Transcript Σύγχρονες απόψεις για την αξιολόγηση των καρκινικών δεικτών στη

ΜΕΤΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ
ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ
Σύγχρονες απόψεις για την αξιολόγηση των
καρκινικών δεικτών στη χειρουργική
Άννα Χ. Γούσια, M.D., Ph.D
Εργαστήριο Παθολογικής Ανατομικής,
Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων
Καρκινικοί δείκτες

•
Καρκινικοί δείκτες ή δείκτες όγκου είναι
φυσιολογικά κυτταρικά συστατικά τα οποία
απελευθερώνονται
σε παθολογικές ποσότητες από τα ίδια τα
νεοπλασματικά κύτταρα
από τα κύτταρα του ξενιστή οργανισμού σε
απάντηση ενός αντιγονικού (νεοπλασματικού)
ερεθίσματος.
Καρκινικοί δείκτες





Ένζυμα, ορμόνες, ογκοεμβρυικά αντιγόνα και
άλλες πρωτείνες
Ανιχνεύονται με τη βοήθεια ειδικών τεχνικών
στο αίμα, πλάσμα και άλλα υγρά του σώματος
(ΕΝΥ, πλευριτικό υγρό, περιτοναικό υγρό, ούρα)
σε κύτταρα και ιστούς
Μέθοδοι ανίχνευσης
ανοσολογικές-ανοσοενζυμικές
ανοσοιστοχημικές
μοριακές (in situ υβριδισμός, PCR, κτλ)
Καρκινικοί δείκτες
“ If you know the past, you can understand
the present and probably predict the future”
Eleftherios P. Diamandis
“Tumor Markers: Past, Present, and Future”
In: Tumor Markers. Physiology, Pathobiology, Technology,
and Clinical Applications. Eds: Diamandis EP, Fritsche HA,
Lilja H, Chan DW, Schwartz MK
AACC Press Publ, Washington DC, USA, 2002.
Καρκινικοί δείκτες
1846
1940
1963
1965
1975
1980
1970-1980
2001
πρωτείνη Bence-Jones
όξινη φωσφατάση
α-φετοπρωτείνη (AFP)
καρκινοεμβρυικό αντιγόνο (CEA)
μονοκλωνικά αντισώματα
CA 125, CA 15.3, CA 19.9
ειδικό προστατικό αντιγόνο (PSA)
ογκογονίδια,
ογκοκατασταλτικά γονίδια
PCR, μικροσυστοιχίες,
πρωτεομική, σπεκτρομετρία μάζας
Δυνητικά οφέλη (potential uses)
καρκινικών δεικτών
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Σάρωση γενικού πληθυσμού
Διάγνωση και διαφορική διάγνωση
συμπτωματικών ασθενών
Σταδιοποίηση της νόσου
Εκτίμηση της πρόγνωσης
Εκτίμηση ύφεσης ή υποτροπής της νόσου
Εκτίμηση ανταπόκρισης στη θεραπεία
Δυνητικά οφέλη καρκινικών δεικτών
1. Screening γενικού πληθυσμού
περιορισμένη
•
•
μικρή ευαισθησία
(οι περισσότεροι δείκτες ανιχνεύονται σε υψηλά
επίπεδα σε προχωρημένα στάδια)
μικρή ειδικότητα
έκφραση σε ποικιλία νεοπλασμάτων και σε μη
νεοπλασματικές παθήσεις
Δυνητικά οφέλη καρκινικών δεικτών
2. Διάγνωση και διαφορική διάγνωση
συμπτωματικών ασθενών
περιορισμένη
•
•
μικρή ευαισθησία
μικρή ειδικότητα
για επιλεγμένες ομάδες ασθενών, π.χ υψηλού
κινδύνου, η συστηματική ανάλυση δεικτών
πιθανώς να οδηγήσει σε λεπτομερέστερο έλεγχο
(ενδοσκόπηση, απεικονιστικές μέθοδοι)
Δυνητικά οφέλη καρκινικών δεικτών
3. Σταδιοποίηση της νόσου
περιορισμένη
4. Εκτίμηση πρόγνωσης για την εξέλιξη της νόσου
σχετικά περιορισμένη
κάποιοι δείκτες φαίνεται να έχουν προγνωστική αξία
Δυνητικά οφέλη καρκινικών δεικτών
5. Εκτίμηση ανταπόκρισης στη θεραπεία
σημαντική
λίγοι δείκτες: καρκίνωμα μαστού
ER, PR, c-erbB2
Δυνητικά οφέλη καρκινικών δεικτών
6. Εκτίμηση υποτροπής ή ύφεσης της νόσου
περιορισμένη
•
•
υποτροπή νόσου χωρίς αύξηση τιμών
μη ειδική αύξηση χωρίς επιδείνωση της νόσου
διακοπή του θεραπευτικού σχήματος ή
υπερθεραπεία
Καρκινικοί δείκτες
Κανένας δείκτης δεν είναι απόλυτα ειδικός
και η ευαισθησία ποικίλλει
Ανιχνεύονται σε χαμηλά επίπεδα σε


