Transcript Allogreffe de CSH et LLC

Allogreffe de CSH et LLC
Dr Stéphanie Nguyen
IX è Congrès National d’Hématologie Tlemcen, 11 Mai 2012
Introduction
LLC :
Patients âgés
avec comorbidités
Survie médiane:
plusieurs années
Formes
indolentes
fréquentes
Traitement :
prolongation de
la survie mais
pas de guérison
Objectifs: Rc?
Guérison ? Survie ?
Guérison Allogreffe
possible
Toxicité ++
CEPENDANT
1- Pas que chez le sujet âgé
sur 15000 nouvelles LLC USA
40% Dg <65 ans
4000 DC: 35%<75 ans
2- Survie ++ Hétérogène
LLC progressive : 2 à 6 ans/ Résistante Fluda : 1 an
20% des patients décèdent dans les 5 ans du Dg
Indications allo à discuter:
Patients jeunes
sans comorbidité
Patients
à haut risque
Questions
1- Existe il un effet GVL dans la LLC?
2- Y a-t-il un bénéfice de l’allo dans la LLC?
3- Cet effet est-il bénéfique dans les LLC à haut risque?
4- Facteurs prédictifs de réponse post-allo?
5- Comment améliorer les résultats?
6- Greffes alternatives?
Effet GVL?
1- Réponse à long terme après allogreffe
MAC
N=54
RIC
n=90
Dreger 2010
Michallet, 1996
RIC
Effet GvL?
2- Cinétique des réponses post allogreffe
taux de rechute diminue au cours du temps après allo SCT
Réponse clinique
Réponse phénotypique (n=23/30)
J14
J370
Réponse moléculaire
Schetelig J et al. JCO 2003;21:2747-2753
Valeur prédictive différente de la MRD précoce (3 mois) post auto/allo
MRD
response
Autologous stem cell
transplantation
(n = 18)
Allogeneic stem cell
transplantation
(n = 14)
MRD+
MRD−
MRD+
MRD−
7
11
4
6
3
0
0
1
0
0
MRD relapse
Clinical
progression
NA
6
Effet GvL
contrôle les
rechutes
Esteve J et al. Blood 2002;99:1873-1874
Effet GvL?
3- Impact de l’immunomodulation post-greffe
Ritgen, 2008
Effet GvL?
4- Impact de la déplétion T
BM CD6-
Gribben . Blood 2005
Dreger P et al. Blood 2010;116:2438-2447
1- Existe il un effet GVL dans la LLC?
2- Y a-t-il un bénéfice de l’allo?
3- Intérêt dans les LLC de haut risque?
4- Facteurs prédictifs de réponse post-allo?
5- Comment améliorer les résultats?
6- Greffes alternatives?
OUI
Résultats de l’allo/LLC
Effet dose dans la LLC ?
Sutton 2011
Auto « = » FCR
Dreger 2011 (Lugano)
Conditionnements myéloablatifs
Etudes rétrospectives
Etude
Michallet
a
N
TRM
Rechute
SSP
Survie
54
44%(10ans)
15% (10ans)
37% (10ans)
41% (10ans)
46
31% (3 mois)
23% (6ans)
42% (6ans)
56% (6ans)
38
38% (5 ans)
32% (5 ans)
30% (5 ans)
33% (5 ans)
23
30% (5ans)
5% (5ans)
65% (5 ans)
62% (5ans)
23
17% (5ans)
12% (5ans)
71% (5ans)
76% (5ans)
292
23% (1an)
IBMTR
Estève
b
multicentrique
Pavlevic
22
NMDP
Pavlevic
8
Omaha
Moreno
23
Barcelone
Michallet
c
52% (5ans)
EBMT
Doney
24
32% (5ans)
25
BMT
TRM
17-44%
Rechute
5-32%
SSP
30-71%
OS
32-76%
Conditionnements d’intensité réduit
Etude
N
CDT
TRM
Rechute
SSP
Survie
Dreger
EBMT
73
variés
19%
(2ans)
28%
(2ans)
58%
(2ans)
70%
(2ans)
Caballero
Espagne
30
variés
22%
(5 ans)
7%
(5 ans)
70%
(5 ans)
72%
(5 ans)
Schetelig
GCTSG
30
F/B/+ ATG
15%
(4 ans)
30%
(4 ans)
58%
(4 ans)
69%
(4 ans)
Brown
Boston
46
F/B
17%
48%
(2ans)
34%
(2ans)
54%
(2ans)
Delgado
UK
41
Cam/F
HDM
26%
(2ans)
29%
(2ans)
45%
(2ans)
51%
(2ans)
Khouri
MDA
39
F/R/C
10/39
14/39
44%
(4ans)
48%
(4ans)
Sorror
Seattle
82
2 Gy ICT
Flu
23%
(5 ans)
38%
(5 ans)
39%
(5 ans)
50%
(5 ans)
Dreger
CLL3X
90
F/C/+ ATG
21% (4ans)
42%
(4 ans)
71%
(4 ans)
TRM
15-26%
Rechute
7-48%
SSP
34-70%
OS
48-72%
RIC vs MAC
DFS (BM<10%)
TRM
Années
OS
Peres, 2009
Unicentrique Michigan
Rétrospective
21 RIC vs 29 Standard
RIC > MAC
Incidence élevée de cGVHD
1- Existe il un effet GVL dans la LLC?
