Transcript Was und wie weit abklären? - Dr.I.Bergamin (3168 kB, PPTX)
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Erhöhte Transaminasen: warum, was, wann, wie weit abklären?
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Abklärung erhöhter Leberwerte:
Warum abklären?
Was und wann?
akut/subakut- sofort (Cave ALV) chronisch- elektiv Wie?
klinische Konstellation u. Relevanz wichtig weiterführende Diagnostik Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Warum abklären?
Chronische Lebererkrankungen klinisch häufig asymptomatisch unerkannt/unbehandelt Zirrhose Progrediente Fibrose Leberzirrhose hohe Mortalität/Morbidität Gastrointestinalblutungen durch portale Hypertension Aszites mit SBP und hepatorenalem Syndrom Hepatische Encephalopathie HCC Irina Bergamin 06/14
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Eurostat - Standardisierte Todesursachen 2010
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Lebererkrankungen sind behandelbar und heilbar
Chronische Virushepatitis: Virostatika Hämochromatose: Aderlass; M. Wilson: Chelatoren PBC, PSC: Urso, (Budenosid) Autoimmunhepatitis: Steroide, andere Immunsuppressiva NAFLD: Lebensstil Zirrhose: Transplantation Irina Bergamin 06/14
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Abklärung erhöhter Leberwerte:
Warum abklären?
Was und wann?
akut/subakut- sofort (Cave ALV) chronisch- elektiv Wie?
klinische Konstellation u. Relevanz wichtig weiterführende Diagnostik Irina Bergamin 06/14
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Was abklären ?
Irina Bergamin 06/14
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Wie sinnvoll abklären?
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Normwerte Transaminasen
Normbereich = Mittelwert +/- 2 Standardabweichungen in „gesunder“ Population 22 U/l 29 U/l Irina Bergamin 06/14
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Normwerte Transaminasen: CAVE
Alters- und Geschlechtsnormierung notwendig (Prati D: Ann Intern Med 2010) Fluktuierender Verlauf häufig: Tageszeit, Muskelverletzungen, Hämolyse Erhöhte Werte nach körperlicher Aktivität (Dufour DR et al: Clin Chem 2000) Erhöhte Werte bei Adipositas/BMI (Ruhl CE: Gastroenterology 2010) Normale Werte schliessen eine Erkrankung nicht aus! (z.B. Hep C)
MEMO:
5 % der Normalbevölkerung haben «per definitionem» pathologische Werte!
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Klassifikation der Leberwerterhöhung
erhöhte Leberwerte unspezifische Fluktuation primäre Lebererkrankung extrahepatische Erkrankung
Verlaufsform:
akute Lebererkrankung
Enzymmuster:
hepatozellulär akute-auf-chronische Lebererkrankung chronische Lebererkrankung Mischformen cholestatisch
nach: Bahr MJ 2013
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Woran muss man denken?
(Sehr) vereinfachte Klassifizierung: > 15 fach erhöht Akute Leberschädigung 5-15 fach erhöht Graubereich < 5 fach erhöht Chronische Hepatopathien Interpretation der Leberwerte
immer
im Rahmen der Gesamtkonstellation Symptome oft erst im Endstadium der Hepatopathie !
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Verlaufsform
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Zellschaden: ALT, AST, LDH Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Cholestase: g-GT, ALP, Bili (konj.) Synthese: ALB, INR, Faktor V Irina Bergamin 06/14
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De-Ritis Quotient AST/ALT (verwertbar <5 ULN)
Ratio
<1 >1 >2 4
Ursache
Milde reversible entzündliche Hepatopathien Virushepatitis, NASH Schwergradiger Leberschaden, Nekrosen
Alkoholtoxische Hepatitis (ASH)
Ischämische und toxische Hepatitis Dekompensierte Leberzirrhose Extrahepatische Ursachen (Myositis etc.) Fulminanter Morbus Wilson Irina Bergamin 06/14
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Abklärung erhöhter Leberwerte:
Warum abklären?