φυσιολογικές καταστάσεις
μη νεοπλασματικές παθήσεις
Καρκινικοί δείκτες
Ανοσοιστοχημεία και μοριακές μέθοδοι
διάγνωση
πρόγνωση
θεραπεία
Καρκινικοί δείκτες / Διάγνωση
Η μεγάλη συμβολή της ανοσοϊστοχημείας στην
παθολογοανατομική διάγνωση αποδίδεται σε
τρεις παράγοντες
 τη
διαθεσιμότητα πολλών αντισωμάτων
κατάλληλων για χρήση σε αρχειακό υλικό
 την πρόοδο των τεχνικών ανάκλησης των
αντιγόνων (antigen retrieval), η οποία οδηγεί
σε αξιόπιστα αποτελέσματα και
 την
ανάπτυξη
ευαίσθητων
συστημάτων
ανίχνευσης
Καρκινικοί δείκτες / Διάγνωση
Το μέλλον της ανοσοϊστοχημείας διαγράφεται
ελπιδοφόρο, καθώς αναπτύσσονται νέες
τεχνικές όπως οι μικροσυστοιχίες ιστού
(tissue microarrays)
οι οποίες επιτρέπουν την ανίχνευση μιας
συγκεκριμένης πρωτεΐνης σε μεγάλο αριθμό
δειγμάτων ή την ανίχνευση μεγάλου αριθμού
πρωτεϊνών σε ένα μόνο δείγμα, με σχετικά
χαμηλό κόστος
CD117 IHC in GIST
cases
M van de Rijn & C B
Gilks, Histopathology,
44:97-108, 2004
Καρκινικοί δείκτες / Διάγνωση


Διάφοροι δείκτες μπορούν να βοηθήσουν στον καθορισμό
της κυτταρικής προέλευσης των νεοπλασμάτων με
αναπλαστικούς χαρακτήρες
Μερικά από τα αντισώματα που χρησιμοποιούνται
σε χρώσεις ρουτίνας είναι:
 το PSA
 η α-φετοπρωτεϊνη και
 η θυρεοσφαιρίνη
Πρέπει να τονιστεί ότι καμία ανοσοϊστοχημική χρώση
δεν είναι 100% ειδική, ούτε το PSA, το οποίο μπορεί
να είναι θετικό και σε νεοπλάσματα των σιελογόνων
αδένων
PSA σε αδενοκαρκίνωμα προστάτη
Καρκινικοί δείκτες / Διάγνωση



Στη διερεύνηση των καρκινωμάτων αγνώστου
πρωτοπαθούς εστίας ιδιαίτερα χρήσιμη είναι η
ταυτοποίηση των εκφραζόμενων κυτοκερατινών
Έχουν
αναγνωριστεί
20
υπότυποι
της
κυτοκερατίνης, που έχουν ποικίλα μοριακά βάρη
και εκφράζονται διαφορετικά σε κάθε τύπο
επιθηλιακών κυττάρων και στα νεοπλάσματα
Μονοκλωνικά
αντισώματα
εναντίον
ειδικών
υποτύπων
των
κυτοκερατινών
έχουν
χρησιμοποιηθεί για να ταξινομηθούν νεοπλάσματα
ανάλογα με τη θέση προέλευσής τους
Καρκινικοί δείκτες / Διάγνωση

