Transcript 2014 09_Tolerance et surveillance des effets indesirables des

Pharmacovilance
des vaccins
A.Jacquet
Direction des thérapies innovantes, des produits issus
du corps humains et des vaccins
CIFV – Val-de-Grâce Paris, 11/03/2014
Pharmacovigilance (PV)

La pharmacovigilance a pour objet la surveillance, l’évaluation, la
prévention et la gestion du risque d’effet indésirable (EI)
résultant de l’utilisation des médicaments et produits mentionnés à
l’article L 5121-1
 Signalement ou notification
 Recueil puis évaluation
 Mise en place de mesures

La pharmacovigilance permet donc, de préciser le profil de
sécurité d’emploi d’un médicament dans les conditions réelles
de son utilisation

En France, les vaccins sont considérés comme des médicaments
malgré leurs spécificités  Aucune vaccinovigilance spécifique
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1
Quelques dates pour une amélioration de la gestion du
risque médicamenteux (Cadre légal)




1973 – Création des premiers centres régionaux de PV (6 CRPV)
Arrêté Déc 76 – Création d’une Commission technique PV
Décret Juil 82 – Organisation d’un système PV (réseau CRPV)
Décret Mai 84
 Obligation de notification EI grave/inattendu
 Création CTPV et CNPV




Décret Mars 95 – Extension de l’obligation aux pharmaciens
Arrêté Avr 2005 – Bonnes pratiques PV
Décret Juin 2011 – Patients et asso. agréées de patients
Décret Nov 2012 – Révisions des dispositions relatives à la PV
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2
Vers une PV des vaccins « irréprochable »: Pourquoi?

Développement clinique: EI rare (<1/1 000) indétectable

Spécificités des vaccins/autres médicaments
 Indication à titre préventif (sujets « sains)
 Population-cible qualifiée de « sensible »: nourrissons, enfants
(adhésion des parents), personnes âgées
 Bénéfice individuel différé pour un risque immédiat
 Protection individuelle mais également collective

Evaluation du lien de causalité difficile
 Controverses au sujet de leur profil de sécurité d’emploi (polémiques
 perte de confiance)
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3
Différents types d’effet indésirable

Effet indésirable
 Réaction nocive et non voulue à un médicament ou d’un produit de
santé

Effet indésirable grave
 Hospitalisation ou prolongation de l’hospitalisation
 Mise en jeu du pronostic vital
 Invalidité ou incapacité importante ou durable
 Anomalie ou malformation congénitale
 Décès

Effet indésirable inattendu
 Effet dont la nature, la sévérité ou l’évolution ne correspond pas aux
informations contenues dans le RCP
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Acteurs du système national PV

Notificateurs
 Professionnels de santé
 Patients et associations agréées de patients

Structures de recueil des notifications
 Réseau national de 31 centres régionaux de PV (CRPV)
 Départements PV des laboratoires pharmaceutiques

Structures de coordination du système PV et d’évaluation du
risque (avis, propositions et/ou mise en place de mesures)
 ANSM
 Direction de la surveillance/ Direction produits
 Comité Technique PV (CTPV)
 Commission de suivi B/R
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Notification

Déclarer quoi?
 Tout EI suspecté d’être lié à un médicament ou à un produit, dont il a
connaissance

Qui doit déclarer?
 Obligation légale de déclarer au réseau des 31 CRPV pour:
 Médecin
 Chirurgien-dentiste
 Sage-femme
 Pharmacien
 Aucune obligation légale de déclarer au réseau des 31 CRPV pour:
 Les autres catégories de professionnels de santé
 Les patients et les associations agréées de patients

Comment déclarer?
 Formulaires de déclaration disponibles par simple demande au CRPV
ou sur le site de l’ANSM (http://ansm.sante.fr)
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6
Réseau national de 31 CRPV - Localisation
6
6
SERVICES DE PROXIMITE
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Réseau national des 31 CRPV - Missions

Recueil, évaluation (documentation médicale, imputabilité) et
enregistrement des notifications dans la « Base nationale de PV »

