Transcript Основы иммунологии

Основы иммунологии
For internal use only
For internal use only
•
•
•
Известен необходимый конечный результат, т.е. цель. Ради
достижения этой цели создается функциональная система.
Система собрана из компонентов, необходимых на пути к цели.
Взаимосвязи членов системы только такие и только затем, чтобы
путь к цели был кратчайшим. По достижении конечной цели
система элиминируется за ненадобностью. Нормой является сам
результат и все, что способствует его оптимальному достижению.
И скифская женщина без правой груди есть совершенная норма,
так как она отвечает поставленной задаче развития и находится в
зоне оптимального функционирования.
Все дело в том, кто ставит задачу. Если она возникает из
естественного хода событий, ей соответствует естественная
(природная) норма. Если задачу ставит разум, он одновременно и
определяет соответствующий набор норм. Наиболее
жизнеспособны те, что не выходят за рамки естества.
Анохин П.К. Очерки по физиологии функциональных систем.-М.
Медицина 1970 г.
For internal use only
Венерическая лимфогранулема
(паховый лимфогранулематоз)
•
•
For internal use only
Возбудитель - Chlamydia trachomatis
серологических типов L1-L3.
Инкубационный период составляет от 5 сут
до 21 сут (в среднем около 10 сут).
Заболевание начинается с бугорка или
пузырька на месте внедрения возбудителя,
который быстро исчезает.
Через 1-4 нед увеличиваются регионарные
лимфатические узлы (у мужчин чаще всего
паховые, у женщин - малого таза).
Пораженные лимфатические узлы при этом
уплотняются, становятся болезненными,
спаиваются между собой. Кожа над узлами
приобретает цвет - от розового до синюшнокрасного. Со временем лимфатические узлы
вскрываются с выделением желтоватого
гноя.
• Ранние осложнения:
– свищ заднего прохода;
– прямокишечно-влагалищный свищ;
– пузырно-прямокишечный свищ;
– свищ мочеиспускательного канала;
– свищ мошонки.
Поздние осложнения:
– слоновость половых органов;
– сужение прямой кишки;
– сужение мочеиспускательного канала.
For internal use only
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
А. Тимические факторы:
1. Гормоноподобные тимические факторы: биологические (тактивин, тималин, тимоптин, вилозен,
тимактид); синтетические (имунофан, тимоген, тимомодулин, тимостимулин, бестим, тимопентин ТР5).
2. Синтетические тимомиметики: имидазольные соединения (левамизол, метронидазол, дибазол);
инозины: инозин (гроприносин), инозиплекс, метилинозинмонофосфат, датиокарб (имутиол),
диуцифон.
Б. Препараты, восстанавливающие гуморальный иммунитет:
1. Иммуноглобулины для пассивной заместительной иммунотерапии: иммуноглобулины для
внутривенного введения (сандоглобулин, интраглобин, октагам, эндобулин, иммуноглобулин G,
вигам, биовен, пентаглобин, цитотект, гепатект); иммуноглобулины для местного применения
(комплексный иммуноглобулиновый препарат – КИП, чигаин); иммуноглобулины для
внутримышечного использования.
2. Препараты, модулирующие гуморальный иммунитет: костно-мозговой иммунорегулятор
биологического происхождения – миелопид (МП), в том числе синтетические гексапептиды,
составляющие МП (-1, -2, -3); синтетические препараты с поливалентным действием
(полиоксидоний, мурамилдипептиды, ликопид, ромуртид); препарат дрожжевой РНК – нуклеинат
натрия; препарат ДНК – деринат; низкоиммуногенные вакцины бактериального происхождения,
повышающие специфический иммунитет: бронхомунал, ИРС-19, солкотриховак, бронховаксом,
имудон, солкоуровак; рибосомального происхождения – рибомунил.
В. Препараты, восстанавливающие систему нейтрофильных гранулоцитов и моноцитовмакрофагов:
1. Рекомбинантные колониестимулирующие факторы: лейкомакс, нейпоген, граноцит.
2. Синтетические препараты: левамизол, диуцифон, ликопид, полиоксидоний, метилурацил,
пентоксил.
3. Интерфероны: человеческие и рекомбинантные.
4. Цитокиновый коктейль: лейкинферон.
5. Соли металлов: карбонат лития с фолатами.