Οι πιο χρήσιμες χρώσεις είναι για τις CK7 και CK20


Η CK20 είναι χαμηλού μοριακού βάρους και
εκφράζεται φυσιολογικά στο επιθήλιο του
γαστρεντερικού, στο ουροθήλιο και στα κύτταρα
Merkel
Η CK7 εκφράζεται στα νεοπλάσματα του
πνεύμονα, της ωοθήκης, του ενδομητρίου και του
μαστού
Καρκινικοί δείκτες / Διάγνωση
Αν και κανένας ανοσοφαινότυπος δεν είναι
παθογνωμονικός


ο ανοσοφαινότυπος CK7-/CK20+ εισηγείται
πρωτοπαθή όγκο του παχέος εντέρου
ενώ
ο ανοσοφαινότυπος CK7+/CK20- περιορίζει τη
διαφορική διάγνωση σε καρκινώματα του
πνεύμονα, μαστού, χοληφόρων, παγκρέατος,
ωοθηκών και ενδομητρίου
Varadhachary G R et al. Cancer 100:1776-85, 2004
CK7 σε αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα
CK20 σε αδενοκαρκίνωμα παχέος εντέρου
Καρκινικοί δείκτες / Διάγνωση



Χρήσιμοι δείκτες για τη διάγνωση νεοπλασμάτων του
θυρεοειδούς αδένα είναι οι CK19 και η γκαλεκτίνη
(galectin-3).
H CK19 εκφράζεται έντονα στα νεοπλασματικά
κύτταρα του θηλώδους καρκινώματος
ΔΔ:
καλοήθη αλλοίωση με θηλώδη μορφολογία
θυλακιώδες καρκίνωμα (η θυλακιώδης ποικιλία του
θηλώδους καρκινώματος)
CK19 σε θηλώδες καρκίνωμα θυρεοειδούς αδένα
CK19
Καρκινικοί δείκτες / Διάγνωση



H γκαλεκτίνη (galectin-3) εκφράζεται στα
νεοπλασματικά κύτταρα του θυλακιώδους
καρκινώματος
ΔΔ:
θυλακιώδες αδένωμα από θυλακιώδες καρκίνωμα
(minimally invasive follicular carcinoma) ελλείψει
σαφών ιστολογικών κριτηρίων
θυλακιώδες αδένωμα από θυλακιώδη ποικιλία του
θηλώδους καρκινώματος
galectin-3 σε θυλακιώδες καρκίνωμα θυρεροειδούς
Καρκινικοί δείκτες / Διάγνωση

Άλλοι χρήσιμοι δείκτες είναι:
 ο TTF-1 (thyroid transcription factor)
που
εκφράζεται σε καρκινώματα πνεύμονα και
θυρεοειδούς
 η
GCDFP (gross cystic disease fibrous
protein), η οποία είναι δείκτης αποκρινούς
διαφοροποίησης
και
εκφράζεται
σε
καρκινώματα μαστού και
 η ουροπλακίνη ΙΙΙ (UROIII), η οποία εισηγείται
ουροθηλιακή προέλευση του νεοπλάσματος
TTF-1 σε καρκίνωμα πνεύμονα
Καρκινικοί δείκτες / Διάγνωση

Διάγνωση συχνών νεοπλασμάτων επιθηλιακής
προέλευσης, όπως το καρκίνωμα του μαστού
Ο έλεγχος της έκφρασης της E-cadherin για τη
διαφορική διάγνωση μεταξύ πορογενούς και
λοβιακού καρκινώματος
E-καντχερίνη σε in situ αδενοκαρκίνωμα μαστού
πορογενές
λοβιακό
E-cadherin σε διηθητικό αδενοκαρκίνωμα μαστού
πορογενές
λοβιακό
Καρκινικοί δείκτες / Διάγνωση

Η εφαρμογή ανοσοχρώσεων κυτοκερατίνης
για την ανίχνευση μεταστάσεων στο
λεμφαδένα φρουρό
Μετάσταση σε λεμφαδένα / πανκυτοκερατίνη
Καρκινικοί δείκτες / Διάγνωση
Διάγνωση των νεοπλασμάτων μεσεγχυματικής αρχής,
τα οποία χαρακτηρίζονται από μεγάλη ετερογένεια, με
ποικίλες κατευθύνσεις διαφοροποίησης και συχνές
δυσκολίες στη διαφορική διάγνωση από


