Transcript Slide 1

Lekovi protiv epilepsije:
poznati antiepileptici,
antidepresivi, diuretici,
anestetici i mnogi drugi…
eslikarbazepin
?
lakozamid
rufinamid
stiripentol
pregabalin
levetiracetam
tiagabin
topiramat
gabapentin
felbamat
okskarbazepin
lamotrigin
klobazam
klonazepam
zonisamid
valproat
vigabatrin
karbamazepin
progabid
diazepam
sultiam
etosuximid
hlordiazepoxid
etotoin
metsuximid
primidon
fensuximid
fenacemid
kortikosteroidi/ACTH
parametadion
mefenitoin
trimetadion
acetazolamid
fenitoin
mefobarbital
III generacija
II generacija
bromidi
fenobarbiton
borax
I generacija
Fenobarbiton
1912
Fenitoin
1938
Acetazolamid
1941
Trimetadion
1946
Fensuksimid
1953
Primidon
1954
Metsuksimid
1957
Etosuksimid
1958
Karbamazepin
1974
Valproična
kiselina
1978
Vigabatrin
1989
Lamotrigin
1990
Pregabalin
2004
Felbamat
1993
Stiripentol
2007
Gabapentin
1994
Rufinamid
2007
Topiramat
1995
Lakozamid
2008
Fosfenitoin
1996
Eslikarbazepin
2009
Tiagabin
1997
Retigabin
2011
Levetiracetam
1999
Okskarbazepin
2000
Zonisamid
2000
O
NH
1. generacija
AEL
O
N
O
C
NH
NH 2
O
Karbamazepin
Fenobarbiton
O
O
CH 2OCH 3
N
2. generacija
AEL
O
N
O
C
N
O
NH 2
Okskarbazepin
CH 2OCH 3
T2000
CH 3CH2CH 2
CHCOOH
CH 3CH2CH 2
Valproična kiselina
CH3CH2CH2
CHCONHCH2CONH2
CH3CH2CH2
Valrocemid
(SPD–493)
CH3CH2
* CHCONH2
CH3CH2CH
CH3
H3 C
Valnoktamid
O
HO
3. generacija
O
*
AEL
*
N
O
C
N
NH 2
Likarbazepin
(MHD)
O
C
NH 2
Eslikarbazepin- acetat
(BIA 2-093)
Perucca et al, Lancet Neurol, 2007
Prekursorni
CNS lijek
O
N
O
H
NH2
H
Piracetam
NH 2
1. generacuja
AEL
N
*
H
O
N
Cl
O
Cl
H2N
NH2
Levetiracetam
COOH
N
N
NH2
Gabapentin
Lamotrigine
O
O
Cl
F2C
*
2. generacija
AEL
N
*
H
*
O
N
O
NH2
NH 2
*
H
O
O
NH2
Brivaracetam Seletracetam
(ucb 34714)
(ucb 44212)
Perucca et al, Lancet Neurol, 2007
N
*
Cl
Cl
H2N
COOH
CH3
O
O
NH
COOH
H
N
JZP-4
NH2
CH3
Pregabalin
XP-13512
Konvulzivni
prag
Početak spontanih
rekurentnih napada
Precipitirajući
događaj
Vrijeme (dani, nedelje ili mjeseci)
Epileptogeneza
Neuroplasticitet
Hiperreaktivni endokrini sistem
Monoamini i neurotransmiteri
BDNF
Inflamacija
Ostali faktori, npr. genomski/epigenomski
Blokatori Na kanala
Fenitoin
Karbamazepin
Okskarbazepin
Lamotrigin
Zonisamid
Lakozamid
Rufinamid
Blokatori Ca kanala
Topiramat
Lamotrigin
Etosuksimid
Antagonisti GLUR
Topiramat
Felbamat
Perampanel
Multipli mehanizmi
Valproična kiselina
Topiramat
Fenobarbiton
Felbamat
GABA “pojačivači”
Benzodiazepini
Tiagabin
Vigabatrin
Fenobarbiton
Ganaksolon
“Gabapentenoidi”
Gabapentin
Pregabalin
Otvarači K kanala
Retigabin
Diuretici
Furosemid
Bumetanid
Ostali
Levetiracetam
Brivaracetam
Stiripentol
FOKALNI
TONIČKOKLONIČKI
ABSANSNI
MIOKLONIČKI
ATONIČKI/
TONIČKI
Fenobarbiton
+
+
0
?+
?
Fenitoin
+
+
−
−
0
Karbamazepin
+
+
−
−
0
Valproati
+
+
+
+
+
Etosuksimid
0
0
+
0
0
Benzodiazepini
+
+
?
