Transcript Dr. Piras Rinaay: Case Presentation

‫הצגת מקרה‬
‫א"כ‬
‫פגישת מכוני גסטרואנטרולוגיה‬
‫יוני ‪2013‬‬
‫ד"ר פיראס רינאוי‬
‫‪1‬‬
‫המכון לגסטרואנטרולוגיה‪ ,‬תזונה ומחלות כבד‬
‫מרכז שניידר לרפואת ילדים בישראל‬
‫תיאור מקרה‬
‫‪ ‬א"כ‪ ,‬בן שלוש שנים ו ‪ 3‬חודשים‪.‬‬
‫‪ ‬נולד במועד‪ ,‬הריון ולידה תקינים‬
‫‪ ‬מגיל שנה יציאות רכות ושבירת אחזוני משקל מ ‪ 25‬ל ‪.3‬‬
‫‪ ‬התפתחות תקינה‬
‫‪ ‬מחוסן בהתאם לגילו‬
‫‪ ‬במשפחה‪:‬‬
‫‪ ‬הורים חרדים‪ ,‬מוצא אשכנזי‪ ,‬בני דודים דרגה ראשונה‪,‬‬
‫בריאים‬
‫‪ ‬עוד ‪ 3‬אחאים בריאים‬
‫‪ ‬בת דודה ‪ -‬צליאק‬
‫‪2‬‬
‫התיצגות ראשונה – בגיל שנתיים‬
‫בית חולים אחר‪:‬‬
‫‪ ‬מחלת חום עם מאקרו‪-‬המטוריה‬
‫‪ ‬מעבדה‪:‬‬
‫‪ ‬המוגלובין ‪, 7.6‬טסיות תקינות‪.‬‬
‫‪ INR ‬מעל ‪ 10‬שתוקן מעבדתית ב‪.mixing test-‬‬
‫‪ ‬אלבומין ‪ ,3.2‬אנזימי כבד תקינים (‪,)GGT, AST, ALT‬‬
‫בילירובין תקין‪ ,‬אלקטרוליטים ותפקודי כליה תקינים‪.‬‬
‫‪ , CRP 15 ‬לויקוציטוזיס של ‪.23K‬‬
‫‪ ‬טופל ב‪:‬‬
‫• אנטיביוטיקה באבחנה של דלקת ראות ← חלוף החום‪.‬‬
‫• וויטמין ‪ ←K‬נרמול ‪ INR‬והצטללות השתן‪.‬‬
‫• מנת דם‪.‬‬
‫‪3‬‬
‫בירור ראשוני‬
‫‪ ‬הדמיה‪:‬‬
‫‪ ‬צב"ס תקין‪.‬‬
‫‪ ‬סונר בטן – כליות תפוחות ומסוידות – נפרוקלצינוזיס‪.‬‬
‫‪ ‬שתן‪.oxalate crystals :‬‬
‫‪ ‬תבחין זיעה תקין‪.‬‬
‫‪ ‬אלסטז בצואה – תקין‪ .‬עמילאז וליפאז תקינים‪.‬‬
‫‪ ‬סרולוגיה לצליאק שלילית‪.‬‬
‫‪ ‬גסטרוסקופיה – תקינה מאקרוסקופית ומיקרוסקופית ‪.‬‬
‫‪ ‬בדיקות צואה לבירור זיהומים במערכת העיכול – תקינות‪.‬‬
‫‪4‬‬
‫√ שוחרר לביתו להמשך מעקב אמבולטורי עם טיפול‬
‫ב ‪ ,ADEK‬אבץ‪ ,‬ברזל וחומצות שומן אומגה ‪.3‬‬
‫במהלך המעקב האמבולטורי‬
‫√ קלינית‪:‬‬
‫√ מעבדתית‪:‬‬
‫‪5‬‬
‫המשיך עם שלשולים ‪ /‬יציאות רכות ועליה איטית במשקל‪.‬‬
‫‪ ‬הופיעה הפרעה באנזימי כבד‪:‬‬
‫‪ , ALT 54-61 ,AST 47-49 #‬אך ‪ ,GGT‬בילירובין אלבומין תקינים‪.‬‬
‫‪ INR #‬מעט מוארך (‪)1.2-1.7‬‬
‫‪ ‬ערכים נמוכים של כולסטרול ‪,‬טריגלצרידים בטווח התקין לגיל‪:‬‬
‫‪Total Cholesterol 61-91 mg/dL #‬‬
‫‪Triglycerides 42-74 mg/dL #‬‬
‫‪HDL 32 mg/dL #‬‬
‫‪LDL 23-36 mg/dL #‬‬
‫‪ ‬ויטמינים מסיסי שומן נמוכים‪:‬‬
‫◊ ויטמין ‪( 11 A‬נורמה ‪ ◊ )30-80‬ויטמין ‪( 16 D‬נורמה ‪)20-100‬‬
‫◊ ויטמין ‪0 = E‬‬
‫‪ ‬בירור הפרעה באנזימי כבד כולל בירור מטבולי‪ ,‬אוטואימוני וזיהומי‬
