Transcript Myeloproliferatívne ochorenia
Myeloproliferatívne ochorenia
JLF UK, prednáška pre 5. ročník, všeobecné lekárstvo MUDr. Peter Chudý, MUDr. Zuzana Jedináková
Definícia
Je to skupina niekoľkých neostro ohraničených jednotiek, charakterizovaných transformáciou kmeňovej hematopoetickej bunky, ktorá sa prejavuje nekontrolovanou proliferáciou a diferenciáciou erytrocytového, granulocytového a megakaryocytového radu, so súčasnou metapláziou a myelofibrózou. Jednotlivé jednotky sa líšia radom, do ktorého sa tieto bunky diferencujú. Väčšinou sú postihnuté v rôznom stupni aj ostatné rady.
Klasifikácia I.
FAB klasifikácia myeloproliferatívnych chorôb (Bennet, 1995)
Chronická myeloidná leukémia Polycytemia vera Esenciálna trombocytémia Primárna myelofibróza
Klasifikácia II.
WHO klasifikácia myeloproliferatívnych chorôb (Harris, 1999) I.
Chronická myeloidná leukémia Ph1 chromozóm t(9 22)(q34 q11), brc-abl pozitívna Chronická granulocytová (neutrofilná) leukémia Chronická eozinofilná leukémia (hypereozinofilný syndróm) Chronická idiopatická myelofibróza Pravá polycytémia Primárna trombocytémia Myeloproliferatívna choroba neklasifikovaná
Klasifikácia III.
WHO klasifikácia myeloproliferatívnych chorôb (Harris, 1999) II.
Myelodysplastické / myeloproliferatívne choroby Chronická myelomonocytárna leukémia Atypická chronická myeloidná leukémia Juvenilná myelomonocytárna leukémia
Polycytémia
charakterizovaná ↑Htk, ↑Ery, ↑Hb Primárna Sekundárna adekvátne produkcia EPO neadekvátne produkcia EPO
Polycytemia vera – primárna polycytemia (PV)
klonálna proliferácia pluripotentnej kmeňovej krvotvornej bunky, ktorá sa diferencuje prevažne do erytrocytového radu v menšej miere zmnožené bunky myeloidného a megakaryocytového radu v kostnej dreni Ide o absolútny
vzostup celkovej erytrocytovej masy
o a nie len hemokoncentráciu.
Epidemiológia PV
Incidencia je 0,02 1,9/100 000 osôb/rok Muži sú postihnutí asi 2x viac ako ženy. Výskyt stúpa s vekom s maximom v 6. decéniu.
Etiológia a patogenéza PV
Etiológia ochorenia je neznáma.
Zvýšená proliferačná aktivita abnormálnej hematopoetickej kmeňovej bunky CFU GEMM Abnormálna citlivosť patologickej kmeňovej bunky na erytropoetín (EPO) Útlm tvorby EPO na minimálne hodnoty Zvyšné normálne kmeňové buny potrebujú ku svojej proliferačnej aktivite EPO v obvyklom množstve.
Etiológia a patogenéza PV
Stimulácia fibroblastov PDGF uvoľňovaným abnormálnymi megakaryocytmi Proliferácia fibroblastov a postupná fibróza kostnej drene U 90% pacientov s PV sa vyskytuje mutácia JAK 2 tyrozínkinázy
Klinický obraz
Zvýšená viskozita krvi Bolesť hlavy, závraty, tinitus, poruchy zraku Pruritus potencovaný stykom teplej vody s kožou Tráviace ťažkosti, vredová choroba gastroduodena (histamín z bazofilov) K rvácavé alebo naopak arteriálne a venózne trombotické príhody Pletora, cynóza, zväčšená pečeň a slezina
Diagnóza I.
Počet erytrocytov v periférnej krvi nad 5,9 x 10 12 /l Ž a 6,6 x 10 12 /l M Koncentrácia hemoglobínu 180 g/l.
Htk je 50-70% (Norma do 51% M a 48% Ž) Stanovenie celkovej erytrocytovej masy rádioizotopovou metódou (nad 36 ml/kg M a nad 32 ml/kg Ž svedčí pre diagnózu)
Diagnóza II.
Počet leukocytov do 30x10 9 /l Neutrofily posun doľava, bazofily, eozinofily a trombocyty Typický nález- zvýšená hodnota alkalickej fosfatázy (ALP) v leukocytoch FW nápadne Koncentrácia EPO je znížená a zostáva znížená aj po normalizácii hematokritu V kostnej dreni (KD) spočiatku živá hemopoéza so tvorbou väzivových vlákien, neskôr fibróza KD, zníženie celularity KD a extramedulárna hemopoéza
Diagnóza III.