+
+
Gabapentin
+
+
−
−
0
Lamotrigin
+
+
+
+
+
Okskarbazepin
+
+
0
0
0
Topiramat
+
+
?
+
+
Tiagabin
+
+
−
−
0
Zonisamid
+
+
?+
+
?+
Levetiracetam
+
+
+
+
?
Felbamat
+
+
?+
?+
+
Vigabatrin
+
+
−
−
?
A
CBZ,LEV,PHT,
ZNS
B
Odrasli
A
VPA
Deca
Fokalni
OXC
B
―
C
CBZ,PB,PHT,
TPM,VPA,VGB
Fokalni
napadi
C
D
GBP,LTG,OXC,
TPM,VGB
CZP,PRM
napadi
D
CLB,CZP,LTG,
ZNS
Epilepsia, 54(3):551–563, 2013
A
GBP,LTG
B
Stari
A
―
B
Odrasli
Fokalni
―
―
pGTKN
napadi
C
D
CBZ
TPM,VPA
C
D
CBZ,LTG,OXC,
PB,PHT,TPM,
VPA
GBP,LEV,VGB
Epilepsia, 54(3):551–563, 2013
A
―
B
Deca
A
―
Deca
ESM,VPA
B
―
C
LTG
Absansi
Fokalni
napadi
C
D
OXC
CBZ,PB,PHT,
TPM,VPA
napadi
D
―
Epilepsia, 54(3):551–563, 2013
A
―
B
A
―
BECTS
―
B
―
C
―
JME
C
D
CBZ,VPA
GBP,LEV,OXC,
STM
D
TPM,VPA
Epilepsia, 54(3):551–563, 2013
HR (95% CI)
Marson et al., 2007.
The SANAD trial. Health Technol Assess 11:1–134.
Marson et al., 2007.
The SANAD trial. Health Technol Assess 11:1–134.
Mehanizam
Farmakokinetika
Efikasnost
Bezbednost
RUFINAMID
Modulacija
Na kanala
(produženje
inaktivnog
stanja)
-Dobra resorpcija iz GIT
-↓vezivanje za proteine
-Metabolizam preko jetre
-T1/2 6-10h
-“Orphan drug“ za
LGS od 2004.
-WS, Doose sy.
-“Add-on“ za
fokalne napade
Mučnina,gubitak
apetita,glavobolja,
Nestabilnost
LAKOZAMID
Stimulacija
spore
inaktivacije
Na kanala
-Kompletna resorpcija iz GIT
-Potpuna hidroliza u jetri
-15-90% vezivanje za proteine
-Metabolizam preko jetre
-T1/2 12-16h
-Add-on“ za
fokalne napade
(2008.)
-SE
Vrtoglavica, mučnina,
povraćanje, diplopija,
zamućen vid, ataksija,
umor, euforija
produženje PR
intervala i QTc
kompleksa
Modulacija
CRMP2 (?)
ESLIKARBAZEPIN
Blokator Nav
kanala
-Dobra resorpcija iz GIT
-Potpuna hidroliza u jetri
-30% vezivanje za proteine
-Metabolizam preko jetre
-T1/2 8-17h
-Add-on“ za
fokalne napade
(2009.)
Vrtoglavica,
nestabilnost,
glavobolja, mučnina,
poremećaj vida,
produženje PR
intervala
RETIGABIN
Otvarač Kv7
(KCNQ)
kanala
-Dobra resorpcija iz GIT
-80% vezivanje za proteine
-Metabolizam preko jetre
-30% urinom nepromenjeno
-T1/2 6-10h
-Add-on“ za
fokalne napade
(2011.)
Nestabilnost,
pospanost, zamor,
konfuzija,
halucinacije, retencija
urina, ↑QTc intervala
Mehanizam
BRIVARACETAM
SV2A
Inhib. Na v.
kanala
Farmakokinetika
-Dobra resorpcija iz GIT
-T1/2 8h
-Inaktivni metaboliti
-Inertan
Efikasnost
Faza
-Fokalni napadi
-Generalizovani
napadi
Glavobolja,
nestabilnost,
pospanost, umor
-“Post-seizure“
(SE)
-Imunomodulacija
↑QTc
-Rapidna resorpcija
(nanopartikule)
-Inertan
-Fokalni napadi
-Neuroprotekcija ?
Glavobolja,
Pospanost,
Nazofaringitis
II
-vezivanje za proteine
-T1/2 5-9,5h
-Fotosenzitivne
epilepsije
Glavobolja,
Nestabilnost,
Pospanost
II
Ne dovodi do
tolerancije ?