‫בגדר התקין‬
‫עקב בעיות אלו הילד הופנה למכון גסטרו בשניידר לצורך‬
‫הרחבת הבירור‪:‬‬
‫← בבדיקתו הגופנית‪:‬‬
‫במצב כללי טוב‪ ,‬בטן תפוחה‪ ,‬כבד מעט מוגדל‪ ,‬החזרים גידיים תקינים (לציין‬
‫רמת ויטמין ‪ E‬אפס!!) ‪ ,‬התפתחות תקינה‪.‬‬
‫← בבדיקות עזר‪:‬‬
‫↙ ‪ 2.1 INR‬שירד ל‪ 1.04-‬לאחר ויטמין ‪.K‬‬
‫↙ ‪ ,86-118 ALT ,66-75 AST‬אלבומין‪ ,‬בילירובין ו ‪ GGT‬תקינים‪.‬‬
‫↙ סונר בטן חוזר – בנוסף לנפרוקלצינוזיס‪ ,Periportal Fibrosis ,‬עיבוי דופן‬
‫כיס מרה וכבד מוגדל במידה קלה‪.‬‬
‫‪6‬‬
‫↙ רמת מלחי מרה בדם בתחום הנורמה‪.‬‬
PROBLEMS LIST




Lipid malabsorption
?
 FTT, Chronic Diarrhea
 Vitamines A, D, K & E deficiency
 Nephrocalcinosis
‫← אבחנה מבדלת‬
Abnormal lipid profile
 Hypocholesterolemia (with normal TG and HDL)
Liver Disease (mildly elevated LFTs &
Hepatomegaly)
Consanguinity
7
‫הפרעות בספיגת שומנים‬
‫‪ ‬אי ספיקת לבלב אקסוקריני‬
‫‪ ‬הפרעות בסנתוז או בהפרשת חומצות מרה‬
‫‪ ‬הפרעה בספיגה דרך ה‪brush border-‬‬
‫‪ ‬הפרעה ביצירת או ספיגת כילומיקרונים‬
‫‪ ‬בעיה בטרנספורט דרך הלימפה‬
‫‪8‬‬
‫אלסטז בצואה תקין!‬
‫מלחי מרה בדם תקינים!‬
‫ביופסיית מעי קודמת תקינה!‬
‫בבירור‪...‬‬
‫ביופסיית מעי קודמת תקינה!‬
PRIMARY HYPOCHOLESTEROLEMIA
DD
TC
LDL
ABL
>50%
HBL
homo
HDL
VLDL
TG
Defect
0
0
‫נמוכים‬
MTP
‫מאד נמוך‬
0
0
‫נמוכים‬
ApoB
HBL
hetero
‫מתחת‬
5th%
50%
N/‫נמוכים‬
ApoB
CRD
‫מעט נמוך‬
‫מעט נמוך‬
N
SAR1B
N/ ‫מוגבר‬
9
‫‪CHYLOMICRON RETENTION DISEASE‬‬
‫? )‪(CRD‬‬
‫‪ ‬מתאים‪:‬‬
‫√ ‪Steatorhea‬‬
‫√ תת ספיגת וויטמינים מסיסי שומן‬
‫√ היפוכולסטרולמיה עם טריגלצרידים תקינים‬
‫√ הפטומגיליה – ‪? NAFLD‬‬
‫√ אולטרצנטריפוגציה של ליפופרוטאינים‪ -‬לא הודגמו‬
‫כילומיקרונים ‪ -‬שעה לאחר ארוחה ‪!!!.....‬‬
‫‪10‬‬
‫‪ ‬בכדי לאבחן‪....‬‬
‫‪ .1‬ממצאים מתאימים בביופסיות מעי וכבד‪...‬‬
‫‪ .2‬ממצאים אופיניים באולטרצנטריפוגציה של ליפופרוטאינים‬
‫‪ .3‬בדיקה גנטית ל ‪SAR1B GENE‬‬
‫חזרה למקרה שלנו‬
‫■ גסטרוסקופיה חוזרת‪:‬‬
‫√ תקינה מאקרוסקופית‬
‫√ ביופסיות למיקרוסקופ אור‬
‫√ ביופסיות ל ‪EM‬‬
‫■ ביופסיית כבד‪:‬‬
‫‪11‬‬
‫√ ביופסיות למיקרוסקופ אור‬
‫√ ביופסיות ל ‪EM‬‬
‫ביופסיית מעי דק‬
‫החולה שלנו‬
‫←←←←←‬
‫חולה עם ‪CRD‬‬
‫←←←←←‬
‫‪12‬‬
‫●●● אז‪...‬‬
