Transcript Cabazitaxel

PAPEL PRESENTE Y FUTURO DE
CABAZITAXEL EN EL CPHR
ANDRES GARCIA PALOMO
Servicio de Oncología Médica. CAU-LEON
INTRODUCCIÓN
• El desarrollo de la QT en CPHR va veinte años por detrás del
cáncer de mama. Cuando en 1996 ya había cambios
demoledores en ésta, en CPHR descubríamos el efecto
paliativo de MP)1,2
• Hemos necesitado otros 10 años para demostrar queDocP3:
– Mejora la SG unos 2-3 meses sobre MP
• 19,2 meses con DP vs16,3 m con MP (p=0.004)
– Reduce un 21% el riesgo de muerte
• HR=0.79 (95%CI: 0.67-0.93); p=0.004
DocPes, desde el año 2004 el estándar para el
tratamiento con QT del CPHR
(1) TannockIF, et al. J Clin Oncol 1996; 14: 1756–64.
(2) KantoffPW et al. J Clin Oncol 1999; 17: 2506–13.
(3) BertholdDR et al. J Clin Oncol. 2008;26(2):242-245.
INTRODUCCIÓN (II)
• Eventualmente TODOS los pacientes sometidos a
DocPprogresan y un 38% lo hacen en el curso del
tratamiento
• Aunque la esperanza de vida en este marco es muy
recortada, hasta un 50% de ellos aún reúnen
condiciones para ser tratados de nuevo.
Tras la progresión a DocPno disponemos, hasta
ahora, de un estándar establecido
(3) Garmey EG, et al. Clin Adv HematolOncol2008;6:118−22, 127−32
(4) Eymard JC, et al. BJU Int 2010;106:974–8
INTRODUCCION (III)
Tratamiento
Marco
N
Resultados
Ixabepilone1
CPHR-DP PD
41
RO PSA: 17%. mSG: 10,4 m
Mitoxantrone1
CPHR-DP PD
41
RO PSA: 20%. mSG: 9,8 m
TAX 327 crossover MP2
CPHR DP PD
71
RO PSA: 15%. mSG: 10 m
Doxo-ketokonazol3
CPHR DP PD
32
RO PSA: 45%. mSG: 13 m
CPHR PD 1ª línea QT
635
RO PSA: 25%. mSG: 15 m
Bevacizumab5
CPHR DP PD
59
RO PSA (30%): 69%. mSG: 17,5 m
Retratamiento6
CPHR DP PD
35
RO PSA: 65%. mSG: 15.3 m
Abiraterone7
CPHR DP PD
797
RO PSA: 29%. mSG: 14,8 m
MDV 31008
CPHR DP PD
75
RO PSA: 51%. En fase III
Sunitinib9
CPHR DP PD
17
Bajo reclutamiento
Satraplatin4
(1) Rosenberg JE, et al. Cancer 2007;110:556–63
(2) Berthold DR, et al. Ann Oncol2008;19:1749–53
(3) Lainakis G, et al. Urology 2008;71:1181–5
(4) Sternberg CN, et al. J ClinOncol2009;27:5431−8
(5) Heidenreich. ASCO-GU 2010. Abst178
(6) Eymard et al. BJU Int; Loriot. Eur J Cancer; Di Lorenzo. BJU Int. All in press
(7) de Bono JS, et al. ESMO 2010. Abstract LBA5.
(8) ScherHI. Lancet. 2010;375(9724):1437
(9) MichaelsonM. Ann Oncol. 2009;20(5):913
RESISTENCIA A TAXANOS
• Los mecanismos mas importantes que median resistencia a taxanos son:
– Sobrexpresión de transportadores: P-gp codificada por mdr-1
– Alteración en la región de unión a tubulina
• Al ser hidrofóbicas precisan de la bomba P-gp para pasar al interior celular,
lo que convierte a la sobrexpresión P-gp en el 90% de la MDR adquirida1
1. Longley DB, Johnston PG. J Pathol. 2005;205:275-292.
CABAZITAXEL: NUEVO TAXANO
• Promueve el ensamblaje de los microtúbulos y reduce la tasa de
despolimerización
Cabazitaxel
Docetaxel
paclitaxel
LT50μmol/L
0.05
0.05
0.085
dIC50μmol/L
0.12
0.12
0.17
• Es tan potente como D en células sensibles pero mas que D en células que
expresan mdr-1 contra QT incluyendo taxanos
Linea
FR Cabazitaxel
FR Docetaxel Mdr-1 (RNA)
P388/DOX
50.7
10.0
+++
P388/TXT
4.8
1.8
++
Calc18/TXT
23.5
4.3
++
KB V1
59.0
7.6
++++
M.C. Bissery,et al. AACR, #1364, 41, 2000
CABAZITAXEL: NUEVO TAXANO (II)
• Es activo in vivo en tumores sensibles a docetaxel
•
Cabazitaxel SRI
Docetaxel SRI
Earlymurine colon C51
+++
++++
Advancedmurine colon C38
++++
++++
Advanced human colon HT-29
+++
++++
Advanced human prostate MIA Paca-2
++++
++++
Advanced human lung A549
+++
++
Prostatic human carcinoma DU145
++++
++
Es activo in vivo en tumores RESISTENTES a docetaxel:
o B16/TXT melanoma
o Murine P388 leukemia
o Human gastric GXF-209
o Human Breast UISO BCA-1 y células mamarias HER-2
CABAZITAXEL: NUEVO TAXANO (III)
• Cabazitaxel atraviesa mejor la BHE que
paclitaxel o docetaxel
80
Cabazitaxel
(81% ILS)
60
Docetaxel
(31% ILS)
100
Cabazitaxel (µg/ml or µg/g)
Life span (%)
100
40
20
Treatments
0
0
10
10
Brain
1
Tumor
0,1
Plasma
IC50
0,01
0
20
30
40
Days post implantation
Cabazitaxel (HNTD 13.4 mg/kg/inj)
Docetaxel (HNTD 15 mg/kg/inj)
Control
Cancer
Res 2000;41:301
Treatment
Dykes DJ, et al. Proc Am Assoc
Archimbaud Y, et al. Proc Am Assoc Cancer Res 2000;41:1375
50
6
12
18
Time (h)
24
30
CABAZITAXEL: DESARROLLO CLINICO
• Phase I andPharmacokineticStudyof XRP6258 (RPR 116258A), a Novel
Taxane, Administered as a 1-HourInfusionEvery 3 Weeks in
PatientswithAdvancedSolidTumors. Mita A. et al. ClinCancer Res
2009;15:723-730
CONCLUSION: Therecommendedphase II doseof XRP6258
onthisscheduleis 20 mg/m2. The general
tolerabilityandencouraging antitumor activity in taxanerefractorypatientswarrantfurtherevaluationsof XRP6258
CABAZITAXEL: DESARROLLO CLINICO
• Results of a Phase II Study of Cabazitaxel (XRP6258) in Patients With
Taxane-Resistant MBC. Pivot X, et al. Ann Oncol 2008;19:1547-1552.
• Fase II en pacientes MBC
resistentes a una linea previa con
taxanos
• CBZ 20 mg/m2 cada 3s con
escalada a 25 mg/m2 si no hay AE
graves
• Objetivo 1º: ORR
TOXICIDAD
AE (G3-4)
Astenia
3%
Diarrea
1%
RHS
4%
Cistitis hemorrágica
3%
Neutropenia
73%
NF
3%
Tasa de RO
%
ORR
14%
CR
3%
SD
41%
ESTUDIO TROPIC (FASE III)
DISEÑO
146centros de 26países (4 centrosespañoles)
755
Estratificación

ECOG (0, 1 vs 2)

Mediblevs No
CBZP: cabazitaxel 25 mg/m2 IV c/3 sx 10 ciclos +
prednisona 10 mg VO continuo (n = 378)
MP: mitoxantrone12 mg/m2 IV c/3s x 10 ciclos +
prednisona 10 mg VO continuo (n = 377)