Information et formations des professionnels de santé

Enquête PV (expertise)

Etudes de pharmaco-épidémiologie
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Evolution des notifications spontanées saisies dans la
BNPV (toutes classes confondues)
45 000
40 000
35 000
30 000
25 000
Total cas
Total cas graves
20 000
15 000
10 000
5 000
0
2008
2009
2010
2011
2012
2013
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Evaluation - Méthode standard d’imputabilité

Critères chronologique (lien temporel, coïncidence temporelle),
séméiologique et bibliographique

Facteurs confondants
 Délai d’apparition, ATCD médicaux, pathologie sous-jacente,
coadministration, facteurs étiologiques,…

Différents degrés d’imputabilité
 Exclue, douteuse, plausible, vraisemblable et très vraisemblable
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Système national PV – Circuit des notifications
EI SUSPECTE
D’ETRE LIE AU
MEDICAMENT
LABORATOIRES
PHARMACEUTIQUES
NOTIFICATEURS
EI SUSPECTE
D’ETRE LIE AU
MEDICAMENT
RESEAU CRPV
BASE NATIONALE
PV
UNIQUEMENT
EI GRAVE FRANCE
OBLIGATION
LEGALE
ANSM
DIRECTION DE LA
SURVEILLANCE
NOTIFICATION SPONTANEE  SOUS-NOTIFICATION INEVITABLE
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Direction de la surveillance (ANSM) – Missions
nationales

Coordination des missions attribuées aux différents acteurs du
système national de PV

Transmission aux laboratoires pharmaceutiques des EI graves
notifiés aux CRPV

Evaluation centralisée des potentiels « signaux » recueillis par le
système national de PV via son Comité Technique PV (CTPV)
 Prise de décisions au sujet des actions à mettre en œuvre et à
coordonner en vue d’améliorer la sécurité et le bon usage des produits
de santé
 Veille au respect des procédures de surveillance initiées sur le territoire
(suivi ou enquête PV, plan de gestion des risques, plan de minimisation
du risque,…)
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Plan de gestion des risques (PGR) – EU 2005

Composantes d’un PGR:
 Mesures de PV renforcée (sollicitation à la notification)
 Etudes complémentaires, si nécessaire
 Plan de minimisation des risques

Objectifs d’un PGR:
 Caractériser et quantifier les risques d’un médicament
 Surveiller le bon usage du médicament dans les conditions réelles de
son utilisation

Critères justifiant un PGR:
 Toute nouvelle substance active
 Toute demande d’extension
 Tout problème de sécurité d’emploi post-AMM
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Comité Technique PV (CTPV) - ANSM

Composition
 Représentant de chaque CRPV


Réunion mensuelle
Missions
 Analyse des cas marquants d’EI notifiés aux CRPV et proposition, le




cas échéant, de mesures d’investigations complémentaires et de suivi
d’un potentiel signal identifié
Coordination des enquêtes officielles, suivis nationaux et évaluation
des résultats obtenus
Veille des données PV publiées
Avis sur les mesures à entreprendre afin de prévenir, minimiser ou faire
cesser les risques liés à l’utilisation des médicaments et produits
mentionnés à l’article L 5121-1
Sélection et préparation des dossiers PV nécessitant une soumission
pour avis à la Commission de suivi B/R de l’ANSM
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Commission de Suivi B/R - ANSM

Composition
 14 membres nommés par le DG pour 3 ans renouvelable 1 fois

Réunion à la demande du DG chaque fois que l’instruction d’un
dossier nécessite un avis collégial complémentaire à l’évaluation
interne

Missions
 Réévaluation B/R
 Modifications substantielles d’un RCP
 Suivi national PV
 Elaboration ou mise à jour de certains PGR
 Modifications de conditions de prescription ou de délivrance
 Certains arrêts de commercialisation
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Système national PV – En résumé

Système DECENTRALISE pour le recueil des notifications par le
réseau national des 31 CRPV

