Transcript Stečene imunodeficijencije

Stečene imunodeficijencije
Stečene imunodeficijencije
Nastaju usled poremećaja imunskog sistema koji se
stiču tokom života:
• u sklopu nekih drugih bolesti i stanja
• infekcije
• neadekvatna ishrana (malnutricije)
• tumori
• starenje, stres, hiruške procedure, opekotine od sunčanja… (imunodepresija)
• kao komplikacija terapije drugih bolesti i stanja
(tzv. jatrogene imunodeficijencije)
• tumora
• autoimunskih i zapaljenskih bolesti kao i odbacivanja
transplantata
• povreda (splenektomija)
Stečene imunodeficijencije (primeri)
Virus inficira:
CD4+ T-limfocite
Receptor CD4
Koreceptori: CCR5 i CXCR4
Dendritske ćelije, makrofagi, mikroglija…
AIDS→ < 200 CD4+ T/mm3 krvi
>30 miliona inficiranih, >3 miliona novih slučajeva godišnje, >2 miliona umrlih godišnje
U Srbiji:
1985- >2500 HIV inficiranih, >1500 slučajeva AIDS
>40% — intravenski uživaoci droge
>38% — heteroseksualni kontakt ↑!!!
Nobelova nagrada
za medicinu 2008.
Harald zur Hausen
HPV
Françoise Barré-Sinoussi
Luc Montagnier
HIV
Sindrom stečene imunodeficijencije (SIDA, AIDS) prepoznat 1981, (retrospekt. 1959)
1983 izolovan virus (LAV)
1984 dokazana udruženost HTLV III i AIDS-a
1984 ime HIV
1985 prvi dijagnostički testovi
1987 antiretrovirusna terapija
1988 početak ispitivanja vakcina na ljudima
Patogeneza HIV bolesti
Gubitak CD4+ T-limfocita
• smrt inficiranih ćelija
• smrt neinficiranih CD4+ T-limfocita (AICD)
• propadanje MoFa i arhitekture sekundarnih limfnih organa
antitela na proteine omotača
(arbitrarnih jedinica)
Jačina imunskog odgovora
Broj kopija virusne RNK/ml plazme
Direktno dejstvo virusa na B-limfocite
Izostanak pomoći CD8 + T-limfocitima, B-limfocitim i fagocitima
αp24 antitela
Virus u plazmi
CTL specifične
za peptide HIV-a
Nedelje
Godine
Infekcije drugim virusima mogu takođe da indukuju
imunodeficijenciju ili imunosupresiju
CMV, EBV, virus malih boginja...
limfopenija
↓ proliferacija prekursora i naivnih T-li., ↑ apoptoza
poremećaj u kompartmentalizaciji T-limfocita
poremećaj sekrecije citokina
↑ interferoni tip I, ↓ IL-17
poremećaj interakcija između APĆ i T-limfocita
↓ sposobnost prezentacije i kostimulacije
↑ angažman inhibitornih receptora (PD-1, TRAILR)
Stečene imunodeficijencije (primeri)
• Svaki sedmi čovek gladuje
• 800 miliona ljudi je hronično
pothranjeno
• 24.000 ljudi umire svakog
dana od gladi ili bolesti
prourzokovane
pothranjenošću
• 2 milijarde ljudi pate od
nedostatka vitamina i
oligoelemenata
• 60% uzroka smrti dece u
zemljama u razvoju povezano
je sa pothranjenošću
U Srbiji obratiti pažnju na:
Ekstremno siromašne pacijente:
• Rat
• Druge katastrofe
Nesposobne da se sami hrane:
• Slabo pokretljivi pacijenti
• Psihijatrijski pacijenti
• Hospitalizovani pacijenti
Stečene imunodeficijencije (primeri)
Pored toga, maligni tumori mogu da
smanjuju intenzitet i kvalitet imunskog
odgovora na razne druge načine
Supresija imunskog odgovora
• sekrecija/ekspresija imunosupresivnih signala
(PD-1L, TGF-β, IL-10, indolamin 2,3-dioxygenaza [IDO])
• Indukcija regulatornih ćelija
Starenje
• Poremećaji funkcionisanja TLR na MoFa
• Poremećaji funkcija APĆ
↓ migracija, fagocitoza, IFNα
↑ proinflamatornih citokina i prezentacije autoAg
• Poremećaji funkcionalnog kapaciteta B-limfocita
↓ AID... ↓ promena klase i sazrevanja afiniteta
• Poremećaji funkcionalnog kapaciteta T-limfocita
↓repertoara, iscrpljivanje T-li, niša za CD8+,↑NKT...