6. Препараты микробного, дрожжевого и грибкового происхождения: микробного – пирогенал,
продигиозан, вакцина БЦЖ, пицибанил; низкоиммуногенные вакцины – бронхомунал, бронховаксом,
солкотриховак, солкоуровак, имудон, ИРС-19, паспат, биостин; рибосомальные вакцины –
рибомунил; дрожжевого и грибкового происхождения – нуклеинат натрия, крестин, лентинан,
биоторин.
For internal use only
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Г. Интерфероны (ИФН):
1. Получаемые из человеческой крови (природные): ИФН-альфа – лейкоцитарные (вэллферон,
эгиферон, человеческий лейкоцитарный интерферон); ИФН-бета – фибробластный (ферон,
человеческий фибробластный ИФН); ИФН-гамма (человеческий иммунный ИФН, ИФН-?).
2. Получаемые с использованием биотехнологических генно-инженерных методов
(рекомбинантные): ИФН-альфа (реаферон, реальдирон, виферон, роферон, интрон А, инрек); ИФНбета (берофор, бетаферон); ИФН-гамма (гамма-ферон).
Д. Синтетические препараты с поливалентными эффектами:
1. Производное полиэтиленпиперазина – полиоксидоний.
2. Производное мурамилдипептидов – ликопид.
3. Производные имидазола – левамизол, дибазол, метронидазол и т. д.
Е. Препараты нуклеиновых кислот естественного и синтетического происхождения:
1. Нативная ДНК из молок осетровых рыб – деринат.
2. Дрожжевого происхождения – нуклеинат натрия.
3. Пиримидиновые производные – пентоксил, метилурацил.
4. Синтетические двухцепочечные полинуклеотиды (искусственно синтезированные РНК):
полирибоадениловая кислота (поли а); полирибоуридиловая кислота (поли у); полирибоцитидиловая
кислота (поли ц); полирибоинозиновая кислота (поли и); полудан (полирибоадениловая кислота,
поли а); полигуацил (полирибоцитидиловая кислота, поли ц), полирибогуаниловая (поли г) кислота.
Ж. Цитокины:
1. Интерлейкины рекомбинантные: ИЛ-1 (беталейкин), ИЛ-2 (ронколейкин), ИЛ-8, ФНО.
2. Колониестимулирующие факторы (КСФ): гранулоцитарные (Г-КСФ) – нейпоген, граноцит;
гранулоцитарно-макрофагальный (ГМ-КСФ) – лейкомакс.
З. Средства антицитокиновой терапии:
1. Моноклональные антитела против цитокинов и их рецепторов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО).
2. Фармакокоррекция гиперпродукции ФНО: ингибиторы транскрипции (пентоксифиллин);
ингибиторы трансляции (глюкокортикоиды); препарат, укорачивающий период полужизни ФНО
(талидамид); ингибиторы активатора фактора транскрипции ФНО (антиоксиданты); ингибиторы
синтеза ФНО (простаноиды, аденозин); ингибиторы процессинга ФНО (металлопротеазы).
For internal use only
For internal use only
Что следует знать об иммунологии
относительно новой промоционной
компании ?
…основные понятия о...
…различиях между врожденным неспецифическим
иммунитетом (начальный ответ) и
приобретенным, гуморальным (дополнительный
иммунный ответ)
… принципы развития первичного иммунного ответа
… клетки первичного иммунного ответа
... цитокины
For internal use only
Ключевая роль иммунной системы в
защите против патогенов
Два различных пути:
1. Первичный иммунный ответ – неспецифический
иммунитет
2. Адаптивный иммунный ответ – гуморальный,
приобретенный иммунитет
For internal use only
Какова характеристика первичного
неспецифического иммунного
ответа?
•
•
•
•
Первая линия защиты
Немедленный ответ в течение нескольких часов
Неспецифический
Основный клетки: нейтрофилы и макрофаги
Неспецифический
иммунный
ответ
развивается
непосредственно сразу после развития воспаления, тогда
как адаптивный иммунный ответ требует 4-7 дней.
For internal use only
Какова характеристика
адаптивного иммунного ответа?
• Для проявления защитной функции
требуется несколько дней
• Специфический характер
• Защита против реинфекции
• Основные клетки: лимфоциты
For internal use only
К неспецифическому иммунному
ответу относятся….