2- Y a-t-il un bénéfice de l’allo?
3- Intérêt dans les LLC de haut risque?
4- Facteurs prédictifs de réponse post-allo?
5- Comment améliorer les résultats?
6- Greffes alternatives?
OUI, surtout avec RIC
Pb de GVHc
RIC dans les LLC à haut risque
LLC à haut risque
Réfractaire ou rechute < 1 an
après fludarabine
Médiane de survie < 2 ans
Rechute < 24 mois après
autogreffe ou un traitement
comportant une association avec
fludarabine
Médiane de survie : 27 mois
Mutation/déletion de 17p13
(p53) avec indications de
traitement
(Wierda JC0 2005)
(Dreger EBMT 2006)
Médiane de survie quand
indication de traitement <2
ans (Döhner NEJM 2000)
Autres marqueurs biologiques de mauvais pronostic
-Statut non muté
-Expression forte de ZAP 70
-Délétion 11q22-23
-Forte expression CD38+
Prc à confirmer de façon
prospective avec les tts
standarts
RIC Allogreffes : des LLC graves
Dreger
2010
Sorror
2008
Khouri
2011
n
90
82
84
Age
53(27-65)
56(42-72)
53(35-67)
IDT (médian)
57
62
62
VhUM
95%
NA
72%
del17p
18%
8,8%
(23% IHC)
del11q
36%
8,8%
NA
complexe
NA
11%
NA
Bulky > 5 cm
NA
24%
NA
Lignes
4(1-11)
4(1, >7)
4 (2-11)
FDR Ref
47%
87%
83%
Réfractaire* lors de
l‘allogreffe
24%
56%
NA
HCT-CI 0
74%
0
16%
HCT-CI 1-2
13%
23%
33%
HCT-CI ≥ 3
10%
77%
51%
RC: 55% (survient dans les 2 ans)
Décès toxiques: 23% (5ans)
SSP: 39% (5ans)
Rechute: 38 % (5ans)
Survient dans les 2-3 ans
Survie: 50% (5ans)
cGVHD
Allogeneic stem cell transplantation
provides durable disease control in
poor-risk chronic lymphocytic
leukemia: long-term clinical and MRD
results of the German CLL Study
Group CLL3X trial
Dreger et al; Blood 2010
Etude prospective multicentrique phase 2
N=90 RIC allo pour LLC haut risque
CDT:
Fluda+EDX (FC)+/- ATG
Ou FC+TBI 2Gy+campath
Ou FC+ Bu
TRM 23% 4 ans
EFS 42%
Dreger P et al. Blood 2010;116:2438-2447
Rechute 40% 4 ans
OS 65% 4 ans
RIC Allo dans les LLC 17pCytogénétique
Dreger 2010
RIC Allo : gomme des facteurs péjoratifs
RIC Allo dans les LLC 17p-
• 44 patients (39 RIC)
44%
• Etude rétrospective EBMT
• Meilleur devenir si GVH+
37%
• Effet négatif campath dans
CDT?
• Pas d’effet neg du SAL?