Système CENTRALISE au niveau de l’ANSM pour:
 Le recueil et l’évaluation des potentiels signaux identifiés par les CRPV
et/ou les laboratoires pharmaceutiques
 La prise de décisions par rapport à un risque identifié
 La communication sur le risque identifié
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Système européen PV – Jan 1995

Système DECENTRALISE pour le recueil des notifications par le
réseau national des 28 Etats-Membres de l’UE

Système CENTRALISE au niveau de l’EMA (Londres):
 Recueil et l’évaluation des potentiels signaux identifiés par les Etats-
Membres et/ou les laboratoires pharmaceutiques
 Prise de décisions par rapport à un risque identifié
 La communication sur le risque identifié
 Eudravigilance (Base Européenne PV, EI graves)
 Groupes de travail PV:
 Comité des médicaments à usage humain (CHMP)
 Comité pour l’évaluation des risques en matière de PV
(PRAC=CTPV)
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Système européen PV – Rapprochement des
dispositions réglementaires

Procédures d’enregistrement des médicaments
 Centralisée (28 Etats-Membres, Rapporteur et Co-Rapporteur)
 Reconnaissance Mutuelle et Procédure décentralisée (quelques Etats-
Membres, RMS)  Groupe de coordination de l’EMA (CMDh)
 Nationale  Groupe de coordination de l’EMA (CMDh)

Procédures d’évaluation du profil de sécurité d’emploi des
médicaments (Guidelines européens)
L’UNION FAIT LA FORCES, MAIS…D’INCONTOURNABLES CONTRAINTES
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Système européen PV – Obligations des EtatsMembres (Direction de la surveillance pour la France)

Etablir leur système national PV

Transmettre leurs EIG aux laboratoires pharmaceutiques et à l’EMA
(Eudravigilance)

Informer les Etats-Membres, les laboratoires pharmaceutiques et
l’EMA de toutes mesures prises sur leur territoire par rapport à un
signal identifié (Rapporteur, Co-Rapporteur ou RMS)

Participer et collaborer aux travaux du PRAC et du CHMP

Veiller à l’application des décisions de la Commission Européenne
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Système Européen PV - Eudravigilance

Base Européenne des données PV

Principaux objectifs:
 Transmission électronique d’observations individuelles PV 
Amélioration des échanges d’informations entre les différents acteurs
du système Européen PV
 Détection de signaux
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Système Européen PV – Eudravigilance/2
LABORATOIRES
PHARMACEUTIQUES
NOTIFICATEURS
EI GRAVES FR
RESEAU CRPV
EI GRAVES FR
ANSM
DIRECTION DE LA
SURVEILLANCE
EMA
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Système Européen PV – Obligations des laboratoires
pharmaceutiques

Transmission à Eudravigilance de:
 Tout EI grave dans un délai de 15 jours
 Tout EI non grave dans un délai de 90 jours (Horizon 2015)

Soumission à chaque Etats-Membres de rapports périodiques de
synthèse PV (PSURs, PBRERs)
 Données internationales d’exposition
 Bilan international PV

Soumission d’un PGR dans chaque dossier déposé aux autorités
de santé pour une demande d’AMM
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Ex – Evolution des procédures de suivis renforcés PV

2002 – Campagne vaccinale contre les IIM de sérogroupe C (Puyde-Dôme, Sud-Ouest)
 Sollicitation à la notification des médecins et patients via un formulaire
de déclaration simplifiée

2006/2009 – Campagne vaccinale contre les IIM de sérogroupe B
(Seine-maritime, Somme)
 Sollicitation à la notification des médecins et patients via un formulaire
de déclaration simplifiée (enveloppe-T)

2009 – Campagne vaccinale nationale contre la pandémie grippale
A/H1N1
 Télédéclaration des cas graves (site ANSM), Bulletins PV
hedomadaires