... Анатомические барьеры, patternrecognition receptors, antigen-nonspecific
defense chemikals, комплемент, фагоцитоз,
остро фазовый ответ...
Мы будем более подробно обсуждать
фагоцитарный иммунный ответ
For internal use only
Какие процессы вовлечены в
фагоцитарный иммунитет?
•
•
•
•
•
•
•
•
Активация клеток
Хемотаксис
Адгезия
Опсонизация
Вазодилятация
Диапедез
Фагоцитоз
Деструкция микроорганизма
For internal use only
Процессы,
вовлеченные в фагоцитарный иммунитет
хемотаксис...
… движение нейтрофилов к месту инфекции в ответ
на биохимические сигналы
For internal use only
Процессы,
вовлеченные в фагоцитарный иммунитет
адгезия...
... Прикрепление микробов к фагоцитам
For internal use only
Процессы,
вовлеченные в фагоцитарный иммунитет
опсонизация...
…усиление адгезии микробов к нейтрофилам в
присутствии комплемента
комплемент
рецептор
For internal use only
Процессы,
вовлеченные в фагоцитарный иммунитет
диапедез...
…трансмембранная миграция нейтрофилов
For internal use only
Процессы,
вовлеченные в фагоцитарный иммунитет
фагоцитоз...
…переваривание микробов
For internal use only
Процессы,
вовлеченные в фагоцитарный иммунитет
Деструкция микробов...
…благодаря двум механизмам:
1. Оксидативный киллинг бактерий – “оксидативный взрыв”
2. Неоксидативный киллинг бактерий
For internal use only
Как мы может подразделять клетки
иммунной системы?
НЕЙТРОФИЛЫ
Полиморфноядерные
лейкоциты
БАЗОФИЛЫ
ЭОЗИНОФИЛЫ
МОНОЦИТЫ
МАКРОФАГИ
Мононуклеарные
лейкоциты
ЛИМФОЦИТЫ
For internal use only
Нейтрофилы и макрофаги
наиболее важные клетки первичного
начального иммунного ответа
Нейтрофилы
• Наиболее многочисленные
• Коротко живущие
• Погибают путем апоптоза
• Циркулируют в крови
• Мигрируют в очаг
инфекции
• Фагоцитируют и убивают
бактерии
For internal use only
Что такое апоптоз?
• “запрограммированная смерть клетки” cell is induced to commit suicid
• is as needed for proper development as
mitosis is
• between cells of immune system
– sometimes prevents effector cells to attack
the body
– sometimes kills infected cells
For internal use only
Нейтрофилы
уничтожают бактерий двумя различными способами
1. Оксидативный взрыв...
…стимулированные фагоциты продуцируют токсичные
кислородные радикалы, которые убивают микроб
Согласно исследованию Culic (2001) азитромицин стимулирует
оксидативный взрыв через несколько часов после назначения.
Позднее этот процесс под воздействием азитромицина подавляется
For internal use only
Нейтрофилы
уничтожают бактерий двумя различными способами
2. Неоксидативный киллинг бактерий...
…после захвата фагоцитарной клеткой микроб
подвергается воздействию токсических
продуктов (ферменты и цитокины)
…фагоцитарная клетка способна к выбросу
токсических продуктов во внеклеточное
пространство для уничтожения расположенных
здесь бактерий. Этот процесс носит название:
Дегрануляция
For internal use only
Нейтрофилы
уничтожают бактерий двумя различными способами
дегрануляция...
... Нейтрофилы высвобождают гранулы,
содержащие энзимы и цитокины
Согласно исследованию Culic (2001) азитромицин стимулирует
дегрануляцию нейтрофилов в кратчайшие сроки после назначения
For internal use only
Система цитокинов
это коммуникационная система организма
Цитокины – это химические передатчики, которые регулируют
основные функции организма
Они
являются
растворимыми
белками
без
ферментативной активности, которые действуют в
малых количествах как медиаторы информации между
клетками иммунной системы, нервной системы и
гормональной системы....