Značajno i za definisanje politike vakcinacije starijih
Stres
• fizička ili psihička trauma, frustracija, premor,
poremećaji sna, bolovi → alostaza
• alostatsko opterećenje je cena koju organizam plaća
za vraćanje u stanje homeostaze
• Neurovegetativni, endokrini i imunski sistem aktivno
učestvuju u ponovnom uspostavljanju homeostaze
• hormoni hipofize, glukokortikoidi, kateholamini
i neuropeptidi menjaju pojedine funkcije imunskog
sistema i povećavaju osetljivost organizma na infekcije...
Hiruške procedure
Osim navedenog na prethodnom slajdu:
Masivna nekroza tkiva
Oslobađanje mt DNK i peptida
Infekcija
Imunosupresija
↓CD4+,
B, ↑IL-10
SIRS, šok, MODS
Opekotine od sunca (UV zračenje)
povezanost sa nastankom kožnih tumora
Mehanizmi:
normalan
odbacivanje
kancerogena
doza UV
imunosuprimiran
rast
subkancerogena
doza UV
rast
Adaptacija iz Kripke M i sar., 1974
reaktivacija HSV, HPV...
LĆ:
↓Migracija
↓Prezentacija Ag
↑IL-10
T:
↑Treg, NKT, ↓Tc
B:
↓ At, ↑IL-10
Ker:
↑TNF, antimikr. pept.
vitamin D
Stečene imunodeficijencije (primeri)
Lečenje maligniteta biološkom terapijom
αCD20 (leukemije i limfomi B-ćelijskog porekla)
αCD52 (CLL, kutani i drugi T-ćelijski limfomi)
Stečene imunodeficijencije (primeri)
Imunosupresija radi lečenja
zapaljenjskih bolesti i
Smanjenje broja i funkcije limfocita
odbacivanja kalema
Lečenje zapaljnjskih bolesti
I. Inhibitori produkcije i efekata proinflamatornih citokina
kortikosteroidi
II. Inhibitori IL-2:
1) Inhibitori kalcineurina (ciklosporin, FK506)
2) mTOR infibitori (rapamicin)
III. Inhibitori sinteze nukleotida i alkilišući agensi
(azatioprin, mikofenolat mofetil, metotreksat,
ciklofosfamid)
IV. Ostali imunosupresivni lekovi
(talidomid, dapson, mitoksantron...)
Biološka terapija
I.
Deplecija ćelija
(ATG, αCD3, αCD20...)
II. Interferencija sa funkcijom ćelija
(αCD25, αVLA-4...)
III. Neutralizacija proinflamatornih citokina i njihovih
receptora
(αTNF, αIL-1, αIL-6, αIL-12/23)
IV. Interferoni tip I
(IFNβ-1a, IFNβ-1b)
Stečene imunodeficijencije (primeri)
Imunosupresija radi lečenja
zapaljenjskih bolesti i
Smanjenje broja i funkcije limfocita
odbacivanja kalema
Stečene imunodeficijencije (terapija)
Otklanjanje primarnog uzroka
Profilaksa infekcija
(antibiotici, imunizacija)
Nadoknada
(IVIG, citokini, transplantacija...)