Transcript Docetaxel
DOCETAXEL COMO AGENTE UNICO Y EN COMBINACION EN LA PRIMERA LINEA DEL CPRC
Dra. Aránzazu González del Alba Hospital Universitario Son Espases Palma de Mallorca
INTRODUCCION
• • • 15% de pacientes diagnosticados de CaP fallecerán a causa de enfermedad avanzada La terapia de deprivación androgénica (ADT) es eficaz en la mayoría de casos, aunque la progresión es la norma al cabo de 1-2 años de la respuesta inicial.
Segundas maniobras hormonales pueden ser una opción en algunos pacientes, aunque las respuestas son transitorias con los agentes disponibles hasta la fecha.
INTRODUCCION (II)
Denominamos cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) al cáncer de próstata que progresa a pesar de niveles séricos de castración (<50 ng/ml)
Manifestaciones clínicas:
• Ascenso en niveles de PSA (90%) • Metástasis óseas (90%) • Dolor intenso (35%) • Metástasis partes blandas/ganglios linfáticos (20%)
Docetaxel es el primer agente quimioterápico que mejora supervivencia en CPRC en dos ensayos fase III independientes publicados en NEJM en 2004.
The TAX-327 study 1006 patients with CRPC
et al
Docetaxel 75 mg/m 2 q3wks x 10 cycles Docetaxel 30 mg/m 2 of 6 weeks x 5 cycles weekly for 5 Mitoxantrone 12 mg/m 2 wks x 10 cycles q3 All patients received prednisone 10mg/day
1.0
0.5
Survival in TAX-327 Study
Median = 16.5 months Docetaxel wkly Mitoxantrone Mitox 3 wkly Median = 18.9 months (p=0.009) 0.0
0 6 12 Months 18 24 30
Mayor toxicidad con docetaxel/estramustina comparado con mitoxantrone (y con docetaxel/prednisona en TAX-327)
TAX 327. Updated survival
Berthold ,JCO 2008; 26: 242
TAX 327: Secondary Endpoints
Pain Response Rate PSA Response Rate QOL Response rate Docetaxel q 3wk Docetaxel weekly Mitoxantrone q 3wk 34.6% p=0.01
45.4% p=0.0005
21.9% p=0.009
31.2% p=0.08
47.9% p<0.0001
22.6% p=0.005
21.7% 31.7% 13.1%
mCPRC tratamiento de primera línea
Docetaxel 75 mg/m 2 cada 3 semanas es el estandar en primera línea de CRPC metastático
1 Heidenreich A, et al. (2010 update) www.uroweb.org 2 Mohler J, et al. (2009 update) www.nccn.org 3 4 Basch EM, et al.
J Clin Oncol
Horwich A, et al.
Ann Oncol
2007;25:1 –6 2009;20(Suppl 4):76 –8
Limitaciones de QT
•
Beneficio global modesto a pesar de aumento en supervivencia
•
No hay evidencia acerca del momento óptimo para iniciar QT
•
La mayoría de pacientes progresan a los 6-7 m
•
Nuevas estrategias terapeúticas en desarrollo incluyen otros quimioterápicos, fármacos
anti-diana y diferentes esquemas de
combinación.
DOCETAXEL CON OTROS AGENTES CITOTOXICOS
DOCETAXEL-ESTRAMUSTINA
• •
Metanálisis de Estramustina más quimioterapia
(Docetaxel, paclitaxel, ixabepilona o vinblastina)
comparado con quimioterapia sola en CPRC
Resultados: la adición de estramustina aumenta tiempo a progresión de PSA (HR 0.74, p=0.01) y la supervivencia global (HR 0.77, p=0.008, 9.5% incremento a 1 año) a costa de mayor frecuencia
de eventos tromboembólicos G3-4 (risk ratio 4.5, p=0.02)
Fizazi Lancet Oncol 2007; 8: 994 –1000.
DOCETAXEL-otros quimioterápicos
Docetaxel-carboplatino
Fase II tras fallo a Docetaxel, respuestas con la combinación (más frecuente si previa R a docetaxel)
Docetaxel-oxaliplatino
Eficacia prometedora con R 50% PSA 69%
Docetaxel-picoplatino-Prednisona
R 50% PSA 83% sin R RECIST
Docetaxel-capecitabina
Fase II R 50% PSA 41-76%, RECIST RP o RC 24-56%, OS 17-22 m, no se llevó a cabo fase III
Biología del cáncer de próstata resistente a la castración
SOGUG, Madrid
DOCETAXEL CON INHIBIDORES TIROSIN KINASA
COMBINACION CON ITK
Fase II randomizado Imatinib-Docetaxel: se paró reclutamiento debido a eventos GI y ausencia de beneficio terapéutico Fase II Docetaxel-Sorafenib resultados preliminares: desaparición completa de lesiones gammagráficas en algunos pacientes.