A (veľké kritériá) B (malé kritériá)
A1 Ery masa:
32 ml/kg u žien
A2 Normálna O2
36ml/kg u 92% mužov saturácia
A3 Splenomegalia
B1 Trombocytóza
Tr 400 x 10 9 /l
B2 Leukocytóza
Le 12 x 10 9 /l bez známok infekcie
B3
skóre alkalickej fosfatázy (ALP)
v neutrofiloch
B4
100 bodov
hladina vit. B12
v sére 900 ng/l Pre Dg. PV sú potrebné: A1+A2+A3 alebo A1+A2+ ktorékoľvek B
Kostná dreň pri PV
Erytroidná hyperplázia
Liečba I.
venepunkcie rýchla úprava Htk a viskozity krvi Interferon alfa ( myelosupresívny účinkok na KD a inhibícia tvorby PDGF) možná kompletná remisia - udržanie Htk pod 45% bez potreby venepunkcie Hydroxyurea (Litalir) myelosupresívna látka, silná nealkylačná syntézu DNA
Liečba II.
Antiagregačná liečba ASA do 100mg/deň indikovaná pri počte Tc 400-1000x10 9 v prípade prekonaných trombotických komplikácií nutná trvalá antikoagulačná liečba Alogénna transplantácia KD indikovaná u mladých chorých pri progresii ochorenia do myelofibrózy s myeloidnou metapláziou
Prognóza
Polycytemia vera je malígne ochorenie s pomerne dlhou chronickou fázou, trvajúcou 8 až 15 rokov. Dĺžka prežitia závisí na vzniku komplikácií (najmä trombotických), na vzniku sekundárnej myelofibrózy (20 až 25% pacientov) a na prípadnom prechode do akútnej leukémie.
Esenciálna (primárna) trombocytémia
Esenciálna trombocytémia je klonálne ochorenie kmeňových pluripotentných buniek krvotvorby s nadprodukciou patologických trombocytov, ktorých zvýšený počet dominuje v periférnej krvi.
Epidemiológia
Esenciálna trombocytémia postihuje rovnako mužov a ženy najmä v strednom a vyššom veku (50-70 rokov). Môže však vzniknúť aj v mladom, event. detskom veku.
Etiológia a patogenéza
Zatiaľ nedostatočne objasnená Predpokladá sa zvýšená produkcia trombopoetínu, prípadne porucha funkcie receptoru pre trombopoetín.
Klinický obraz
Trombotické komplikácie Patologické trombocyty => krvácavé komplikácie Hemoragické príhody paradoxne pri počte trombocytov 1000 x 10 9 /l. Asi u 1/3 pac. vazomotorické príznaky Splenomegália
Diagnóza I.
A (diagnostické) kritéria
A1 Počet Tr
400x10 9 /l
a žiadna príčina reaktívnej trombocytózy
A2 Histopatológia biopsie KD:
zmnoženie a zhluky zväčšených megakaryocytov s hyperploidnými jadrami
B (konfirmatívne) kritériá
B1
Normálne alebo zvýšené skóre
ALP
v a neutrofiloch, normálna sedimentácia Ery, žiadna infekcia horúčka
B2 Histopatológia biopsie KD
normálna alebo zvýšená bunečnatosť KD s alebo bez prítomnosti retikulínových vlákien
Diagnóza II.
Diagnózu esenciálnej trombocytémie vylučujúce kritériá:
Filadelfský (Ph1) chromozóm alebo iná chromozomálna abnormalita Kolagénová fibróza kostnej drene v trepanobiopsii Osteoskleróza kostnej drene v trepanobiopsii Myelodysplastické rysy v kostnej dreni
Krvný náter pri ET
Zvýšené množstvo krvných doštičiek, obrovské doštičky, zhluky doštičiek
Kostná dreň pri ET
Megakaryocyty rôznej veľkosti a tvaru
Terapia I.
sledovanie pacienti s nízkym rizikom ASA pri t endencii k trombózam a Tr. 1000x10 9 /l Interferon alfa (mladší pac.) Anagrelid selektívne inhibuje maturáciu megakaryocytov a reverzibilne redukuje počet trombocytov, má tiež antiagregačný účinok
Terapia II.
Hydroxyurea (starší pac.) Rádioaktívny fosfor (leukemogén=> starší pac.) Trombocytaferéza Alogénna transplantácia KD
Idiopatická (primárna) myelofibróza
Klonálne ochorenie krvotvorby, charakterizované extrémnou fibrózou kostnej drene. Typickými znakmi ochorenia sú splenomegália a extramedulárna krvotvorba.
Epidemiológia
Ochorenie stredného a vyššieho veku, postihuje rovnako mužov a ženy, incidencia je 2/100 000 osôb/rok.