Allo gomme l’effet délétère 17p- à
long terme
Schetelig et al. J Clin Oncol 2008, 26 : 5094-5100
30%
Indication(2/4)
de l’allogreffe dans la LLC
Conclusion
Recommandations (Chronic Leukemia Working Party ; EBMT 2007,
confirmé 2009)
 Fludarabine réfractaires (i.e. réponse < RP et/ou rechute < 6 mois)
(OS = 10 mois) Keating 2002
 Rechute < 12 mois après traitement par des analogues des purines
 Rechute dans les 24 mois après une association thérapeutique incluant des
analogues des purines ou une autogreffe, avec indication de reprise d’un traitement
 Mutation/délétion de 17p13 (p53) avec indication de traitement.
Dreger 2007
1- Existe il un effet GVL dans la LLC?
2- Y a-t-il un bénéfice de l’allo?
3- Intérêt des RIC dans les LLC de haut risque?
4- Facteurs prédictifs de réponse post-allo?
5- Comment améliorer les résultats?
6- Greffes alternatives?
OUI
Facteurs prédictifs de la réponse à
l’allogreffe (RIC)
Khouri, Cancer 2010
Facteurs prc pré-greffe
Dreger
2010
Sorror
2008
Khouri
2011
Shetelig
2003
Brown
2006
Delgado
2006
90
82
86
30
46
41
Prospective CLL3X
Prospective
Prospective
Prospective
Retrospective
Retrospective
Conditioning
FC (72%) +/- ATG
F/TBI
FCR +/- ATG
FB + ATG
FB
FM Alemtuzumab
Age
−
53(27-65)
−
56(42-72)
−
58(38-72)
NA
50(12-63)
−
53(35-67)
−
54 (37-67)
Nb de lignes
NA
−
−
−
Oui
−
Fluda Refract
−
−
−
−
NA
−
“Statut“ pré allo
Oui
Oui (LN>5 cm)
−
−
Oui
−
−*
−**
del17p, del11q ou
complexe
−***
NA
−**
del17p, del11q ou
complexe
NA
n
Cytogénétique
del17p/TP53
p53/p21 IHC
Importance du « statut » pré-allo
Adénopathies prégreffe > 5 cm (clinique / TDM)
Rechute
PFS
Sorror 2008
Chimiosensibilité pré-greffe
PFS
OS
Dreger 2010
Post-greffe: impact de la MRD
Avant
 ciclo
Dreger, ASH Ed 2009
Après
 ciclo
+/- DLI
Impact de la MRD en post-RIC
À 6 mois
À 12 mois
Farinha, 2009
Dreger, 2010
1- Existe il un effet GVL dans la LLC?
2- Y a-t-il un bénéfice de l’allo?
3- Intérêt dans les LLC de haut risque?
4- Facteurs prédictifs de réponse post-allo?
5- Comment améliorer les résultats?
6- Greffes alternatives?
OUI
Pré-greffe: statut de la
maladie
Post-greffe: MRD neg à 1 an
Protocole ICLL-03 (RICAC PMM)
Éradication de la maladie résiduelle par
immuno-intervention préemptive après allogreffe
de cellules souches hématopoïétiques
dans la leucémie lymphoïde chronique
Nathalie Dhédin (CHU St-Louis, APHP),
OlivierTournilhac (CHU Clermont-Ferrand)
Protocole ICLL-03 (RICAC PMM)
•
Critère principal de jugement : Obtention d’une MRD négative à 12 mois post-greffe
(immunophénotypage par cytométrie en flux)
•
Objectif principal : Evaluer l’efficacité d’une immunointervention préemptive et standardisée
(moduler les traitements immunosuppresseurs et DLI) en fonction du niveau de la maladie
résiduelle post-greffe (MRD) post-greffe, dans le but de la négativer à 1 an post allogreffe.
•
Critères d’inclusion :
- LLC
- Donneur HLA id Geno/pheno 10/10
- 18-70 ans
- Score de Sorror ≤2
- Critères EBMT
- Masse résiduellee < 5 cm (TDM/clinique)
- Réponse partielle ou complète (IWCLL 2008)
•
Promotion : CHU de Clermont-Ferrand
•
Financement : ARC, Pierre Fabre
RICAC-PMM (RIC Allo for CLL with Proactive MRD Managment)
Tumor Reduction
ICLL01 BOMPx6
(BOMPtrial)
Autres
CR ou PR  50%
RIC allogeneic transplantation
Type T2A
FDR
Busilvex
ATG
dose
30 mg/m²
3.2 mg/kg
2.5 mg/kg
days
J-5 à J-1
J-4 et J-3
J-2 et J-1
+ ciclosporine ; +/- MTX selon ABO
Allogeneic transplantation Blood HSC HLA 10/10 pheno/Geno
Proactive MRD management
Evaluation
Chimerism / GVH
Response  MRD (Flow)
M1,2,3,4,5,6;9,12
Tapering immunosuppression
Donor Lymphocytes Infusions
1- Existe il un effet GVL dans la LLC?