2013/2014 - Campagne vaccinale contre les IIM de sérogroupe B
(Seine-maritime, Somme)
 Sollicitation à la notification des médecins et patients via un formulaire
Agence nationale
de sécurité
médicament et des produits de santé
de déclaration simplifiée (enveloppe-T),
Carnet
deduvaccination
23
Ex – PGR des vaccins anti-HPV (Gardasil, Cervarix)

PGR Européen (études de cohorte, étude cas-témoins, registre des
grossesses)

PGR National
 Suivi renforcé PV (CRPV Bordeaux)
 Registre des grossesses (CRPV Lyon)
 Groupe Référent d’Experts (cliniciens, épidémiologistes)
 Etudes de cohorte (CNAMTS) et cas-témoins (PGRx)
 21/11/2011 - Commission Nationale PV 
 B/R positif
 Poursuite de la surveillance des maladies auto-immunes (MAI)
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Ex – Plan de minimisation du risque d’abcès & BCG SSI

Jan 2006 – BCG SSI: unique vaccin BCG disponible en France

Fév 2006:
  notifications d’abcès locaux  Enquête PV (CRPV St Etienne)
 Mésusage dans plus d’1/4 des cas rapportés (flacon multidoses)

Avr 2006: Plan de minimisation du risque d’abcès local
 Aiguille plus courte (biseau court)
 Autocollant sur conditionnement (posologies, voie ID,…)
 DDL + Brochure technique de reconstitution

25/11/2008 - Commission Nationale PV 
  taux de notifications d’abcès locaux
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25
Systèmes PV spécifiques aux vaccins

VAERS (Vaccine adverse event reporting system) – USA
 http://www.vaers.hhs.gov

IMPACT – Réseau Canadien
 http://www.phac-aspc.gc.ca
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26
Perte de confiance/ vaccination

Craintes infondées des professionnels de santé et du grand public
au sujet de la sécurité des vaccins
 Associations de patients/Ligues anti-vaccinales
 REVAHB sur le risque de SEP après vaccination anti-VHB
 E3M sur le risque de Myofasciite à macrophages et vaccins
contenant un adjuvant aluminique
 ROR et Autisme (UK)
 Vaccin antigrippal et Guillain-Barré (USA)
 Thiomersal, adjuvants (squalène,…)
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Perte de confiance/vaccination – Comment l’expliquer?

Le vaccin est « victime » de son succés (variole, poliomyélite,…)
 Méconnaissance du corps médical et du grand public au sujet de la
gravité de certaines maladies infectieuses (taux de mortalité et de
morbidité)
 Focus du corps médical et du grand public sur la moindre réaction
indésirable grave  Médiatisation
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Bénéfice de la vaccination (Exemple – Poliomyélite)
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B/R positif (Exemple- vaccin ROR et rougeole)
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Conclusions et perspectives

En matière de tolérance, le niveau d’exigence demandé aux
vaccins est très élevé/ à celui des autres médicaments 
 PGR systématique pout tout nouveau vaccin amplement justifié
  taux de sous-notifications par différentes stratégies (directive UE,
2010)
 EI suspectés d’être liés à la vaccination, quelle que soit sa gravité
 Patients = acteur PV
 Transmission électronique des cas PV
 Télédéclaration (CVE)

Efforts des différentes autorités de santé en terme de
communication sur le B/R des vaccins  adhésion de la
population au calendrier vaccinal
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31
Pour en savoir plus…..

Site de l’ANSM: http://ansm.sante.fr

Site de l’EMA: http://www.ema.europa.eu

Guide des vaccinations, ED. 2012 (http://www.sante.gouv.fr)

Jacquet A et al. Danger et risques des vaccins: mythes et réalités.
ADSP Juin 2010; 71:38-40

Weil-Olivier C et al. Les vaccins sous haute surveillance. Archives
de pédiatrie 2006; 13:646-52

Autret-Leca E et al. Pharmacovigilance des vaccins. Archives de
pédiatrie 2006; 13:175-180
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Avertissement
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• La présente intervention s’inscrit dans un strict respect d’indépendance et
d’impartialité de l’ANSM vis-à-vis des autres intervenants.
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