For internal use only
Цитокины,
которые продуцируются нейтрофилами
•
•
•
•
интерлейкины: IL-1, -6, -8
фактор некроза опухоли-α (TNF- α)
колоний-стимулирующий фактор (CSF)
интерферон- α (IFN- α)
For internal use only
Как цитокины регулируют
иммунный ответ
…после активации иммунные клетки синтезируют и
секретируют цитокины
…цитокины способны связываться со специфическими
цитокиновыми рецепторами на других клетках иммунной
системы и влиять на их активность
…изменение концентрации цитокинов в сыворотке является
индикатором функциональной активности клеток иммунной
системы
Согласно исследованию Culic (2001) азитромицин стимулирует
продукцию ряда цитокинов в ранние сроки после его назначения
For internal use only
Функции цитокинов
цитокин
Cytokine
IL-1
источник
Sources
Activated
macrophages
Активированные
monocytes, neutrophiles…
макрофаги,
нейтрофилы,
моноциты
основное
действие
Principal
Activities
Activates
endothelial
cells
Активирует
эндотелиальные
клетки
Enhances
inflammation,
synthesis
of acute
phase
Усиливает
воспаление,
синтез
белков
активной фазы и
proteins
andадгезии
adhesion molecules
молекул
Stimulates
T-CellsТ-клетки
Стимулирует
Enhances
activity
of NK cells
Повышает
активность
ЕК
Stimulates
diapedesis
Стимулирует диапедез
Pyrogen.
Пироген
В стратегическом исследовании сывороточные концентрации
IL-1ß достигают статистически значимого повышения через 24 часа
после приема последней дозы азитромицина
For internal use only
Функции цитокинов
цитокин
Cytokine
IL-6
источник
Sources
Activated
martophages,
Активированные
макрофаги
neutrophils, и
Tнейтрофилы
& B cells
Т и В клетки
основное
Principal действие
Activities
Активация продукции стволовых клеток
Activation of haemopoietic stem cells
Увеличение
продукции
нейтрофилов
Increases
neutrophil
production
Способствуют
дифференциации
В
Promotes
terminalконечной
differentiation
of B cells into plasma
клеток в плазматические клетки
cells
Обеспечивают
остро
фазовый ответ
Promotes
acute phase
response
Пироген
Pyrogen.
В течение исследования было отмечено постепенное снижение
концентрации IL-6 в сыворотке
For internal use only
Функции цитокинов
Cytokine
цитокин
TNF-α
Sources
источник
Neutrophiles,
Нейтрофилы
macrophages,
monocytes…
Макрофаги
Моноциты
Principal Activities
основное
действие
Активирует
эндотелиальные
клетки
Activates endothelial
cells.
Активация
нейтрофилов
и макрофагов
PMN & macrophages
activation.
Стимулирует
диапедез,
продукцию
цитокинов,
Stimulates diapedesis,
cytokines
production,
IL-1
секрецию
IL-1
secretion
Стимулирует
остро
фазовый
ответ
Stimulates acute
phase
response.
Пироген
Pyrogen.
GRO- α
Neutrophiles,
Нейтрофилы
monocytes...
Моноциты
Chemoattractant
Хемоаттрактант
Activates endothelial cells
Активирует эндотелиальные клетки
В течение исследования концентрация TNF- имела тенденцию
к повышению, тогда как GRO- снижался
For internal use only
Функции цитокинов
цитокин
Cytokine
IL-2
Sources
источник
Activated macrophages,
Активированные
lymphocytes
макрофаги,
лимфоциты
Principal Activities
основное
действие
Chemotactic
factor фактор
for manyдля
immune
system
cells
Хемотактический
многих
клеток
Increases
production
of
other
cytokines
иммунной системы
Acts
as growth
factor forдругих
NK cells
and stimulated
Повышает
продукцию
цитокинов
lymphocytes
Действует как фактор роста для ЕК и
стимулированных лимфоцитов
IL-4
Lymphocytes, mast cells…
Лимфоциты,
тучные клетки
Stimulates production of IgE
Стимулирует продукцию
Antagonizes effect of interferon gamma
IgE
Антагонист интерферона гамма
IL-2 и IL-4 это цитокины, имеющие отношение к адаптивному
иммунитету. В исследовании Labro имеются данные о повышении
концентрации этих цитокинов
For internal use only
Стратегическое исследование
Азитромицин
нейтрофилов
медиаторов
добровольцев
модулирует
функцию
и уровень циркулирующих
воспаления
у
здоровых
European Journal of Pharmacology 450 (2002): 277-289.