PREMEDICACION
CBZP
Antihistaminicos, corticoides y antiH2
Antiemesis si era necesario
MP
Antiemesis si era necesario
OBJETIVO PRIMARIO: SG
Otros: SLP, ORR, respuesta PSA, respuesta al dolor y seguridad
CRITERIOS INCLUSIÓN
• CPHR en progresión durante o tras tratamiento con
DOCETAXEL (al menos > 225 mg/m2 previos –enmienda
tras 59 ptes-)
o Criterios RECIST
o Al menos dos incrementos consecutivos del PSA con respecto al
de referencia, medidos con una semana de separación
• ECOG ≤ 2
• Niveles adecuados de castración
• Exclusión M1 SNC
PROCEDIMIENTOS
MEDICACION CONCOMITANTE
•
•
•
Permitido el uso de BISFOSFONATOS, si se había empezado antes de la inclusión
Obligado el uso de AGONISTAS LH-RH salvo castración quirúrgica
Uso de G-CSF a partir del 2º ciclo en caso de neutropenia grave > 7 días o NF
MODIFICACIONES DE LA DOSIS
•
•
•
•
NEUTROPENIA G3-4 o NF: Ajuste dosis a 20 mg/m2 en el 2º episodio y salida en 3º
TROMBOPENIA G4: ajuste dosis a 20 mg/m2 en el 1º episodio y salida en el 2º
DIARREA-MUCOSITIS G3: ajuste dosis a 20 mg/m2 en el 1º episodio y salida en el
2º
NEUROPATIA G2: ajuste de dosis a 20 mg/m2 y salida si subía a G3
EVALUACION PRETRATAMIENTO
• Historia clínica, examen físico y ECOG
• Test de laboratorio con PSA
• Estudios radiológicos si enfermedad medible
• Evaluación del dolor* y consumo de analgesia
• HEMOGRAMA los días 1º, 8º y 15º de cada ciclo.
(*) Escala PPI (McGill-Melzack)
POBLACION DE ESTUDIO
POBLACION TROPIC
POBLACION ABR-PLC
TAX 327
D3w
Dw
ABT
MP
PLC
68mediana 69
Edad
69
68 69
MP
CBZ-P
67
68
47-89
46-92
% > 75 años
19
18
% > 20
75 años
21
28
20 28
ECOG 0-1 (%)
91,2
92,6
890-1 (%)
ECOG
90
70
90 69
Enf. Medible (%)
54,1
53,2
Enf 40
Medible
39
56
40 50
87
80
M1 90
oseas (%)
91
89
92 90
24,9
24,9
M1 22
visceral
24
11
22 8
Dolor al ingreso (%)
45
46
-
46 -
PSA > 20 ng/mL (%)
86
87
45al ingreso 45
Dolor
(%) 87
84
PSA > 20 ng/mL
(%)
-
Edad mediana
Rango
M1 oseas (%)
M1 visceral (%)
42-92
Rango
36-92 42-9543-86
39-90
89
-
TRATAMIENTOS RECIBIDOS
MP
CBZP
99%
99%
Regimenes previos QT (1/2/> 2)
71% - 21% - 8%
69% - 25% - 6%
Docetaxel (1/2/>2)
87% - 11% - 2%
84% - 14% - 2%
PD a docetaxel previo
Durante el tratamiento
< 3 m desde el fin de tratamiento
> 3 m desde el fin de tratamiento
28%
48%
24%
30%
42%
27%
Dosis previa de docetaxel (mg/m2)
< 225
225-450
450-675
675-900
> 900
8.0
29,7
27,9
15,1
18,0
7,7
24,9
29,6
19,6
17,5
Hormonoterapia
FLUJO Y DESARROLLO
2 enero 2007 a 23 octubre de 2008
SUPERVIVENCIA GLOBAL
Corte realizado en marzo de 2010 con 585 eventos y 15 ptes perdidos
ANALISIS POR SUBGRUPOS
OTROS RESULTADOS
MP
CBZ-P
HR (95% CI)
Valor p
ORR (%)
4,44
14,4
-
.0005
Mediana TTP (m)
5,4
8,8
0.61 (0.49-0.76)
< .0001
ORR (%)
17,8
39,2
-
.0002
Mediana TTP (m)
3,1
6,4
0.75 (0.63-0.90)
.001
CRITERIOS RECIST (*)
RESPUESTA PSA (*)
RESPUESTA DOLOR y CONSUMO ANALGESIA (*)
ORR (%)
7,8
9,2
-
0.6286
Mediana TTP (m)
NR
11,1
0.91 (0.69-1.19)
0.5192
*Determinada solo para pacientes con enfermedad medible, PSA ≥20 ng/ml o dolor en la basal. NR= No
alcanzada.
