalan di-, tri-, tetra-, dst, sedangkan jika berbeda jenis, heteroatom dengan prioritas lebih tinggi diberi nomor lebih awal, dan juga disebutkan lebih awal. Urutan prioritas adalah O > S > N. Pada sistem heterosiklis dengan jumlah ikatan rangkap maksimum, tetapi masih mempunyai sebuah atom jenuh pada cincin, keberadaan atom jenuh tersebut ditunjukkan dengan awalan H dan angka sesuai posisinya N S 1,2-tiazola H N 1H-azirina N H 1H-azola O 2H-oksina N 3H-azepina

TATANAMA PENGGANTIAN

 Tatanama ini didasari prinsip penggantian satu atau lebih atom karbon pada suatu sistem cincin karbon oleh heteroatom. Rangka cincin karbon dinamai sesuai dengan aturan IUPAC, dan heteroatom yang terdapat dalam cincin ditunjukkan sebagai awalan. Nama awalan yang digunakan sama dengan sistem tananama prefiks-sufiks, begitu pula dengan aturan-aturan yang terkait dengan keberadaan dua atau lebih heteroatom.

N S N 1-tia-2,4-diazasiklopenta-2,4-diena N azabenzena N N 1,3-diazabenzena O oksasiklopentana N N 1,3-diazanaftalena S O

REAKSI-REAKSI SENYAWA HETEROSIKLIS

A.

Reaksi pada Piridina, senyawa heterosiklis 6 anggota • Piridina merupakan cincin datar dgn 6 anggota : 5 C sp2 dan 1 N sp2. Ke-6-nya punya orbital

p

yang tegak lurus dengan bidang cincin, dan berisi satu elektron, mirip benzena. • Benzena non polar, piridina polar.

• Dibandingkan benzena, piridina mempunyai kereaktifan terhadap elektrofil lebih rendah, sebaliknya mempunyai kereaktifan lebih tinggi terhadap nukleofil.

N

 N 

PIRIDINA SEBAGAI BASA / NUKLEOFIL

 PEB pada N menyebabkan piridina bersifat basa / nukleofil : reaksi protonasi dan N-alkilasi. Sebagai basa N + HCl + NH Cl _ Sebagai nukleofil : SN2 piridinium klorida N + CH 3 I + NCH 3 I  N-metilpiridinium iodida N + H H C I N H C H I N + H H keadaan transisi Sifat basa ini diperendah dengan keberadaan substituen penarik elektron, terutama yang berada pada posisi  , tetapi pada posisi 4 meningkatkan kebasaan melalui mesomeri.

NMe 2 + NMe 2 C H H I H N H + N H

REAKSI SUBSTITUSI ELEKTROFILIK PADA PIRIDINA     Reaktivitas substitusi elektrofilik pada piridina sejuta kali lebih rendah dibandingkan benzena. Bila terjadi reaksi, substitusi berlangsung pada posisi 3. Alkilasi dan asilasi Friedel-Crafts pada piridina tidak berlangsung. Nitrasi berlangsung dengan hasil rendah, begitu pula dengan klorinasi yang memberikan hasil tidak memuaskan. Brominasi dapat berlangsung dengan baik pada temperatur tinggi (130 o C) menggunakan bromin dan asam sulfat berasap untuk menghasilkan 3-bromopiridina.

Br N + Br + H Br + N N + H+

SUBSTITUSI NUKLEOFILIK PIRIDINA

  Cincin piridina lebih miskin elektron dibandingkan benzena, sehingga substitusi nukleofilik pada piridina lebih mudah berlangsung. Tetapi hanya nukleofil yang sangat kuat yang dapat mensubstitusi, yaitu sodamida (NaNH 2 ) atau organolitium (RLi). Posisi substitusi yang paling disukai adalah posisi 2 dan 4.

Li + + LiH N N N Na+ NH 2 N NH Na+ + H 2 H 2 O N NH 2 + NaOH

MEKANISME SUBSTITUSI NUKLEOFILIK

 Dalam reaksi antara piridina dengan sodamida, produk awalnya ialah anion dari 2-aminopiridina. Diperlukan proses penambahan air untuk memperoleh 2-aminopiridina. Selain 2-aminopiridina, reaksi ini juga menghasilkan 4-aminopiridina, walaupun hanya diperoleh dalam jumlah sangat sedikit Tahap 1 : N + NH 2 N H NH 2 - H N + H N H H - H 2 N NH Tahap 2 : N NH + HO H - OH N NH 2

POSISI SUBSTITUSI NUKLEOFILIK

  Mengapa substitusi lebih banyak berlangsung pada posisi 2 atau 4, dan tidak berlangsung pada posisi 3 ?