II
2-DEOXYD-GLUKOZA
Analog
glukoze
GANAXOLON
GABA R
ICA-105665
Otvarač
KCNQ
Kanala
(Kv7)
IMEPITOIN
Parc.
agonist
GABAa R
(BDZ)
-Registrovan za terapiju
epilepsije u pasa
NAX 810-2
GalR2
Agonist
(↓ Glu)
-Fokalni napadi
-Neuroprotekcija ?
(inhib.
glikolize)
(alost.
Modulacija)
Bezbednost
III
II
Mehanizam
Farmakokinetika
Efikasnost
Bezbednost
Faza
PERAMPANEL
Nekomp.
antagonist
AMPA R
-T1/2 70-110h
-CYP 3A4
-Fokalni napadi
-pGTKN
Nestabilnost,
glavobolja,
pospanost
III
TONABERSAT
Gap
junctiones
-migrena
VALNOKTAMID
Inhibicija
Myo-inozitol1Fosfat
sintetaze
-Anksioznost
-Manija
-Neuropatski bol
-Epilepsija
Nema teratogeni
potencijal kao VPA
IIa
Sec-BUTILPROPILACETAMID
(SPD)
Nepoznat
-SE
Nema teratogeni
potencijal kao VPA
IIa
VX-765
Inhibitor
ICE (↓IFβ1A,
IFβ1B)
-Fokalni napadi
-Odloženo dejstvo
Nestabilnost,
3 SAE (bol,
pogoršanje napada)
II
YKP-3089
Nepoznat
-Fokalni napadi
Prolazna
neurotoksičnost
II
I
Epilepsija i diuretici
•
•
•
•
•
•
1938 prvo saopštenje (Sulfanilamid)
1959 Acetazolamid (blokator karboanhidraze)
Manitol (SE)
Diuretici Henleove petlje (Furosemid, Bumetanid)
GABA mehanizam (↓inhibicije GABAa R)
Desinhronizacija akcionih potencijala između parova
neurona
• Neonatalni napadi „maturacija mozga„ (↓IC Cl)
• Furosemid 120mg t.i.d vs. Placebo (crossover)
 14 pacijenata, FR fokalni napadi
 63% respondera (50%), 7% seizure free furosemid
(Ahmad S et al. (1976) Br J Clin Pharm)
bumetanid
Epilepsija i antidepresivi
depresija
epilepsija
Epilepsija i Everolimus
• Epilepsija (često nekontrolisana) se javlja kod 80-90% pacijenata sa TSC, uglavnom u
prvoj godini života i obično udružena sa retardacijom.
• mTOR sistem ima ulogu u patogenezi TSC zbog čega njegovi inhibotori mogu imati
antiepileptični i antiepileptogeni efekat.
• Everolimus je oralni derivat rapamicina koji je selektivni blokator mTOR-raptor
signalnog sistema (mTORC1). Dancey J. et al. Nat Rev Clin Oncol (2010
• Od strane FDA i EMA odobren u tretmanu djece starije od
3 godine sa TSC koja udruženo imaju inoperativne SEGA.
Perek-Polnik et al. Eur J Paediatr Neurol (2011)
• Odobren i kod odraslih sa renalnim angiomiolipomima
i TSC koji ne zahtjevaju hirurški tretman.
• Neželjena dejstva su podnošljiva (stomatis, infekcije
gornjih resp. puteva, ospa, leukopenija, hiperlipidemija.
Epilepsija i MicroRNA (miRNA)
Imunosupresivi i epilepsija
• At usmjerena na strukture neuronske ćel. membrane kao što su kanali i receptori mogu
uzrokovati oboljenja CNS koja se odnedavno označavaju kao „sindromi antitijela ćelijske
površine„ (“neuronal surface antibody syndromes”)
Zuliani et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 83 (2012)
• ACTH:
 Mehanizam nedovoljno jasan (GluR, GABA AR, ↓eksprsija CRH)
 LGS, WS, Parry Romberg sy., Mioklonički napadi, VGKC-At/NMDAR-At encefalitis
• Metilprednizolon:
 Inhibitor FL A2 i sinteze PGL, inhibicija CRH peptid gena
 Farmakorezistentna epilepsija i SE kod djece
• Minociklin i Tetraciklini:
 Smanjuju TNF-α i proinflamatorne citokine
 Epilepsije udružene sa AVM
• IVIG:
 Modulacija ekspresije Fc fragmenata IgG specifičnih receptora, dejstvo na sistem
komplementa, citokina i neutrališućih At
 WS, LGS, LKS, epileptičke encefalopatije sa CSWS, Rassmusen sy.
• Monoklonska At (Rituximab npr.):
 Limbički encefalitis (anti-GAD At), VKGC At encefalitis, anti NMDAR At encefalitis
• Cyclosporin A, Tacrolimus, Rapamycin: na animalnom modelu, kontradiktorni podaci