Myeloproliferatívne ochorenia

JLF UK, prednáška pre 5. ročník, všeobecné lekárstvo MUDr. Peter Chudý, MUDr. Zuzana Jedináková

Definícia

Je to skupina niekoľkých neostro ohraničených jednotiek, charakterizovaných transformáciou kmeňovej hematopoetickej bunky, ktorá sa prejavuje nekontrolovanou proliferáciou a diferenciáciou erytrocytového, granulocytového a megakaryocytového radu, so súčasnou metapláziou a myelofibrózou. Jednotlivé jednotky sa líšia radom, do ktorého sa tieto bunky diferencujú. Väčšinou sú postihnuté v rôznom stupni aj ostatné rady.

Klasifikácia I.

FAB klasifikácia myeloproliferatívnych chorôb (Bennet, 1995)

    Chronická myeloidná leukémia Polycytemia vera Esenciálna trombocytémia Primárna myelofibróza

Klasifikácia II.

WHO klasifikácia myeloproliferatívnych chorôb (Harris, 1999) I.

       Chronická myeloidná leukémia Ph1 chromozóm  t(9  22)(q34  q11), brc-abl  pozitívna Chronická granulocytová (neutrofilná) leukémia Chronická eozinofilná leukémia (hypereozinofilný syndróm) Chronická idiopatická myelofibróza Pravá polycytémia Primárna trombocytémia Myeloproliferatívna choroba neklasifikovaná

Klasifikácia III.

WHO klasifikácia myeloproliferatívnych chorôb (Harris, 1999) II.

    Myelodysplastické / myeloproliferatívne choroby Chronická myelomonocytárna leukémia Atypická chronická myeloidná leukémia Juvenilná myelomonocytárna leukémia

Polycytémia

charakterizovaná ↑Htk, ↑Ery, ↑Hb  Primárna  Sekundárna adekvátne produkcia EPO neadekvátne produkcia EPO

Polycytemia vera – primárna polycytemia (PV)

klonálna proliferácia pluripotentnej kmeňovej krvotvornej bunky, ktorá sa diferencuje prevažne do erytrocytového radu v menšej miere zmnožené bunky myeloidného a megakaryocytového radu v kostnej dreni  Ide o absolútny

vzostup celkovej erytrocytovej masy

o a nie len hemokoncentráciu.

Epidemiológia PV

 Incidencia je 0,02 1,9/100 000 osôb/rok  Muži sú postihnutí asi 2x viac ako ženy.  Výskyt stúpa s vekom s maximom v 6. decéniu.

Etiológia a patogenéza PV

     Etiológia ochorenia je neznáma.

Zvýšená proliferačná aktivita abnormálnej hematopoetickej kmeňovej bunky CFU GEMM Abnormálna citlivosť patologickej kmeňovej bunky na erytropoetín (EPO) Útlm tvorby EPO na minimálne hodnoty Zvyšné normálne kmeňové buny potrebujú ku svojej proliferačnej aktivite EPO v obvyklom množstve.

Etiológia a patogenéza PV

 Stimulácia fibroblastov PDGF uvoľňovaným abnormálnymi megakaryocytmi  Proliferácia fibroblastov a postupná fibróza kostnej drene  U 90% pacientov s PV sa vyskytuje mutácia JAK 2 tyrozínkinázy

Klinický obraz

      Zvýšená viskozita krvi Bolesť hlavy, závraty, tinitus, poruchy zraku Pruritus potencovaný stykom teplej vody s kožou Tráviace ťažkosti, vredová choroba gastroduodena (histamín z bazofilov) K rvácavé alebo naopak arteriálne a venózne trombotické príhody Pletora, cynóza, zväčšená pečeň a slezina

Diagnóza I.

    Počet erytrocytov v periférnej krvi nad 5,9 x 10 12 /l Ž a 6,6 x 10 12 /l M Koncentrácia hemoglobínu  180 g/l.

Htk je 50-70% (Norma do 51% M a 48% Ž) Stanovenie celkovej erytrocytovej masy rádioizotopovou metódou (nad 36 ml/kg M a nad 32 ml/kg Ž svedčí pre diagnózu)

Diagnóza II.

      Počet leukocytov  do 30x10 9 /l Neutrofily posun doľava, bazofily, eozinofily a trombocyty  Typický nález- zvýšená hodnota alkalickej fosfatázy (ALP) v leukocytoch FW nápadne  Koncentrácia EPO je znížená a zostáva znížená aj po normalizácii hematokritu V kostnej dreni (KD) spočiatku živá hemopoéza so  tvorbou väzivových vlákien, neskôr fibróza KD, zníženie celularity KD a extramedulárna hemopoéza

Diagnóza III.