Zat-zat antara untuk substitusi pada posisi 2 dan 4 terutama terstabilkan oleh sumbangan struktur resonansi dengan nitrogen yang mengemban muatan negatif. Posisi 2: N NH H Penyumbang utama 2 N H NH 2 N H NH 2 Posisi 3: N H NH 2 N H NH 2 N H NH 2

 Substitusi nukleofilik pada 2-bromopiridina atau 4 kloropiridina lebih mudah berlangsung karena terdapat gugus pergi baik, sehingga dapat menggunakan nukleofil yang lebih lemah dari sodamida atau organolitium, yaitu NH 3 . NH3 N Br 2-bromopiridina N NH2 Cl NH 2 NH3 N 4-kloropiridina N

B. REAKSI PADA PIROLA, SENY HETEROSIKLIS LIMA ANGGOTA • Pirola : cincin datar, jumlah elektron phi 6, 4 dari C dan 2 dari N, jadi merupakan senyawa aromatis • Pirola tidak bersifat basa, tetapi bersifat asam lemah • Pirola bersifat polar dengan muatan positif parsial pada nitrogen NH

N

H N H 1,81 D

REAKSI PIROLA SEBAGAI ASAM

   Pirola merupakan asam lemah (pKa =17,5) Tingkat keasaman pirola dapat meningkat dengan keberadaan gugus penarik elektron, terutama yang berada pada posisi 2 atau 5 (alias posisi  ).

Sebagai asam lemah, pirola dapat bereaksi dengan basa kuat, seperti logam Na, etilmagnesiumbromida dan alkillitium untuk menghasilkan produk pirola dengan N tersubstitusi logam, seperti garam natrium pirola, pirolmagnesiumbromida, atau 1-litiopirola .

N Na + Na NH EtMgBr eter RLi NMgBr NLi

SUBSTITUSI ELEKTROFILIK PIROLA

  Cincin pirola kaya elektron, pirola teraktifkan terhadap reaksi substitusi elektrofilik, tetapi terdeaktifkan terhadap reaksi substitusi nukleofilik. Reaksi substitusi elektrofilik pirola dapat berlangsung dengan berbagai elektrofil: nitrasi, sulfonasi, klorinasi, brominasi, asilasi atau alkilasi Substitusi elektrofilik berlangsung pada posisi 2.

SO3 piridina N H SO3H asam 2-pirolasulf onat 90% N H HNO3 (CH3CO)2O N H 2-nitropirola 80% NO 2

MEKANISME SUBSTITUSI ELEKTROFILIK

 Substitusi elektrofilik terutama berlangsung pada posisi 2, walaupun demikian produk substitusi pada posisi 3 dan polisubstitusi juga dihasilkan.

2-substitusi (disukai) + E+ N H 3-substitusi (tidak disukai) N H E + H E H H E = NO 2 , SO 3 H, Cl, Br, R, COR N H + E H + N H E H N H E + H+ + N H E H N H E + H+

REAKSI PADAKUINOLINA, SENY HETEROSIKLIS CINCIN TERPADU

   Kuinolina adalah suatu senyawa heterosiklis dengan cincin terpadu yang mempunyai struktur mirip naftalena, tetapi terdapat heteroatom N pada posisi 1. Kuinolina mengandung struktur cincin nitrogen yang berprilaku mirip cincin piridina. Kuinolina tergolong senyawa aromatis, ditunjukkan oleh jumlah elektron  kuinolina (= 10 elektron) yang memenuhi aturan Huckel, 4n + 2, dengan n = 2 N N

REAKSI-REAKSI KUINOLINA

 BEBERAPA REAKSI KUINOLINA ANALOGI DENGAN PIRIDINA. PROTONASI (MENGHASILKAN GARAM), N-ALKILASI (MENGHASILKAN GARAM KUARTERNER), DAN SUBSTITUSI NUKLEOFILIK KHUSUSNYA PADA POSISI 2 DAN 4.

HCl reaksi asam-basa N H+ Cl BF 3 pembentukan kompleks N BF 3 N CH 3 I N-alkilasi N CH + 3 I (CH 3 ) 3 Li reaksi substitusi nukleofilik N C(CH 3 )

SUBSTITUSI ELEKTROFILIK KUINOLINA

   Substitusi elektrofilik pada kuinolina lebih mudah berlangsung dibandingkan pada piridina. Substitusi tidak berlangsung pada cincin yang mengandung nitrogen (terdeaktifkan), tetapi pada posisi 5, 8, atau keduanya. Elektrofil yang dapat bereaksi dengan kuinolina adalah NO 2 + , Br + , SO 3 H + .

NO 2 HNO3,H2SO4 0oC + Br 52% N NO 2 48% N N Br2, AlCl3 80oC N

SULFONASI KUINOLINA

 Sulfonasi kuinolina menghasilkan asam 8-kuinolinsulfonat bila reaksi dilangsungkan pada 90 o C (produk kontrol kinetika), akan tetapi pada 300 o C, asam 6-kuinolinsulfonat yang dihasilkan (produk kontrol termodinamika). SO 3 H H 2 SO 4 , SO 3 90oC N N SO 3 H asam 8-kuinolinsulf onat H 2 SO 4 300oC N asam 6-kuinolinsulf onat E N SO 3 H N SO 3 H N Koordinat Reaksi

SINTESIS SENYAWA HETEROSIKLIS AROMATIS



Sintesis cincin piridina

Pada rute A, diperoleh starting materialnya adalah

senyawa karbonil berhidrogen

 dan suatu aldehida. Kedua senyawa tersebut diperlukan untuk memperoleh senyawa 1,5 dikarbonil yang dapat dilakukan melalui dua tahap reaksi kondensasi aldol. Senyawa 1,5 dikarbonil inilah yang selanjutnya mengalami siklisasi membentuk cincin piridina dengan bantuan ammonia.