καλοήθεις ψευδονεοπλασματικές αλλοιώσεις
κακοήθη νεοπλάσματα μη μεσεγχυματικής
αρχής
Καρκινικοί δείκτες / Διάγνωση
Η αναζήτηση των καρκινικών δεικτών θεωρείται
απαραίτητη
για
τη
διάγνωση,
γιατί
ο
ανοσοφαινότυπος αποτελεί μέρος της ταυτότητας του
όγκου. Τέτοια νεοπλάσματα είναι:
το ραβδομυοσάρκωμα
το επιθηλιοειδές σάρκωμα
το διαυγοκυτταρικό σάρκωμα
ο δεσμοπλαστικός στρογγυλοκυτταρικός όγκος και
οι στρωματικοί όγκοι του γαστρεντερικού
Καρκινικοί δείκτες / Διάγνωση

Οι πιο χρήσιμοι δείκτες για την αρχική προσέγγιση του
νεοπλάσματος είναι:
επιθηλιακοί δείκτες, όπως η πανκυτοκερατίνη και το ΕΜΑ
(Epithelial Membrane Antigen), που είναι χρήσιμοι για τη
διάγνωση
σαρκωματόμορφου
καρκινώματος,
συνοβιοσαρκώματος, επιθηλιοειδούς σαρκώματος και
μυοεπιθηλιώματος
η πρωτεΐνη S100 η οποία αν και δεν είναι ειδική αποτελεί πολύ
χρήσιμο δείκτη για τους όγκους των ελύτρων των
περιφερικών νεύρων, το μελάνωμα και το διαυγοκυτταρικό
σάρκωμα
δείκτες μυϊκής διαφοροποίησης, κυρίως η δεσμίνη και η SMA
ο δείκτης CD34, για αγγειακούς όγκους, προέχον
δερματοϊνοσάρκωμα, μονήρη ινώδη όγκο, στρωματικούς
όγκους, ατρακτόμορφο και πλειόμορφο λίπωμα, όγκους των
ελύτρων των περιφερικών νεύρων και επιθηλιοειδές
σάρκωμα
Καρκινικοί δείκτες / Διάγνωση
CD117 (c-kit) για τους στρωματικούς
όγκους του γαστρεντερικού συστήματος
GISTs - CD117 (c-kit)
Οι στρωματικοί όγκοι (GISTs) είναι οι πιο συχνοί
μεσεγχυματικοί όγκοι του γαστρεντερικού
συστήματος (80%)



μεταλλάξεις του πρωτοογκογονιδίου KIT (εξώνιο 11)
στην πλειονότητα των περιπτώσεων
υποδοχέας του KIT: δραστηριότητα τυροσινικής
κινάσης
ανοσοιστοχημική ανίχνευση της KIT πρωτείνης:
CD117 αντιγόνο
Hirota S et al, Science, 1998
Καρκινικοί δείκτες / Διάγνωση
CD117 CD34
GIST
+
Νεοπλάσματα
από λ.μ.ι.
-
σβαννώματα
-
Δεσμοειδής
ινωμάτωση
-*
*SMA, ακτίνη
λείων
+
SMA
+
(35%)
+
δεσμίνη S-100
-
-
+
+
μυικών
ινών
GIST
CD117
Καρκινικοί δείκτες
Πρόγνωση
Καρκινικοί δείκτες / Πρόγνωση

Ορμονικοί υποδοχείς
(ΕR, PR, AR)

Πρωτεΐνες κυτταρικού κύκλου
(Ki67, PCNA, κυκλίνες Α, Β1, D, E, κυκλινοεξαρτώμενες
κινάσες και αναστολείς τους CDK και CDKIs: p15, p16, p18,
p19, p21, p27, p57)

Ογκογονίδια - Ογκοκατασταλτικά γονίδια
(c-erbB-2, ras, myc, met, p53, Rb, APC, BRCA1, BRCA2)

Αυξητικοί παράγοντες
(EGFR, IGFR)
Καρκινικοί δείκτες / Πρόγνωση

Δείκτες απόπτωσης
(bax, bak, bad, bcl-2, bcl-x, bcl-w)