2- Y a-t-il un bénéfice de l’allo?
3- Intérêt dans les LLC de haut risque?
4- Facteurs prédictifs de réponse post-allo?
5- Comment améliorer les résultats?
6- Quels donneurs? Greffes alternatives?
Immunomodulation postgreffe
Quel donneur?
TRM
OS
Registre EBMT 1995 -2007, (n=368), allo RIC (72%) et MAC (28%)
MM : mismatch (n=131)
WMUD : compatibilité ≥ 8/8 (n=39)
Sibling (n=181)
Survie à 5 ans :
WMUD (59%) = Sibling (55%)
p=0,82
MM (37%) < WMUD et Sibling p=0,005
Michallet, 2010
Allo de sang placentaire?
PFS 1 an LNH folliculaire: 75%
Manteau
Hodgkin
PFS 1 an LLC: 45%
LNH grandes cellules
Facteurs prédictifs
F
Maladie chimiosensible
Taux CD34+ élevé
TBI low dose
Rodrigues C A et al. JCO 2009;27:256-263
Greffes Haplo-identiques?
- Greffes de CSP ou moelle non T déplétée avec RIC
ou MAC et ENDOXAN Post-greffe (ASH 2011)
-Etude de phase II NMA+ Moelle (John Hopkins) pour pathologies
lymphoides et myeloides.
- Résultats très encourageants: TRM 1 an 7%, 32% GVHa II–IV,
0% III–IV, et 13% GVHc
Brunstein, Blood 2011
CONCLUSIONS
1- Existe il un effet GVL dans la
LLC?
2- Y a-t-il un bénéfice de l’allo?
OUI: Une solution pour une pathologie
incurable >>> 65-70 ans
OUI, RIC
 Survie et probablement guérison de
50-60%
 Incidence de rechute < 30%, avec peu
de rechute après 2 ans
 TRM de 25%
 Incidence de cGVH extensive reste
élevée (>50% de cGVH extensive dans
3 études prospectives)
3- Intérêt des RIC dans les LLC de
haut risque?
 Oui: allo RIC gomme certains facteurs
péjoratifs (cytogénétique notamment)
 Meilleure définition des formes
graves : critères EBMT
CONCLUSIONS
4- Facteurs prédictifs de réponse
post-allo?
 En pré-greffe :
– Co-morbidités
– Non progressif
– Masses < 5 cm
 En post-greffe :
 Conversion en RC possible plus
de 12 mois post allogreffe
 Mais importance d’une MRD
négative à 1 an
5- Comment améliorer les résultats?  Obtenir une MRD neg à 1 an
Protocole ICLL003 – RICAC-PMM
6- Quels donneurs? Greffes
alternatives?
géno = phéno 10/10
9/10?, Cordons? Haplo?
REMERCIEMENTS
Nathalie Dhedin
Olivier Tournilhac
Djamel Benkanoune
Annexe 3: Criteres de reponse et criteres de maladie evolutive necessitant un traitement selon IWCLL
Criteres de reponse
CR:
CR requires all of the following criteria as assessed no earlier than 2 months after completion of therapy:
– Peripheral blood lymphocytes (evaluated by blood and differential count ) below 4 x109/L (4,000/μL)
– Absence of lymphadenopathy (nodes ≤ 15 mm in longest diameter or any extra nodal disease) by physical
examination and
CT scan.
– No hepatomegaly or splenomegaly by physical examination as determined by measurement below the
relevant costal
margin
– Absence of disease or constitutional symptoms (B symptoms).
