Transcript 现代遗传学原理
第五章 伴性遗传 重点：性别决定及其类型，果蝇、人、 高等植物和鸡的伴性遗传，遗传学的染 色体学说的直接证明。 难点：遗传学的染色体学说的直接证明。 第一节 性别决定 一、性别与性染色体 二、人类的性染色体 三、性别决定类型 四、性别决定的机制 一、性别与性染色体 雌雄性别是生物界最普遍的现象。 性别比理论比率为雌性：雄性=1：1 出生人口性别比例的严重失衡 不可 估量的负面社会影响。 “性别” 性状按孟德尔方式遗传，而 1：1的性别比意味着某一性别在遗传上是 纯合体，而另一性别则是杂合体。 1891年，德国细胞学家Henking研究 半翅目昆虫精母细胞减数分裂，发现一 半的精子中带有一种特殊的（染色质） 染色体，而另一半没有。他称其为“X染 色体”和“Y染色体”，并未将它们和性 别联系起来。 1902年，美国细胞学家McClung首 次将X染色体和昆虫的性别决定相联系。 1905年细胞学家Wilson证明在半翅 目和直翅目的多种昆虫中，雌性个体具 有两套普通的染色体（常染色体）和两 条X染色体，而雄性个体也有两套常染色 体，但只有一条X染色体。于是将这种与 性别有关的、一对形态大小不同的同源 染色体称为性染色体，一般以XY或ZW 表示。 二、人类的性染色体 决定人类性别的X染色体和Y染色体 大小差别很大，Y染色体大约只有X染色 体的1／3。 在遗传功能上，人类的X和Y染色体 也十分不同。X染色体序列全长约155Mb ，编码蛋白质的基因1098个，大约有70% 的基因与疾病相关。Y染色体的DNA序列 长度约为60 Mb，仅有大约78个功能基因 ，其中之一是SRY基因。Y染色体上的许 多基因在X染色体上根本找不到与之相应 的等位基因。 Y染色体的体积约为X染色体的三分之一 。 Y X 图1 电镜下的人类X染色体和Y染色体 X和Y染色体有部分区段是同源的，此段区域 称为假常染色体同源区，减数分裂时可以联会。 X染色体上仅有54个基因是X和 Y染色体上共同具有的，这些相同基 因中的大部分（29个基因）位于X、 Y染色体的末端——假常染色体区 (pseudoautosomal region，PAR)。 X染色体短臂末端的假常染色体 区称为PAR1，长2.7Mb；长臂末端的 假常染色体区称为PAR2，长330kb。 Y染色体上的PAR1位于Yp末端， PAR2在Yq末端。这两个PAR在男性减 数分裂时与X染色体有遗传重组。 三 、性别决定类型 哺乳类：XX/XY XX/XO 两栖类：ZZ/ZW XX/XY 鸟类：ZZ/ZW 昆虫：X:A 二倍体-单倍体 其他生物中的性染色体和性别决定 XO型 XO型的雄体只有一个单一的X染色体，没 有Y染色体，雌体染色体成对为XX。 如：蝗虫，蟋蟀和蟑螂等直翅目昆虫属 蝗虫：22＋XX (♀) 22＋X (♂) 单倍体型性决定－蜜蜂型 蜜蜂、胡蜂和蚂蚁等腹翅目昆虫 雄：n=16 （未受精的卵发育而来） 职蜂不育(2－3天的蜂皇浆) 雌：2n=32 蜂皇可育(5天以上的蜂皇浆) 植物的性别决定 许多高等植物雌雄同株，无明显的性 染色体机制存在。少数雌雄异株，有与 动物类似的性别决定机制。 雄异配型，雌株为XX，雄株为XY。如 石竹科中的女娄菜、大麻、银杏、菠菜 。 雌异配型，草霉属中一个种雌株为ZW ，雄株为ZZ。 四、性别决定的机制 不同的生物性别决定的机制不同， 可分为四类： （1）性染色体； （2）基因型； （3）性指数； （4）环境条件如温度。 但归根结底都与基因的调节控制 有关。 