Fase I/II Docetaxel P-sunitinib en primera línea
mCPRC datos prometedores
Fase III Sunitinib 37.5 mg-Prednisona vs Placebo-
Prednisona tras fallo a docetaxel ASCO 2011
La vía SRC
DOCETAXEL-Dasatinib
• • • • Dasatinib: inhibidor oral de kinasas Src Preclínica: antiproliferativo, antimetastático y antiosteoclástico.
Fase I/II Dasatinib-Docetaxel-Prednisona en
CPRC: R PSA 49%, PR 42%, 28% reducción de lesiones óseas. Marcadores óseos: reducción ≥ 35% uNTx en 50% y BAP en 75%
Fase III Dasatinib-Docetaxel P controlado con
placebo (CA180-227) objetivo principal: OS y efectos antitumorales e impacto en eventos sobre hueso .
FINALIZADO!!
DOCETAXEL CON ANTIANGIOGENICOS
Docetaxel + prednisone +/- bevacizumab for CRPC (Kelly et al, ASCO, 2010)
Primary endpoint = Survival (OS)
Endpoint DP + B (N=524) DP (N=526) OS (mos) 22.6
21.5
HR 0.91
P-value 0.18
PFS (mos) PSA-RR Toxicity 9.9
69.5%
7.5
57.9% 0.77
<0.0001
0.0002
DOCETAXEL CON INHIBIDORES DEL RECETOR DE ENDOTELINA
DOCETAXEL-Antagonistas receptor ET-A
• • •
Atrasentan
Dos estudios fase III monoterapia no alcanzaron objetivo primario de retraso en la progresión Fase I-II Docetaxel-Atrasentan mCPRC menor tasa de R que TAX 327 pero reducción significativa de uNTX y BAP • •
Fase III SWOG S0421 mCPRC : DP vs DP-Atrasentan FINALIZADO !!
DOCETAXEL-Antagonistas receptor ET-A
• •
Zibotentan (ZD4054)
Fase II 312 pacientes aleatorizados a dos dosis (15 o 10 mg) del fármaco vs placebo: no hubo retraso en progresión pero mejor OS para los pacientes tratados con ZD4054 Fase III 1004 mCPRC asintomáticos Docetaxel –
Zibotentan (dosis 10 mg) vs placebo (ENTHUSEM1C)
DOCETAXEL CON INHIBIDORES DE PROTEINAS ANTIAPOPTOTICAS
•
Bcl-2
•
Bcl-xl, Mcl-1, Bcl-w
•
Clusterina
INHIBIDORES PROTEINAS ANTIAPOPTÓTICAS
• • Oblimersen (Genasense®) : oligonucleótido antisentido frente a Bcl-2 Fase II Docetaxel-oblimersen RR similar docetaxel
Fase II randomizado Docetaxel con /sin
Oblimersen actividad similar ambos brazos con mayor toxicidad para la combinación • AT-101: inhibe complejo entero Bcl-2 • Fase I/II combinado con DP en CPRC alta tasa de R en quimio-naive con buena tolerancia
Fase II randomizado DP con/sin AT-101 2011 (Abst 4528) ASCO
Clusterine (sClu) is a Multi-Functional Cytoprotective Chaperone Chemotherapy, XRT; Pro-Survival Signaling Plasma membrane IGF-1R PI3K Src AKT MEK ERK Feed-forward loop GSK3 b STAT1 Jak ER stress, UPR; Protein aggregation
sCLU
Bax mitochondria Cyt. C Ub
P I-
k
B P Ub COMMD1
degradation Proteasome 19S 20S 19S
AKT
Slug Induce Inhibit Egr-1 EMT metastasis HSF-1 Survival/ decreased apoptosis Treatment resistance Nucleus
NF-
k
B Zhang, Nat Cell Biol, 2005 Moretti, Can Res, 2007 Ammar, J Biol Chem, 2008 Zoubeidi, Mol Cancer Res, 2010 Zoubeidi, Clin Cancer Res, 2010 Zhong, Mol Cancer Ther, 2010
Clusterin Expression
• Expression is induced by stress including a broad array of standard anti-cancer therapies: – Chemotherapy – – – – – Androgen Ablation (also abiraterone, MDV3100) Radiation Proteasome Inhibition (e.g. Velcade) HSP Inhibition (Hsp90, Hsp27) Heat Shock – Growth Factor Blockage (e.g. Herceptin) Microtubular Inhibitors PC-3 Cells HTI-286 Docetaxel + + sCLU-2 GAPDH Androgen Ablation Shionogi Tumors Days Post-Castration 0 3 7 21 Clusterin sCLU GAPDH Radiation - MCF-7 cells
Clusterin Expression in Human Malignancies
Tumor Type NSCLC Prostate Clusterin Expression
82%
87% (pre-NHT) 100% (post-NHT) 17-fold increase post-NHT
98%
Renal Ovary Bladder Melanoma