Pada rute B, bahan dasar yang diperlukan adalah suatu senyawa 1,3- dikarbonil, ammonia, dan

senyawa karbonil berhidrogen



.

Analisis retrosintesis N N A B N H O N H N O H2 O seny . karbonil berhidrogen  + O aldehida O seny . karbonil berhidrogen  + O N H 2 + O seny . 1,3 karbonil tak jenuh O seny . karbonil berhidrogen  NH 3 ammonia + O O O O 1,5-dikarbonil + NH3 ammonia

CONTOH SINTESIS CINCIN PIRIDINA YANG DIDASARI ANALISIS RETROSINTESIS RUTE A (SINTESIS HANTZSCH).

  Digunakan suatu  -ketoester (sebagai senyawa karbonil berhidrogren  ), aldehida, dan ammonia.

Rute reaksi melibatkan pembentukan senyawa 1,5-dikarbonil jenuh melalui dua tahap reaksi kondensasi aldol, dilanjutkan dengan reaksi siklisasi yang melibatkan ammonia H2CO + CH 2 CO2Et COMe Et2NH H2C C CO2Et MeCOCH2CO2Et Et2NH COMe EtO 2C Me O O CO2Et Me NH3/EtOH EtO 2C Me N CO2Et Me

MEKANISME REAKSI SINTESIS HANTZSCH

H O C C C O OCH2CH3 H CH3 Et2NH - H+ H O C C C O OCH2CH3 CH3 O HCH EtO 2C H3 C H2 N H O H O -H2O CO2Et CH 3 NH3 EtO 2C H3C C C H O H H C H C C CO2Et CH 3 O O C OCH2CH3 H+ O H C C CH2 O CH3 H C C O O C OCH2CH3 H Et2NH - H+ CH3 O C OCH2CH3 H O C C CH2 O H CH3 O C OCH2CH3 H C C O CH3 O C - H2O OCH2CH3 C CH2 O C CH3 EtO 2C CO2Et H3 C N H2 O CH 3 EtO 2C H3C N H CO2Et H CH3 OH - H2O EtO 2C H3C N H CO2Et CH3

CONTOH SINTESIS CINCIN PIRIDINA YANG DIDASARI ANALISIS RETROSINTETIS RUTE B   Bahan dasar (starting material) yang diperlukan adalah senyawa 1,3-dikarbonil, ammonia, dan senyawa karbonil berhidrogen  . Pada contoh ini, digunakan pentan-2,4-dion sebagai senyawa 1,3-dikarbonil sekaligus sebagai senyawa karbonil berhidrogen  , dan ammonium asetat.

H3C CH3 O O NH4OCCH3 O H3C CH3 O NH2 H3C O O CH3 H3C CH3 COCH3 N CH3

MEKANISME REAKSI CONTOH RUTE B

H3C CH3 O O O NH3 + HOCCH3 O CH3 H H H2N H3C OH O - H2O H3C H3C CH 3 CH 3 H3C CH 3 OH O N O H O CH 3 - H+ CH 3 H3C CH 3 O CH 3 -H2O N O H O CH 3 H - H2O CH 3 H3C CH 3 N CH 3 H3C N CH 3 CH3 O CH 3 NH2 H3C O CH3 O O O H N H CH 3 O CH 3

 

SINTESIS CINCIN PIROLA

Sintesis Paal-Knorr menggunakan senyawa 1,4-dikarbonil dan suatu amina primer Dalam sintesis ini senyawa 1,4-dikarbonil berperan sebagai elektrofil, pada tahap awal reaksi dengan amina, maupun siklisasi. Pembentukan ikatan  pada tahap siklisasi terjadi tatkala gugus amina zat antara melakukan serangan nukleofilik ke gugus karbonil.

 R2NH 2 + R1 O O Mekanisme reaksi : R1 R1 N R2 R1 R2NH 2 + R1 O O R1 HO R1 NH R2 R1 O HO R1 N R2 R1 OH - 2 H2O R1 N R2 R1

 

SINTESIS CINCIN KUINOLINA

Sintesis Combes menggunakan turunan benzena tersubstitusi sebagai bahan awal. rantai samping dibangun dan proses siklisasi berlangsung pada posisi ortho benzena yang bebas dari substituen. Sebagai contoh adalah R O O NH 2 anilina + R 1,3-diketon R 2 H+ N R Mekanisme O O O NH 2 anilina + R 1,3-diketon R R O H + N H R O _ R N H R O H -H2O R O N R 2 H+ R + OH N H+ R - H2O + R H N + H OH H H - H2O - 2 H+ R R N R