遗传型性决定 染色体性别又称遗传型性别或核性别， 由个体的性染色体组成决定。 性染色体(sex chromosomes) ：与性 别决定有明显而直接关系的染色体。 常染色体(autosome)：性染色体之外 的染色体。 常染色体中每对同源染色体的两成员 在形态、结构上基本一样。性染色体在形 态、结构和大小上都可有所不同，属异形 的。 例：人类体细胞 (2n=46) 23对染色体，22对为常染色体，一对为性染色体。 遗传型性决定包括： 1) 性别决定的Y染色体机制 如：哺乳动物，如果没有Y染色体存在， 性腺原基发育成卵巢。 证据： 人类胚胎Y染色体的存在与否直接影响着 个体的性别。 46，XY 男性；46，XX 女性； 47，XXY 呈男性表现；45，X 呈女性表现 Y染色体有一基因与睾丸分化有关：睾丸决 定因子（testis-determining factor，TDF）。 在人和小鼠Y染色体的短臂上存在 着性别决定基因，该基因称为SRY基因 (sex-determining region of Y chromosome)。 1991年，Koopman等将SRY基因的14kb DNA导入雌鼠胚胎 转基因雄鼠，证明 SRY 基因就是小鼠的TDF基因。 2) X染色体―常染色体平衡系统（性指 数） 如：果蝇、线虫 性别决定的主要因素是X染色体数目 与常染色体组之间的比值。XX：AA为1： 1时为雌蝇，XX：AA为l：2为雄蝇。在 这里Y染色体对性别决定没有效应，仅仅 为雄性育性所要求。 表明果蝇的性别不是由于存在不存在Y染色 体的结果，事实上，果蝇的性别是由X染色体数 （X）与常染色体组数（A）的比例（X：A）来 决定的，即由性指数决定。 正常雌蝇 X：A＝2：2＝1.00 正常雄蝇 X：A＝1：2＝0.50 如果X：A比值≥1.00，果蝇将为雌蝇 X：A比例≤0.50，果蝇将为雄蝇 X：A比值在0.50～1.00之间，既不为 雄蝇也不为雌蝇而为雌雄间体。 雌雄间体外型上是可变化的，对内部 性器官和外部生殖器一般表现为雌雄贡献 的混合体，不育。 基因型与性别决定 1）单基因性决定 例：石刁柏是雌雄异株植物，其性别 由单基因控制。雄株的基因型为AA、 Aa，雌株的基因型为aa。 2）双基因性决定 例：玉米雌雄同株 正常的雌雄同株基因型：BaBaTsTs。 Ba显性基因→雌花序 Ts显性基因→雄花序 当基因Ba→ba时，变为雄株(babaTsTs和 babaTsts)； 当 基 因 Ts→ts 时 ， 变 为 雌 株 (BaBatsts 和Babatsts)； 当ts和ba均为隐性纯合即babatsts时，雄 花序上长出雌穗，变成雌株。 温度与性别决定 有一些龟鳖类和所有的鳄鱼其性别是 由受精后的环境因子决定的。这些爬行 类在某个发育时期受精卵所处的温度成 为性别决定因子，称为温度依赖型性别 决定。 扬子鳄卵≤30ºC 雌体 ≥34ºC 雄体 乌龟卵23ºC-27ºC 雄性 32ºC-33ºC 雌性 第二节 伴性遗传 一、果蝇的伴性遗传（XY型性别决定） 二、人类的伴性遗传（XY型性别决定） 三、高等植物的伴性遗传（XY型性别 决定） 四、鸡的伴性遗传（ZW型性别决定） 一、果蝇的伴性遗传（XY型性别决定） 1905年，Morgan开始用果蝇作实验材 料。野生型果蝇眼色都是红色（红眼）。 1909年， Morgan研究小组发现一只 雄蝇白眼（突变型）。通过对此白眼突变 型的研究，发现了X染色体上的隐性基因 及其遗传特点——伴性遗传 。 伴性遗传：指性染色体上的基因控制 的某些性状总是伴随性别而遗传的现象。 (a) (b) 图(a) 摩尔根 图(b) 摩尔根及其学生进行遗传研究的果蝇 培养室 P F1 红眼♀ × 白眼♂ 红眼 F2 2红眼♀：1红眼♂：1白眼♂ 如果不考虑性别，红眼：白眼＝3：1。 与一般孟德尔比数不同之点是白眼全是 雄蝇。 另外，Morgan也做了回交试验： 用最初出现的那只白眼雄蝇和它的红 眼女儿交配： 白眼♂（XWY）×红眼♀(X+XW) 1/4红眼♀蝇 1/4红眼♂蝇 1/4白眼♀蝇 1/4白眼♂蝇 这也完全是孟德尔比数。Morgan根 据实验结果，提出他的假设：控制白眼 性状的基因W位于X染色体上，是隐性的。 因为Y染色体上不带有这个基因的显性等 位基因，所以最初发现的那只雄蝇基因 型为XWY。跟其交配的红眼雌蝇为显性基 因纯合体基因型：X+X+。 整个交配用棋盘法表示为： 1) P X+X+(红眼♀) × XWY (白眼♂) F1 ♀ ♂ XW X+ X +X W 红眼♀ Y X+ Y 红眼♂ 2)F1 X+XW(红眼♀) × X+ Y(红眼♂) X+ Y X+ X+X+(红眼♀) X+Y(红眼♂) XW X+XW(红眼♀) XWY(白眼♂) F2 ♀蝇全为红眼，而♂蝇红白各占一 半。 F2 ♀ ♂ 3） X+XW(红眼♀) ♀ ♂ X+ XW XWY(白眼♂) XW Y X+XW(红眼♀) XWXW(白眼♀) X+Y(红眼♂) XWY(白眼♂) 回交子代中雌蝇和雄蝇红眼和白眼各占一半。 伴性遗传可以归纳为下列两条规律： 1）当同配性别传递纯合显性基因时 ，F1雌、雄个体都为显性性状。F2性状分 离比呈3：1；性别分离比为雌：雄=1：1 ，其中隐性个体的性别与祖代隐性个体 一样。 2）当同配性别传递纯合隐性基因时 ，F1表现交叉遗传，即母亲的性状传递给 其儿子，父亲的传递给其女儿。F2性状与 性别的比均为1：1。 二、人类的伴性遗传（XY型性别决 定） X、Y染色体的差异 X、Y染色体有同源的区域即配对区域 ，也有非同源区域。在此区域，X、Y是 有差别的。位于差别部分的基因往往仅存 在于两个不同性染色体中的一个，所以 有伴X遗传和伴Y遗传。人类的X染色体 大于Y染色体。 伴X遗传 例：血友病，控制该病的基因为h。 1） XhY（男性患者）× X+X+（健康女性） X+Xh（女儿：健康） X+Y（儿子：健康） 2） X+Xh（健康女性）× X+Y（健康男性） X+X+（女儿：健康）：X+Xh（女儿：健康）： X+Y（儿子：健康）：XhY（儿子：患者） 伴Y遗传 限性遗传：指位于Y染色体上的基因 所控制的遗传性状只限于雄性表达的现 象。 例如：人类的毛耳性状，这一性状 总是由父亲传给儿子。 三、高等植物的伴性遗传（XY型性别 决定） 雌雄异株，XY型性别决定。 植物的Y染色体稍大于X染色体。 减数分裂时，X和Y染色体的分离早于 常染色体的分离，表明X和Y染色体的同 源部分很少。 女娄菜的伴性遗传 XB：阔叶，Xb：细叶，且带有Xb的花粉（雄 配子）是致死的。 P： XBXB（阔叶♀）× XbY（细叶♂） XBXb（阔叶♀）× XBY（阔叶♂） 1XBXB（阔叶♀）：1XBXb（阔叶♀）： 1XBY（阔叶♂）：1XbY（细叶♂） 四、鸡的伴性遗传（ZW型性别决定） ZB：芦花，Zb：非芦花 P：ZbZb(非芦花♂)× ZBW(芦花♀) F1：ZBZb(非芦花♂)× ZbW(非芦花♀) F2：1ZBZb(非芦花♂)：1ZbZb(芦花♂): 1ZBW(芦花♀)：1ZbW(非芦花♀) 第三节 遗传染色体学说的直接 证明 一、果蝇的X染色体不分开现象 二、初级例外子代和次级例外子 代的出现原因 Sutton于1903年提出遗传的染色体假说 证据：基因行为一般地与染色体行为平行。 