A (veľké kritériá) B (malé kritériá)

  

A1 Ery masa:

 32 ml/kg u žien

A2 Normálna O2

  36ml/kg u 92%  mužov  saturácia

A3 Splenomegalia

 

B1 Trombocytóza

Tr  400 x 10 9 /l

B2 Leukocytóza

Le  12 x 10 9 /l bez známok infekcie

B3



skóre alkalickej fosfatázy (ALP)

v neutrofiloch 

B4

 100 bodov

hladina vit. B12

v sére  900 ng/l Pre Dg. PV sú potrebné: A1+A2+A3 alebo A1+A2+ ktorékoľvek B

Kostná dreň pri PV

Erytroidná hyperplázia

Liečba I.

   venepunkcie rýchla úprava Htk a viskozity krvi Interferon alfa ( myelosupresívny účinkok na KD a inhibícia tvorby PDGF) možná kompletná remisia - udržanie Htk pod 45% bez potreby venepunkcie Hydroxyurea (Litalir) myelosupresívna látka, silná nealkylačná  syntézu DNA

Liečba II.

  Antiagregačná liečba ASA do 100mg/deň indikovaná pri počte Tc 400-1000x10 9 v prípade prekonaných trombotických komplikácií nutná trvalá antikoagulačná liečba Alogénna transplantácia KD indikovaná u mladých chorých pri progresii ochorenia do myelofibrózy s myeloidnou metapláziou

Prognóza

 Polycytemia vera je malígne ochorenie s pomerne dlhou chronickou fázou, trvajúcou 8 až 15 rokov. Dĺžka prežitia závisí na vzniku komplikácií (najmä trombotických), na vzniku sekundárnej myelofibrózy (20 až 25% pacientov) a na prípadnom prechode do akútnej leukémie.

Esenciálna (primárna) trombocytémia

 Esenciálna trombocytémia je klonálne ochorenie kmeňových pluripotentných buniek krvotvorby s nadprodukciou patologických trombocytov, ktorých zvýšený počet dominuje v periférnej krvi.

Epidemiológia

 Esenciálna trombocytémia postihuje rovnako mužov a ženy najmä v strednom a vyššom veku (50-70 rokov). Môže však vzniknúť aj v mladom, event. detskom veku.

Etiológia a patogenéza

 Zatiaľ nedostatočne objasnená  Predpokladá sa zvýšená produkcia trombopoetínu, prípadne porucha funkcie receptoru pre trombopoetín.

Klinický obraz

     Trombotické komplikácie Patologické trombocyty => krvácavé komplikácie Hemoragické príhody paradoxne pri počte trombocytov  1000 x 10 9 /l. Asi u 1/3 pac. vazomotorické príznaky Splenomegália

Diagnóza I.

A (diagnostické) kritéria

 

A1 Počet Tr



400x10 9 /l

a žiadna príčina reaktívnej trombocytózy

A2 Histopatológia biopsie KD:

zmnoženie a zhluky zväčšených megakaryocytov s hyperploidnými jadrami

B (konfirmatívne) kritériá

 

B1

Normálne alebo zvýšené skóre

ALP

v a neutrofiloch, normálna sedimentácia Ery, žiadna infekcia horúčka

B2 Histopatológia biopsie KD

normálna alebo zvýšená bunečnatosť KD s alebo bez prítomnosti retikulínových vlákien

Diagnóza II.

Diagnózu esenciálnej trombocytémie vylučujúce kritériá:

    Filadelfský (Ph1) chromozóm alebo iná chromozomálna abnormalita Kolagénová fibróza kostnej drene v trepanobiopsii Osteoskleróza kostnej drene v trepanobiopsii Myelodysplastické rysy v kostnej dreni

Krvný náter pri ET

Zvýšené množstvo krvných doštičiek, obrovské doštičky, zhluky doštičiek

Kostná dreň pri ET

Megakaryocyty rôznej veľkosti a tvaru

Terapia I.

    sledovanie pacienti s nízkym rizikom ASA pri t endencii k trombózam a Tr.  1000x10 9 /l Interferon alfa (mladší pac.) Anagrelid selektívne inhibuje maturáciu megakaryocytov a reverzibilne redukuje počet trombocytov, má tiež antiagregačný účinok

Terapia II.

 Hydroxyurea (starší pac.)  Rádioaktívny fosfor (leukemogén=> starší pac.)  Trombocytaferéza  Alogénna transplantácia KD

Idiopatická (primárna) myelofibróza

 Klonálne ochorenie krvotvorby, charakterizované extrémnou fibrózou kostnej drene. Typickými znakmi ochorenia sú splenomegália a extramedulárna krvotvorba.

Epidemiológia

 Ochorenie stredného a vyššieho veku, postihuje rovnako mužov a ženy, incidencia je 2/100 000 osôb/rok.