EVENTOS ADVERSOS
MP (n = 371)
CBZP (n = 371)
Todos G %
G 3-4 %
Todos G %
G 3-4 %
88,4
39,4
95,7
57,4
Neutropenia febril
1,3
1,3
7,5
7,5
Diarrea
10,5
0,3
46,6
6,2
Astenia
27,5
3
36,7
4,9
Dolor espalda
12,1
3
16,2
3,8
Nausea
22,9
0,3
34,2
1,9
Vomito
10,2
0
22,6
1,9
Hematuria
3,8
0,5
16,7
1,9
Dolor abdominal
3,5
0
11,6
1,9
Cualquier evento
•
La neuropatia grave (G3) ocurrió en menos del 1% de los pacientes en cada brazo.
EVENTOS ADVERSOS HEMATOLOGICOS
MP (n = 371)
CBZP (n = 371)
TAX 327 (G3-4)
Todos G %
G 3-4 %
Todos G %
G 3-4 %
D3w
Neutropenia febril
1,3
1,3
7,5
7,5
3,0
0
2,0
Anemia
81,4
4,9
97,3
10,5
5,0
5,0
2,0
Neutropenia*
88,0
58,0
94,0
82,0
32,0
2,0
22
Trombopenia
43,1
1,6
47,4
4,0
1,0
0
1,0
*La profilaxis G-CSF se permitió a partir del 1º ciclo y siempre a criterio del investigador
Dw MP
EVENTOS FATALES
MP (n = 371)
CBZ-P (n = 371)
Eventos fatales
304 (81,9%)
270 (72,8%)
Eventos fatales por PD
264 (71,2%)
218 (58,8%)
7 (1,9%)
1 (0,8%)
6 (3,0%)
18 (4,9%)
1 (0,9%)
17 (4,9%)
EA fatal por NF
1 pte
7 ptes
EA fatal por cardiotoxicidad
1 pte
5 ptes
Otras razones
15 (4,0%)
12 (3,2%)
Desconocida (> 3 m desde fin de QT)
11 (3,0%)
20 (5,4%)
Eventos fatales por EA*
EA en America (n = 235)
EA en Europa (n = 402)
*La mitad de los EA fatales en el brazo CBZP fueron por NF
CONCLUSIONES
• CBZ-P demuestra un beneficio estadísticamente significativo en la
SG sobre MP
– 15,1 vs 12,7 m
– Reduce el riesgo de muerte un 28% (HR = 0,72; p<.0001)
– El beneficio existe para casi todos los subgrupos analizados
• Los objetivos secundarios también se alcanzan, pero no muestra
que su efecto paliativo sintomático sea mayor que el aportado por
MP, al menos en la escala PPI
– Mejor tasa de respuestas (RECIST): 4,4 vs 14,4;p= 0.0005
– Mayor reducción del PSA; 17,8 vs 39,2; p =.00002
– Efecto equivalente a MP en el dolor (PPI)
La significación clínica del beneficio deberá demostrarse en la práctica asistencial,
pero a priori existe
CONCLUSIONES
• Desconocemos si CBZ-P es relevante en pacientes con
respuesta previa a docetaxel y PD > 3 m, ni tampoco en los no
expuestos
– Respuesta previa y PD > 3 m (HR = 0,76 (0,49 – 1,20)
– Dosis < 225 mg/m: n = 59 (HR = 1.02)
• Tolerabilidad manejable (¿aceptable?), si se realizan medidas
proactivas frente a la NF y a la diarrea
– NF del 7,5% con muertes tóxicas, sobre todo fuera de “America” y al
principio del estudio
– La dosis recomendada en fase I/II fue de 20 mg/m2
Aunque determinados polimorfismos condicionan mayor toxicidad, la práctica
asistencial determinará el mejor manejo de esos peligros y la dosis mas acertada.
EL FUTURO DE CABAZITAXEL
• ESTUDIO FIRSTANA (EFC 11784)
– CABAZITAXEL 25 vs CABAZITAXEL 20 vs DOCETAXEL
– CPHR en primera línea
• ESTUDIO PROSÉLICA (EFC 11785)
– CABAZITAXEL 25 vs CABAZITAXEL 20
– CPHR en segunda línea, tras PD a docetaxel