不足：当时没能把某一特定基因与某一特定染 色体联系起来。 Morgan于1910年研究果蝇白眼性状的遗 传，第一次把一个特定基因（W）与一特 定染色体（X染色体）联系起来。 Morgan的学生Bridges（1916）进行的 果蝇杂交工作和细胞学观察：无可辩驳地 证明了遗传的染色体学说。 一、果蝇的X染色体不分开现象 初级例外子代：例外子代的表型跟它们 的同一性别的亲本一样，雌蝇偏母 ，雄蝇偏父，这些例外子代称为初 级例外子代。初级例外子代中雌蝇 可育，而雄蝇不可育。 次级例外子代：初级例外雌蝇的例外子 裔称为次级例外子代。 二、初级例外子代和次级例外子代 的出现原因 初级例外子代出现的原因 极少数初级卵母细胞的减数分裂不正常， 一对X染色体在后期Ⅰ不分离所致。 ♀ ♂ XwXw 0（无 X） X+ X+XwXw Y XwXwY （死亡） （白眼♀） X+0 （红眼♂，不育） Y0 （死亡） 次级例外子代出现的原因 对于XXY的初级例外雌蝇，在减数分裂 后期Ⅰ时，可出现以下两种情况： 1)两条X配对，Y游离，则一条X染色体 和Y染色体进入末期Ⅰ的一个子细胞内， 另一条X染色体进入另一个子细胞中。减 数第二次分裂结束后，这两种细胞一种成 为卵细胞，另一种成为极体。所以可以形 成X卵和XY卵。 ♀ ♂ w X w XY + X +w XX （红眼♀） + w XXY （红眼♀，不育） Y w XY （白眼♂） w X YY （白眼♂） 2)X和Y配对，另一条X游离，则减数 分裂完成后可形成X卵和XY卵，也可形 成XX卵和Y卵。 ♀ ♂ XwXw Y X+ Y X+XwXw XwXwY （死亡） （白眼♀） X+Y YY （红眼♀） （死亡） 可见次级例外子代是由b种情况下 的形成XX卵和Y卵造成的。 第四节 人类的性别畸形 一、几种性别畸形 二、基因突变在性别分化上的作用 三、人类的X染色体不分开现象 一、几种性别畸形 Klinefelter综合症 核型：47，XXY， 48，XXXY， 48，XXYY。 外貌男性，不育。 2n=47，含22对常染色体、一对X染色 体和一条Y染色体。其性染色体组成 为XXY，记作47，XXY。 图 Klinefelter综合症病人细胞中含有一条 Y染色体和两条X染色体 Turner综合症 外貌女性，不育。 2n=45，含22对常染色体和一条X染色体 。其性染色体组成为X0，记作45，X。 XYY个体 外貌男性，可育。 2n=47，含22对常染色体、一对Y染色体 和一条X染色体。其性染色体组成为 XYY，记作47，XYY。 二、基因突变在性别分化上的作用 X染色体上Tf基因突变影响性别 形成。XtfY为女性化男性。 三、人类的X染色体不分开现象 例如：Duchenne型肌营养不良为伴X隐 性遗传病。该病一般多见于男性，而在 一个家系中发现了女性患者，而其父亲 正常。 原因：应该是该女患者的父亲的问题 ，X染色体和Y染色体在减数第一次分裂 时没有分开所致。 ♀ ♂ X+ X+Y 0 X+X+Y X+0 （异常） Xmd X+X+Y （异常） （异常） Xmd0 （女患者） 第五节 剂量补偿效应 一、性染色质体 二、剂量补偿效应与Lyon假说 三、X染色体随机失活的分子机制 一、性染色质体 1949年，Barr发现雌猫神经元间期 核中有一个染色很深的染色质小体，而 雄猫中没有。此后在人类大部分正常女 性表皮、口腔颊膜、羊水等细胞的间期 核中也找到一个特征性的、浓缩的染色 质小体。