O. Čulić et al.
For internal use only
В чем идея исследования?
• Фармакокинетические свойства
– AZI быстро и экстенсивно накапливается в
нейтрофильных гранулоцитах
• Данные in vitro
– Установлено, что макролиды модулируют различные
функции нейтрофилов in vitro
• Клинические исследования у больных хроническими
заболеваниями легких
– При длительном применении установлен подавляющий
эффект макролидов при воспалительных заболеваниях
респираторного тракта
Каково же воздействие короткого курса лечения AZI на
нейтрофилы и циркулирующие медиаторы воспаления у
человека?
For internal use only
Методы
• 12 здоровых добровольцев мужского пола
• AZI 500 мг/день p.o. 3 дня
• Пробы крови за 1 час до- и через 2.5 ч, 24 ч,
28 дней после приема последней дозы
• Оценка уровня ферментов, медиаторов
воспаления, цитокинов/хемокинов в: цельных
нейтрофилах, в лизате нейтрофилов, в
мазках крови и в сыворотке
For internal use only
Концентрация AZI в течение
исследования
For internal use only
Измеряя уровень активности
ферментов мы измеряем уровень
дегрануляции
Пунктир – сыворотка
Сплошной - нейтрофилы
For internal use only
Измеряя уровень активности ферментов мы
измеряем уровень дегрануляции
снижение активности ферментов в клетке и
повышение их активности в сыворотке
 дегрануляция
For internal use only
Влияние на уровень цитокина
IL-1β
Концентрация IL-1бетта в сыворотке
1,4
1,2
pg/ml
1
0,8
IL-1?
0,6
0,4
0,2
0
baseline
2,5h
24h
28 days
Исходный уровень IL-1β в сыворотке после приема последней
дозы азитромицина постепенно повышается и становится
статистически значимо повышенным через 24 часа
For internal use only
Влияние азитромицина на
уровень IL-6
pg/ml
Концентрация -IL6 в сыворотке
5
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
IL-6
baseline
2,5h
24h
28 days
Концентрация IL-6 в сыворотке постоянно снижается и достигает
статистически достоверного различия через 28 дней после приема
последней дозы
For
only
Forinternal
internal use
use only
Влияние на «оксидативный
взрыв»
Стимуляция оксидативного взрыва в нейтрофилах
периферической крови после приема последней дозы
азитромицина
For internal use only
Не только цитокины
стимулируются азитромицином
IL-8
GRO-a
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
2,5h
For internal use only
24h
28d
Влияние на апоптоз
Трехдневный курс AZI способствует проявлению
отложенного про-апоптотического эффекта
For internal use only
Раннее влияние азитромицина на
иммунный ответ
Повышение врожденного иммунного ответа:
• Острая стимуляция дегрануляции
нейтрофилов
• Стимуляция оксидативного взрыва
• Повышение уровня интерлейкина-1β в
сыворотке
For internal use only
Отсроченный эффект
азитромицина на иммунный ответ
Способствует разрешению воспаления :
• Уменьшение оксидативного взрыва
• Снижение уровня интерлейкина-6 в
сыворотке
• Нарастание апоптоза нейтрофилов
For internal use only
Схема развития воспалительного процесса
Начало
Течение
Разрешение
Сосудистый эндотелий
Экссудация плазмы
Адгезия
azithromycin
Хемотаксис
azithromycin
Поздняя фаза
Апоптоз
Ранняя фаза
Дегрануляция/ROS
azithromycin
Уничтожение бактерий
azithromycin
For internal use only
Цитокины
NO
Процесс фагоцитоза
в макрофагах
Основные положения
• Сумамед в стандартной дозе стимулирует
функцию нейтрофилов сразу после его приема
и таким образом способствует повышению
естественного врожденного иммунного ответа
организма на инфекцию
• Этот ранний иммуномодулирующий эффект
подкрепляет непосредственное
антибактериальное воздействие Сумамеда и
объясняет клинические преимущества
применения этого препарата у больных с
острыми инфекциями респираторного тракта
For internal use only
Основные положения
• Отсроченный ингибирующий эффект
Сумамеда на иммунную систему
свидетельствует о наличии
противовоспалительной активности и
обеспечивает более быстрое и полное
разрешение воспаления
For internal use only
For internal use only