‫√ ביופסיית מעי לא מתאימה לפגם תורשתי ראשוני ביצירת‬
‫או ספיגת כילומיקרונים‪.‬‬
‫√ בביופסיית כבד לא הודגמו ‪.lipid droplets‬‬
‫אין וקואולות של שומן באינטרוציטים או בהיפטוצטים‬
‫לא מדובר ב ‪CRD‬‬
‫ביופסיית כבד (מיקרוסקופ אור ו ‪:(EM‬‬
‫‪13‬‬
‫‪Active liver disease with bridging fibrosis with‬‬
‫‪an actively ongoing destructive process & severe‬‬
‫‪mitochondrial alteration‬‬
A DIAGNOSTIC
PROCEDURE WAS
DONE
?????
14
Analysis of urinary bile acid metabolites
Your patient has
3β-hydroxy-Δ5-C27dehydrogenase steroid
deficiency
15
3Β-HYDROXY-Δ5-C27-STEROID
OXIDOREDUCTASE DEFFICIENCY
The most common bile acid synthesis defect.
 AR

Clinical presentation is heterogeneous:
◊ Usually neonatal direct hyperbilirubinemia with
elevated ALT & AST.
► Variable spectrum: resolve spontaneously →
fulminant.
◊ Hepatomegaly ± splenomegaly.
◊ Fat soluble vitamin malabsorption.
◊ Mild steatorrhea ± FTT.

16
►Laboratory:
Serum
bile acid concentration normal / low.
→ incompatible with the severity of liver dysfunction.
Normal GGT.
► Definitive diagnosis:
1.Spectrometric
analysis of urine and/or serum.
2.Measuring activity of the enzyme in fibrobalsts.
3.Sequencing
of HSD3B7 gene.
17
The acidic pathway
The classic pathway
Treatment:
→ Cholic &/or chenodeoxycholic acid supplementation.
√ Improvement in fat & fat soluble vitamins absorption.
√ Regression of liver damage.
18
‫חזרה למקרה‬
‫‪19‬‬
‫‪ ‬הוחל טיפול ב )‪ Xenbilox (chenodeoxycholic acid‬במינון של‬
‫‪ 15‬מ"ג לק"ג ליום‪.‬‬
‫‪ ‬הטיפולים ב ‪ ,ADEK‬וויטמין ‪ E‬וכלכלה דלת שומן מלבד ‪MCT‬‬
‫נמשכו‪.‬‬
‫‪ ‬בהמשך‪ ,‬בבדיקה גנטית לגן ‪ HSD3B7‬נמצא שהחולה‬
‫הומוזיגוטי למוטציה ‪.C.1031A>G; p.Tyr344Cys‬‬
‫‪ ‬תחת הטיפול‪ ,‬חל שיפור קליני ומעבדתי‪:‬‬
‫‪ #‬השלשולים פסקו‪.‬‬
‫‪ #‬נצפתה עליה במשקל‪ :‬חזר לאחוזון ‪.25‬‬
‫‪ #‬ויטמינים מסיסי שומן חזרו לגדר התקין –‬
‫← הטיפול בוויטמין ‪ E‬ו ‪ ADEK‬הופסק‪.‬‬
‫חזרה למקרה‬
‫‪ ‬כעבור ‪ 6‬חודשים של טיפול עדיין אין שיפור באנזימי הכבד‪...‬‬
‫‪ ‬בחודש הבא מתוכננים בדיקת ‪ US‬כבד חוזר ובדיקה חוזרת לאנליזה‬
‫של מטבוליטים של מלחי מרה בשתן‪.‬‬
‫‪ ‬נשקלת אפשרות להוספת טיפול ב ‪.....Cholic acid‬‬
‫‪20‬‬
21