Etiológia a patogenéza

  Primárnym procesom je transformácia kmeňovej hemopoetickej bunky, ktorá sa prevažne diferencuje na patologické megakaryocyty Fibróza kostnej drene je sekundárna, spôsobená PDGF, ktorý stimuluje fibroblasty

Klinický obraz

 iniciálna hypercelulárna fáza cytopenická fáza (možný blastický zvrat do akútnej leukémie)  únava, malátnosť, úbytok hmotnosti, nočné potenie,  teploty, kachektizácia, tlak v podrebriach spôsobený zväčšením pečene a sleziny, v ktorých je prítomná extramedulárna hematopoéza, krvácavé alebo naopak trombotické komplikácie, sekundárne infekcie

Diagnóza

     Krvný náter výrazná anizopoikilocytóza, (extramedulárna krvotvorba), mladšie vývojové formy bieleho a červeného radu, blastické elementy do 10%. ALP v neutrofiloch je normálna alebo  Trombocyty spočiatku  , pri progresii ochorenia trombocytopenia Erytrocyty spočiatku  , pri progresii ochorenia nastupuje anémia Pre zhodnotenie nálezu je potrebné histologické vyšetrenie KD

Krvný náter pri IMF

Sférocyty, dakryocyty, eliptocyty

Kostná dreň IMF

Fibróza

Terapia

 Interferon alfa  Anagrelid  Hydroxyurea  Alogénna transplantácia KD  Aktinoterapia sleziny

Chronická myeloidná leukémia

   Myeloproliferatívne ochorenie vychádzajúce z pluripotentnej kmeňovej krvotvornej bunky, dominuje proliferácia myeloidného radu Typický trojfázový priebeh : chronická fáza, akcelerovaná fáza, blastovú fázu CML sa môže transformovať do akútnej leukémie , vychádzajúcej zo 6 bunkových línií, najčastejšia je AML (70%), menej častá je ALL (20%). Vo výnimočných prípadoch sa CML transformuje do bifenotypovej akútnej leukémie.

Hematopoéza

Epidemiológia

 Incidencia CML je 1/100 000/rok  Zodpovedá to asi 20% všetkých leukémií,  Najvyššia incidencia je v 4. a 5. dekáde života.

Etiológia a patogenéza

      Ionizačné žiarenie Benzen Porucha apoptózy a defekt bunkovej adhézie Recipročná translokácia (9;22) (q34;q11) F úzia c-abl protoonkogénu z 9. chromozómu pruh q34 s breakpoint cluster region (bcr) 22 . chromozómu pruh q11 Tvorba proteínu Bcr-abl s vysokou tyrozínkinázovou aktivitou

Štruktúra Bcr-abl génu

Štruktúra Bcr-abl génu

Vzorky krvi

Klinický obraz

   Chronická fáza: únava, nevýkonnosť, potenie, úbytok hmotnosti, tlak v nadbrušku, bolesti v kostiach, nevýrazný tlak v ľavom podrebrí (splenomegália), vlhká, teplá koža, subfebrílie Akcelerovaná fáza: infiltráty bolestivé subperiostálne Blastická fáza: príznaky ako pri AML

Diagnóza

    Krvný obraz: leukocytóza 250 – 400 x 10 9 /l, prítomné všetky stupne vývoja granulocytov, teda promyelocyty, myelocyty, metamyelocyty a tyčky, trombocytóza, anémia Index ALP v neutrofiloch je u CML v chronickej fáze výrazne znížený Cytogenetika dôkaz Ph 1 chromozómu Zvýšená koncentrácia vitamínu B12, laktátdehydrogenázy a kyseliny močovej.

Chronická fáza

Malé, hypolobulované megakaryocyty (v centre poľa) v aspiráte z kostnej drene , typické pre chronickú myeloidnú leukémiu Periférna krv leukocytóza s posunom granulocytov doľava (MGG stain): výrazná

Periférna krv

Blastická fáza

Kostná dreň

T erapia I.

 Imatinib (Glivec) syntetický inhibítor tyrozínkinázy, je veľmi účinný v udržiavaní chronickej fázy CML a v liečbe cytogenetického relapsu po transplantácii kostnej drene  Inhibítory tyrozínkinázy druhej generácie Nilotinib Dasatinib

T erapia II.

 Jediná kuratívna metóda je alogénna transplantácia kostnej drene (vhodný darca, vek pacienta  55 rokov)  Blastická kríza terapia zhodná s liečbou daného typu akútnej leukémie  Interferon alfa  Hydroxyurea  Busulfan

Stratégia liečby a celkové prežívanie pacientov v minulosti

Alogénna transplantácia a celkové prežívanie

Celkové prežívanie pacientov na liečbe imatinibom prežívanie po 60 mesiacoch (okrem úmrtí bez súvislotí s CML) 95% (95% CI, 93-98) prežívanie po 60 mesiacoch (všetky úmrtia) 89% (95% CI, 86-92) mesiace po randomizácii

Monitorovanie terapeutickej odpovede

 kompletná hematologická odpoveď      cytogenetická odpoveď kompletná (Ph + 0%) parciálna (Ph + 1-35%) minor (Ph + 36-65%) minimálna (Ph + 66-95%)  molekulárna odpoveď   kompletná major

Ďakujem za pozornosť!