81% (pre-chemo) 94%(post-chemo) 100% - CIS5 fold higher in invasive TCC than in normal urothelial tissue 100%
Breast
53% - primary tumour 80% - metastases 99.97% - primary tumour 100%
ALCL Colon Pancreas
100% 49%
Type of Sample
CS CS CS CS CS CL CS CL CL CS
Type of Analysis
TMA
Reference
July et al., Mol Canc Ther., 3(3): 223-232, 2004 TMA TMA WB SIH TMA TMA SIH NB WB SIH SIH TMA GA WB SIH Fazli et al., MS in preparation, 2003 July et al., Prostate, 50:179-188, 2002 Zellweger et al., Neoplasia, 3:360-367, 2001 Gleave et al., MS in preparation, 2003 Fazli et al., MS in preparation, 2003 Miyake et al., Urology, 59:150-154, 2002 Hoeller et al., MS in preparation, 2003 Redondo et al., Am. J. Pathol., 157:393-399, 2000 Huntsman et al., MS in preparation, 2003 Wellmann et al., Blood, 96:398-404, 2000 Fink et al., unpublished observation, 2003 Xie et al., Pancreas, 25:234-238, 2002
;
Increased Clusterin Expression Confers Chemo-Resistance: Prostate Cancer
Controls 100 90 80 70 60 IC 50 50 40 30 20 10 0 0,0001 0,005 0,001 0,005 0,01 0,05 LNCaP/T1 LNCaP/C 0,1 Taxol concentration (nM) 0,5 1
Cancer Res 60;170, 2000; Cancer Res 60;2547, 2000; Clin Can Res 8:3276-84, 2002
INHIBIDORES PROTEINAS ANTIAPOPTÓTICAS
• • OGX-011 (Custirsen): oligonucleótido antisentido que inhibe producción de clusterina Fase II 82 pacientes CPRC sin previa QT aleatorizados a DP vs DP-OGX: >R PSA , TTP y OS (23.4 vs 16.9 m) con buen perfil de tolerancia para la combinación Fase III DP vs DP-OGX en marcha en primera línea con objetivo primario: OS
OTRAS COMBINACIONES
The ASCENT2 study: Docetaxel plus high-dose calcitriol versus docetaxel (plus prednisone) for patients with progressive CRPC (Scher et al, ASCO 2010)
Men with metastatic CRPC without prior chemotherapy (N=953) R A N D O M I Z E Docetaxel 36 mg/m² weekly 3/4 + 45 μg DN-101 + prednisone (ASCENT, n=477) Docetaxel 75 mg/m² q 3 wk + prednisone (Control, n=476) Study based on: (i) evidence that high dose calcitriol inhibits proliferation and stimulates apoptosis (ii) a placebo-controlled phase II study suggesting that docetaxel with DN-101 increases survival compared to docetaxel alone
Results of ASCENT 2
Control Arm, N = 476 (137 died) ASCENT Arm N = 477 (174 died) Log-Rank Test P-value 0.002
Trial was stopped early after an interim analysis showed more deaths in the DN-101 arm
Atrasentan Zibotentan Dasatinib
4/24/2020
Sunitinib Sorafenib Bevacizumab Aflibercept Talidomida Lenalidomida
SOGUG, Madrid
Oblimersen AT-101 Custirsen
ESTUDIOS FASE III DE COMBINACIÓN EN MARCHA
ASCO 2010
OS Benefit in Recent CRPC Trials Trial/ Agent Approved IMPACT (Provenge vaccine) 2010 TAX327 (Docetaxel) 2004 TROPIC (Cabazitaxel) 2010 COU-AA-301 (Abiraterone acetate) 2010 Disease state Chemo näive CRPC Chemo näive CRPC Post-Docetaxel CRPC Post-Docetaxel CRPC Comparator Placebo Mitoxantrone Prednisone Mitoxantrone Prednisone Placebo Prednisone Hazard Ratio 0.775
P value 0.032
0.76
0.70
0.009
<0.0001
0.646
<0.0001
CONCLUSIONES
• Un mayor conocimiento de la biología y de los principales mecanismos de resistencia ha permitido el desarrollo de nuevos fármacos activos en CPRC • En CPRC la vía de señal de AR continúa activa y promoviendo el crecimiento celular • Hasta la fecha ningún estudio fase III de
combinación en primera línea ha conseguido
mejorar la supervivencia global del CPRC comparado con el tratamiento estándar de
docetaxel-Prednisona
Grandes expectativas por separado
¿Una combinación de ambos?