Μόρια κυτταρικής προσκόλλησης και υποδοχείς
(CD44, ιντεγκρίνες, κατενίνες, E-cadherin

Πρωτεΐνες του εξωκυτταρίου στρώματος
(καθεψίνες, μεταλλοπρωτεινάσες, ενεργοποιητής του
πλασμινογόνου ουροκινάση (uPA) και αναστολέας PAI-1)

Αγγειογενετικά μόρια
(αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας VEGF, b-FGF,
PD-ECGF, θρομβοσπονδίνη, ενδοστατίνη, αγγειογενίνη)
Επιθηλιακής αρχής νεοπλάσματα
Ορμονικοί υποδοχείς (ER, PR)
Κύριες μέθοδοι ανίχνευσης
Ενζυμικές μέθοδοι, Ανοσοϊστοχημεία
Επιθηλιακής αρχής νεοπλάσματα
Σε καρκινώματα μαστού:
ER: 24-63% των περιπτώσεων
PR: 9-37% των περιπτώσεων
ER
PR
Καρκίνωμα μαστού


Ασθενείς με θετικά επίπεδα ER και PR:
μικρότερο κίνδυνο υποτροπών
καλύτερη επιβίωση
(Pirga J et al, The Breast, 2004
Mohsins K et al, Mod Pathol, 2004)
Καρκίνωμα μαστού
Ισχυροί προβλεπτικοί παράγοντες στην ανταπόκριση
των ασθενών στην ορμονοθεραπεία
Φαινότυπος
Συχνότητα
ER+ / PR+
ER+ / PRER- / PR+
ER- / PR-
58
23
4
15
Ανταπόκριση
60-80
27-40
46
10
ER, PR
Barnes DM, Millis RR, Gillett CE, Ryder K,
Skilton D, Fentiman IS, Rubens RD.
The interaction of oestrogen receptor status and
pathological features with adjuvant treatment in relation to
survival in patients with operable breast cancer: a
retrospective study of 2660 patients.
Endocr Relat Cancer. 2004, 11:85-96.
Καρκίνωμα μαστού / HER-2/neu (c-erbB-2)
Μέθοδοι ανίχνευσης
 Ανοσοϊστοχημεία
(προσδιορισμός της πρωτείνης)

Φθορίζων in situ υβριδισμός (FISH)
(ενίσχυση του γονιδίου)
Μη σημαντικές διακυμάνσεις στα αποτελέσματα
HER-2/neu (c-erbB-2)
Μελέτη
Edgerton et al.
(2000)
Namer et al.
(2000)
Tanner et al.
(2001)
Lower et al.
(2001)
Gancberg et al.
(2002)
Αρ. ασθ.
Τεχνική
Αντιστ. αποτελεσμ.
93
FISH/IHC
+ 80
104
FISH/IHC
90
12
FISH/IHC
100/100
44
FISH/IHC
+ 90
100
FISH/IHC
93/94
HER-2/neu (c-erbB-2)
Καρκίνωμα μαστού
Υπερέκφραση της HER-2/neu πρωτεΐνης
σε ποσοστό 20-30% των περιπτώσεων
εύρος τιμών έκφρασης 5-85%
(διαφορές στη μεθοδολογία, αξιολόγηση,
χρησιμοποιηθέντα αντισώματα)
Καρκίνωμα μαστού
Συσχέτιση της υπερέκφρασης της HER-2/neu
πρωτεΐνης με:

μικρότερη επιβίωση

μικρότερο μεσοδιάστημα ελεύθερο νόσου
σε ασθενείς με ή χωρίς λεμφαδενικές μεταστάσεις
Hayes DF, Thor AD, Semin Oncol, 2002
(81 μελέτες / 27.161 ασθενείς)
Καρκίνωμα μαστού / bcl-2
Σε καρκινώματα μαστού