– Blood counts above the following values:
o Neutrophils > 1.5 x 109/L [1500/μl] (without growth factors)
o Platelets > 100 x 109/L [100,000/μl] (without platelet transfusion or growth factors)
o Hemoglobin > 110g/L [11g/dL] (without blood transfusions or erythropoietin)
– Bone marrow at least normocellular for age, < 30 % of nucleated cells being lymphocytes. Lymphoid
nodules should be
absent. Bone marrow aspirate and biopsy should be performed 3 months after last treatment when clinical
and laboratory
results listed above demonstrate a CR/cytopenic CR has been achieved. If the bone marrow is
hypocellular, a repeat
determination should be made in 4 weeks or when peripheral blood counts have recovered. A marrow
biopsy should be
compared to a pre-treatment marrow if available. Patients who are otherwise in a complete remission, but
bone marrow
nodules can be identified histologically should be considered to be PR (nPR). Immunohistochemistry should
be performed to
define whether these nodules are composed of primarily T cells or lymphocytes other than CLL cells, or
CLL cells.
CRi (=cytopenic CR):
Patients who fulfil the criteria for CR (including bone marrow) but who have persistent cytopenia. The
marrow evaluation
described above should be performed with scrutiny and not show any clonal infiltrate
PR:
To be considered PR patients must exhibit the following features for at least 2 months from
end of treatment:
– ≥ 50% decrease in peripheral blood lymphocyte count from the pre-treatment value
AND Either a
– ≥ 50% reduction in lymphadenopathy (sum of longest diameter of the 6 largest lymph nodes
by physical exam and 50%
reduction in the sum of product of diameter (SPD) of six largest lymph nodes measured by CT
scan). No increase in any node
and no new enlarged lymph node. In small lymph nodes (< 2cm in diameter), an increase of less
than 25% is not considered
CHU Clermont-Ferrand 135372 / RBHP 2011 TOURNILHAC
48
Protocole ICLL 03 RICAC-PMM Version 2.0 du 19 décembre 2011
to be significant.
OR
– ≥ 50% reduction of liver and/or spleen enlargement if enlarged at baseline as assessed by
physical examination
Plus at least one of the following:
– The blood count should show one of the following:
o Neutrophils > 1.5 x 109/L [1500/μl] (without growth factors) or ≥ 50% of pre-treatment
value
o Platelets > 100 x 109/L [100,000/μl] (without platelet transfusion orgrowth factors) or ≥
50% of pre-treatment value
o Hemoglobin > 110g/L [11g/dL] (without blood transfusions or erythropoietin) or ≥ 50% of
pre-treatment value
PD:
Progressive disease during or after therapy will be characterized by at least one of the following:
– ≥ 50% increase in the absolute number of circulating lymphocytes to at least 5 x109/L. During treatment, the
increase
should be assessed against baseline using a day 1 (pre-cycle) nadir lymphocyte count and not interim cycle
lymphocyte
counts which may not be stable. After treatment, increases should be assessed against the end of treatment response
assessment (or later nadir).
– appearance of new palpable lymph nodes ( > 15 mm in longest diameter) or any new extra nodal lesion (regardless
of size)
– ≥ 50% increase in the longest diameter of any previous site of lymphadenopathy
During treatment, the increase should be assessed against baseline. After treatment, increases should be assessed
against
the end of treatment response assessment (or later nadir).
– ≥ 50% increase in the enlargement of the liver and/or spleen as determined by measurement below the relevant costal
margin or appearance of palpable hepatomegaly or splenomegaly that was not previously present. During treatment,
the increase should be assessed against baseline. After treatment, increases should be assessed against the end of
treatment response assessment (or later nadir).
– Transformation to a more aggressive histology (e.g. Richter’s syndrome or plasmacytoid lymphocytic lymphoma
[PLL] with
> 55% prolymphocytes). Whenever possible this diagnosis should be supported by lymph node biopsy.
– After treatment, the progression of any cytopenia (unrelated to autoimmune cytopenia), as documented by a decrease
of
hemoglobin levels by more than 20 g/L (2 g/dL) or to less than 100 g/L (10 g/dL) or by a decrease of platelet counts by
more
than 50% or to less than 100 x 109/L (100,000 /μL), which occurs no earlier than 3 months after end of therapy defines
progression if the marrow biopsy demonstrates an infiltrate of clonal CLL cells.
Stable disease (SD):
Patients who have not achieved a CR or a PR, or who have not exhibited PD, will be considered to have stable disease