Etiológia a patogenéza
Primárnym procesom je transformácia kmeňovej hemopoetickej bunky, ktorá sa prevažne diferencuje na patologické megakaryocyty Fibróza kostnej drene je sekundárna, spôsobená PDGF, ktorý stimuluje fibroblasty
Klinický obraz
iniciálna hypercelulárna fáza cytopenická fáza (možný blastický zvrat do akútnej leukémie) únava, malátnosť, úbytok hmotnosti, nočné potenie, teploty, kachektizácia, tlak v podrebriach spôsobený zväčšením pečene a sleziny, v ktorých je prítomná extramedulárna hematopoéza, krvácavé alebo naopak trombotické komplikácie, sekundárne infekcie
Diagnóza
Krvný náter výrazná anizopoikilocytóza, (extramedulárna krvotvorba), mladšie vývojové formy bieleho a červeného radu, blastické elementy do 10%. ALP v neutrofiloch je normálna alebo Trombocyty spočiatku , pri progresii ochorenia trombocytopenia Erytrocyty spočiatku , pri progresii ochorenia nastupuje anémia Pre zhodnotenie nálezu je potrebné histologické vyšetrenie KD
Krvný náter pri IMF
Sférocyty, dakryocyty, eliptocyty
Kostná dreň IMF
Fibróza
Terapia
Interferon alfa Anagrelid Hydroxyurea Alogénna transplantácia KD Aktinoterapia sleziny
Chronická myeloidná leukémia
Myeloproliferatívne ochorenie vychádzajúce z pluripotentnej kmeňovej krvotvornej bunky, dominuje proliferácia myeloidného radu Typický trojfázový priebeh : chronická fáza, akcelerovaná fáza, blastovú fázu CML sa môže transformovať do akútnej leukémie , vychádzajúcej zo 6 bunkových línií, najčastejšia je AML (70%), menej častá je ALL (20%). Vo výnimočných prípadoch sa CML transformuje do bifenotypovej akútnej leukémie.
Hematopoéza
Epidemiológia
Incidencia CML je 1/100 000/rok Zodpovedá to asi 20% všetkých leukémií, Najvyššia incidencia je v 4. a 5. dekáde života.
Etiológia a patogenéza
Ionizačné žiarenie Benzen Porucha apoptózy a defekt bunkovej adhézie Recipročná translokácia (9;22) (q34;q11) F úzia c-abl protoonkogénu z 9. chromozómu pruh q34 s breakpoint cluster region (bcr) 22 . chromozómu pruh q11 Tvorba proteínu Bcr-abl s vysokou tyrozínkinázovou aktivitou
Štruktúra Bcr-abl génu
Štruktúra Bcr-abl génu
Vzorky krvi
Klinický obraz
Chronická fáza: únava, nevýkonnosť, potenie, úbytok hmotnosti, tlak v nadbrušku, bolesti v kostiach, nevýrazný tlak v ľavom podrebrí (splenomegália), vlhká, teplá koža, subfebrílie Akcelerovaná fáza: infiltráty bolestivé subperiostálne Blastická fáza: príznaky ako pri AML
Diagnóza
Krvný obraz: leukocytóza 250 – 400 x 10 9 /l, prítomné všetky stupne vývoja granulocytov, teda promyelocyty, myelocyty, metamyelocyty a tyčky, trombocytóza, anémia Index ALP v neutrofiloch je u CML v chronickej fáze výrazne znížený Cytogenetika dôkaz Ph 1 chromozómu Zvýšená koncentrácia vitamínu B12, laktátdehydrogenázy a kyseliny močovej.
Chronická fáza
Malé, hypolobulované megakaryocyty (v centre poľa) v aspiráte z kostnej drene , typické pre chronickú myeloidnú leukémiu Periférna krv leukocytóza s posunom granulocytov doľava (MGG stain): výrazná
Periférna krv
Blastická fáza
Kostná dreň
T erapia I.
Imatinib (Glivec) syntetický inhibítor tyrozínkinázy, je veľmi účinný v udržiavaní chronickej fázy CML a v liečbe cytogenetického relapsu po transplantácii kostnej drene Inhibítory tyrozínkinázy druhej generácie Nilotinib Dasatinib
T erapia II.
Jediná kuratívna metóda je alogénna transplantácia kostnej drene (vhodný darca, vek pacienta 55 rokov) Blastická kríza terapia zhodná s liečbou daného typu akútnej leukémie Interferon alfa Hydroxyurea Busulfan
Stratégia liečby a celkové prežívanie pacientov v minulosti
Alogénna transplantácia a celkové prežívanie
Celkové prežívanie pacientov na liečbe imatinibom prežívanie po 60 mesiacoch (okrem úmrtí bez súvislotí s CML) 95% (95% CI, 93-98) prežívanie po 60 mesiacoch (všetky úmrtia) 89% (95% CI, 86-92) mesiace po randomizácii
Monitorovanie terapeutickej odpovede
kompletná hematologická odpoveď cytogenetická odpoveď kompletná (Ph + 0%) parciálna (Ph + 1-35%) minor (Ph + 36-65%) minimálna (Ph + 66-95%) molekulárna odpoveď kompletná major