η υπερέκφραση της αντι-αποπτωτικής bcl-2
πρωτεΐνης σχετίσθηκε με:
χαμηλό βαθμό κακοηθείας
αυξημένη έκφραση ορμονικών υποδοχέων
ευνοϊκή επιβίωση
(Sirvent JJ et al., Histol Histopathol, 2004)
bcl-2
Briassoulis E, Agnantis NJ et al.
Near-absolute expression of the bcl-2 protein identifies a
subgroup of stage II breast cancer patients with a more
favorable outcome.
J Exp Clin Cancer Res, 2001
Bai M, AgnantisNJ, et al.
The clinical significance of bcl-2 expression in breast
cancer patients. A retrospective study with long term
follow-up.
Electr J Pathol Histol, 2003
bcl-2 σε αδενοκαρκίνωμα μαστού
Ενεργοποιητής του πλασμινογόνου
ουροκινάση (uPA)
Σε καρκινώματα μαστού
Συσχέτιση υψηλής έκφρασης uPA και PAI-I με
αυξημένο κίνδυνο υποτροπών σε ασθενείς χωρίς
λεμφαδενικές μεταστάσεις
European Organization for Research and Treatment
of Cancer (> 8000 ασθενείς)
(Herbeck N et al, Thromb Haemost, 2004)
Καρκίνωμα μαστού / αγγειογένεση


Μικροαγγειακή πυκνότητα - MVD (CD31, CD34,
παράγοντας 8)
VEGF, PDECGF, bFGF, αγγειοστατίνη
αντιφατικά αποτελέσματα σχετικά
με πρόγνωση
Καρκίνωμα μαστού / αγγειογένεση
Uzzan B et al.
“Microvessel density as a prognostic factor in
women with breast cancer: a systematic review of
the literature and meta-analysis”. Cancer Res, 2004
43 μελέτες / 8936 ασθενείς
Υψηλές τιμές MVD (CD31, CD34) σχετίζονται με
κακή πρόγνωση (ολική επιβίωση, μεσοδιάστημα
ελεύθερο νόσου)
Καρκίνωμα παχέος εντέρου / EGF-R
Σε αρκετές μελέτες



η έκφρασή του EGF-R (υποδοχέας του επιδερμιδικού
αυξητικού παράγοντα) σχετίσθηκε με
μικρή επιβίωση
συχνές υποτροπές
αντίσταση στη χημειοθεραπεία
(Davies BR, Histol Histopathol, 2003)
EGF-R σε αδενοκαρκίνωμα παχέος εντέρου
Καρκίνωμα παχέος εντέρου / E-καντχερίνη
Mεταλλάξεις του γονιδίου
Απώλεια/ελαττωμένη έκφρασή της
σχετίζονται με δυσμενή πρόγνωση


αυξημένη συχνότητα υποτροπών
μικρή επιβίωση
(Fernebro E et al, Int J Cancer, 2004
E-καντχερίνη σε αδενοκαρκίνωμα παχέος εντέρου
Καρκίνωμα παχέος εντέρου / p27
Αρνητικός ρυθμιστής του κυτταρικού κύκλου
(αναστολέας κυκλινοεξαρτώμενων κινασών)


Ελαττωμένη έκφραση ή απώλεια της p27
προχωρημένο στάδιο της νόσου
μικρή επιβίωση
Runjan C, J Clin Gastroenterol, 2003
p27 σε καρκίνωμα παχέος εντέρου
Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα / p27
Υψηλά επίπεδα της p27
ανεξάρτητος ευνοικός προγνωστικός παράγοντας
Runjan C, J Clin Gastroenterol, 2003
Καρκίνωμα πνεύμονα / EGF-R

Υπερέκφραση του EGF-R στο 13-80% των
περιπτώσεων μη μικροκυτταρικών
καρκινωμάτων πνεύμονα (NSCLC)

Ενίσχυση (amplification) του EGF-R γονιδίου
στο ~6% των περιπτώσεων
EGF-R σε μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα πνεύμονα
EGF-R
Υψηλά επίπεδα του EGF-R σχετίζονται με


προχωρημένα στάδια ή μεταστατική νόσο
πτωχή πρόγνωση
αντιφατικά αποτελέσματα
EGF-R
Μeert et al.
“The role of EGF-R expression on patient survival in
lung cancer: a systematic review with metaanalysis”
Eur Respir J 20: 975-981, 2002
Συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας με
σκοπό τη διερεύνηση της προγνωστικής σημασίας
της υπερέκφρασης του EGFR
EGF-R