由于其与性别及X染色体数目 有关，所以称为性染色质体。 性染色质体又名巴氏小体。 (a) (b) 图(a) 雌性细胞有巴氏小体 图(b) 雄性细胞没有巴氏小体 二、剂量补偿效应与Lyon假说 剂量补偿效应 哺乳动物X染色体上的基因在纯合的 雌性细胞中有相同的两份拷贝，而雄性 体细胞中只有一份，可是在雌性与雄性 的表型上却看不出任何显著的差别。 剂量补偿效应：指的是在XY性别决 定的生物中，使性连锁基因在两种性别 中有相等或近乎相等的有效剂量的遗传 效应。 莱昂假说 1962年英国学者Lyon提出莱昂假说，其 主要内容是： 1)正常雌性哺乳动物的体细胞中，两条 X染色体中只有一条在遗传上有活性，另 一条无活性。由于X连锁基因得到剂量补 偿，雌性XX和雄性XY具有相同的有效基 因产物。 2）X染色体失活是随机的。受精卵发 育到胚胎早期，女性的两条X染色体在分 化的各类细胞中，其中的一条X染色体随 机失活。在某些细胞中父源的X染色体失 活；而另一些细胞是母源的X染色体失活 。 3) 失活发生在胚胎发育的早期，如人 类X染色体随机失活发生在胚胎发育第16 天，合子细胞增殖到5 000～6 000个细 胞时期。在小鼠中4～6天的胚胎中X染色 体随机失活。某一个细胞的一条X染色体 一旦失活，由这个细胞分裂的所有后代 细胞中的该X染色体均处于失活状态。 Lyon假说的证据之一是雌性杂合体玳瑁猫 的毛皮上有黑色和黄色随机嵌合的斑块 。 图(a) 玳瑁猫 图(b) X染色体失活模式 Lyon假说最有力的证据是对不同个体葡萄糖6 磷酸脱氢酶(G6PD)基因型电泳的研究结果。 细胞学的研究发现，性染色质体的数目 正好是X染色体数目减1，即n-1。 所以：巴氏小体的数目=X染色体数－1 在女性中，1条X染色体的浓缩过程称为X 失活。因为这种X染色体在代谢上是失活的 ，所以不能产生mRNA；而其DNA的复制也较 其他染色体迟。 表 具有不同性染色体组成的人类细胞中 巴氏小体的数目 性染色体 XX XY XO XXY XXYY XXXY XXXXY XXX XXXX XXXXX 综合症 无 无 Turner Klinefelter Klinefelter Klinefelter Klinefelter 三体X 多个X的雌性 多个X的雌性 巴氏小体的数量 1 0 0 1 1 2 3 2 3 4 三、X染色体随机失活的分子机制 X染色体失活是个体发育过程中一种独 特的调节机制。 1）大多数的X连锁基因在胚胎早期发 育过程中表现为稳定的转录失活，但并 非整条X染色体上的所有基因全失活。人 类X染色体上可能有1／3的基因逃避完全 失活。 表达的基因（逃 避失活）与失活的基 因在X染色体上是穿 插排列的。意味着失 活基因转录的关闭不 是由它们在X染色体 上所在区域决定，而 是与某些位点的特殊 作用有关。 X染色体失活始于X染色体上的XIC基 因座的启动。在X失活中，两个非编码基 因，Xist和它的反义转录产物Tsix扮演了 重要角色。Tsix在保留活性的染色体上表 达，而表达Xist的X染色体则失活。 Xist基因的产物是一个从X失活中心转 录出来的17Kb的未翻译的核RNA。Xist RNA顺式包裹表达它的染色体并引发快速 基因沉默。 该发育过程导致了位于该染色体上的多达 1000个基因沉默，使雄性和雌性性别连锁基因 的表达量平衡。 被XIST RNA覆盖的X 染色体上的大多数基因 的活性被抑制，成为失 活的X染色体。但是， XIST表达的沉默对活性 X染色体非常必要，这 是哺乳动物剂量补偿的 重要特征。