16 μελέτες (2.810 ασθενείς)
Εφαρμόσιμες τεχνικές:
ανοσοϊστοχημεία (13/16)
ανοσοϊστοχημεία και Northern blot (1/16)
PCR (2/16)
μονοκλωνικά ή πολυκλωνικά αντισώματα
ανάλυση επιβίωσης σε 11/16 μελέτες (2.185
ασθενείς)
EGF-R
Η ανοσοϊστοχημική έκφραση του EGFR
αποτελεί δείκτη κακής πρόγνωσης σε
ασθενείς με NSCLC
Καρκίνωμα πνεύμονα / bcl-2
Σε καρκινώματα πνεύμονα
Μεταανάλυση: 25 μελέτες, 3370 ασθενείς
θετική συσχέτιση υπερέκφρασης της
πρωτεΐνης με την επιβίωση μόνο στα NSCLC
( Martin B et al, Br J Cancer, 2003)
bcl-2
Μεσεγχυματικής αρχής νεοπλάσματα
Κυτταρογενετικές μελέτες
Χρωμοσωμικές ανωμαλίες - Διαμεταθέσεις γονιδίων
Διαγνωστική προσέγγιση
Προγνωστική αξία ???
Μεσεγχυματικής αρχής νεοπλάσματα
Συσχέτιση υπερέκφρασης της p53 πρωτεΐνης και
του Ki67 με επιβίωση.
(Oda Y et al, Hum Pathol, 2003)
p53 σε ινοσάρκωμα
Ki67 σε συνοβιακό σάρκωμα
Καρκινικοί δείκτες
Θεραπεία
Καρκινικοί δείκτες

Η κλινική έρευνα της θεραπευτικής των
κακοήθων νεοπλασμάτων επικεντρώνεται στους
διαρκώς αναγνωριζόμενους μοριακούς δείκτες που
εμπλέκονται στην παθογένειά τους.

Την τελευταία δεκαετία εξελίχθηκε η προσπάθεια
ανάπτυξης θεραπευτικών παραγόντων με ικανότητα
στόχευσης και αναστολής της λειτουργίας αυτών
των δεικτών.
HER-2/neu (c-erbB-2) και καρκίνωμα μαστού
Ιδανικός θεραπευτικός στόχος
(Trastuzumamb, HerceptinTM)


έντονη έκφραση της πρωτεΐνης (3+)
μεταστατική νόσο
EGFR και καρκίνωμα παχέος εντέρου
Θεραπευτικός στόχος του cetuximam (Erbitux)
υποδοχέας του επιδερμιδικού αυξητικού παράγοντα
(EGFR) των νεοπλασματικών κυττάρων
καρκινώματος παχέος εντέρου
VEGFR και καρκίνωμα παχέος εντέρου
Θεραπευτικός στόχος του Bevacizumab (Avastin)
υποδοχέας του αγγειακoύ ενδοθηλιακού αυξητικού
παράγοντα (VEGFR) των νεοπλασματικών
κυττάρων καρκινώματος παχέος εντέρου
c-KIT και GISTs
Θεραπευτικός στόχος του Imatinib (Glivec)
υποδοχέας c-KIT (CD117)
των νεοπλασματικών κυττάρων GISTs
Καρκινικοί δείκτες
Τι προσδοκούμε στο μέλλον
Νέες πηγές γνώσεων (2002-2010)







Αλληλουχία του ανθρώπινου γενώματος
Γονίδια και κωδικοποιούμενες πρωτείνες
Κυτταρική εντόπιση των πρωτεινών
Δομή και λειτουργία των πρωτεινών
Βιοχημικά μονοπάτια
Φάσμα μεταλλάξεων
Τεχνολογίες (γενομική, πρωτεομική)

Τα νοσήματα θα ταξινομούνται με βάση
μοριακή και όχι μορφολογική ανάλυση.

Η έγκαιρη διάγνωση θα είναι δυνατή με
την αναζήτηση συγκεκριμένων γονιδιακών ή
πρωτεινικών profiles, που θα αποτελούνται από
πολλούς μοριακούς δείκτες (biomarkers).

Οι μοριακοί δείκτες θα αποτελούν στόχους
θεραπευτικών στρατηγικών.
ΠΠΓ Νοσοκομείο Ιωαννίνων