Was und wann?
akut/subakut- sofort (Cave ALV) chronisch- elektiv
Wie?
klinische Konstellation u. Relevanz wichtig weiterführende Diagnostik Irina Bergamin 06/14
Anamnese
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Konsumanamnese (Alkohol, Drogen) Medikamentenanamnese (Alternativ/ pflanzl.Präparate) Operationen (Transfusionen?) Tatoos Promiskuität Familiäre Prädisposition Impfstatus
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Klinische Untersuchung
chronische Hepatopathie: Leberhautzeichen, Aszites, Muskelatrophie aethylische Zirrhose : Dupuytren, Hodenatrophie, Parotisvergrösserung Malignom: Kachexie, Lymphadenopathie Stauungsleber: Halsvenenstauung, HJR Irina Bergamin 06/14
Ikterus
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Skleren
ab Serum-Bilirubin (ca.) >26 umol/l (>1.5mg/dl)
Haut
ab Serum-Bilirubin (ca.) > 40-50 umol/l (2.5-3mg/dl)
Dunkler Urin
renal ausgeschiedenes Bilirubin
Entfärbter Stuhl
biliär-enterale Ausscheidung Urobilin + Stercobilin Irina Bergamin 06/14
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Fallbeispiel
52 jähriger Informatiker, fühlt sich gesund, keine Medikamente, trinkt gelegentlich Wein, beim Check-up
mehrfach
leicht erhöhte Leberwerte, Status bis auf BMI 29 kg/m2 unauffällig ALAT 73 IU/ml, ASAT 42 IU/ml gGT 83 IU/ml, alk. Phosphatase 50 IU/ml, Bilirubin 8 umol/L Albumin 42 g/L, INR 1.0 Irina Bergamin 06/14
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Wie gehen Sie weiter vor?
1) Verlaufsbeobachtung mit Kontrolle der Leberwerte in 3 Monaten 2) Empfehlung, den Alkoholkonsum komplett zu sistieren 3) Hepatopathie-Screening 4) Abdomensonographie Irina Bergamin 06/14
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Welche Abklärungen braucht es?
Nicht-alkohol. Fettleber (NAFLD, NASH) Alkoholtoxische Fettleberhepatitis (ASH) 1:5 1:75 Chronische Hepatitis C 1:170 Chronische Hepatitis B Hämochromatose 1:250 1:400 Medikamentös-toxische Hepatopathie 1:1’000 - 100’000 Alpha-1 Antitrypsin Mangel (homozygot) Autoimmunhepatitis Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) Primär biliäre Zirrhose (PBC) Morbus Wilson 1:1’500 - 7’600 1 :6’000 - 7’000 1:20’000 - 100’000 1:20’000 - 150’000 1:30’000 - 300’000 Thyreopathie, Sprue, Anorexia nervosa, NNR Insuffizienz… Irina Bergamin 06/14
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Suche nach den häufigen Ursachen
Nicht-alkohol. Fettleber (NAFLD, NASH) Alkoholtoxische Fettleberhepatitis (ASH) 1:5 1:75 Chronische Hepatitis C 1:170 Chronische Hepatitis B Hämochromatose 1:250 1:400
Medikamentös-toxische Hepatopathie 1:1’000 - 100’000 Alpha-1 Antitrypsin Mangel (homozygot) Autoimmunhepatitis Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) Primär biliäre Zirrhose (PBC) Morbus Wilson 1:1’500 - 7’600 1 :6’000 - 7’000 1:20’000 - 100’000 1:20’000 - 150’000 1:30’000 - 300’000 Thyreopathie, Sprue, Anorexia nervosa, NNR Insuffizienz… Irina Bergamin 06/14
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Basisabklärungen
Allgemein
NAFLD Alkoholische Steatohepatitis Virale Hepatitis Hämochromatose
Anamnese, PA, FA, Medikamente, Vorwerte
BMI, BD, Glucose, HbA1c, Lipidstatus CAGE-Fragen, De-Ritis-Quotient Risikofaktoren, virales Hepatitis Screening
(Hep.A IgG, HBs-Ag, anti-Hbc, anti-Hbs, HCV und HIV Screening)
FA, Ferritin, TF Sättigung (>45%) Irina Bergamin 06/14
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Screening Alkohol: CAGE Fragen
C: Haben Sie schon einmal gedacht, Sie trinken zuviel
C
2?
A: Haben
A
ndere schon gesagt, Sie trinken zuviel?
G: Hatten Sie schon
G
ewissensbisse wegen dem Trinken?
E:
E
ye-Opener notwendig?
2x Ja V.a. Alkoholproblematik 3x Ja Alkoholabhängigkeit fast sicher Spez./Sens. deutl. besser als Labor (Girela E. et al. Alcohol Alcohol, 1994) Irina Bergamin 06/14
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Suche nach den häufigen Ursachen
Nicht-alkohol. Fettleber (NAFLD, NASH) Alkoholtoxische Fettleberhepatitis (ASH) 1:5 1:75 Chronische Hepatitis C 1:170 Chronische Hepatitis B Hämochromatose 1:250 1:400
Medikamentös-toxische Hepatopathie 1:1’000 - 100’000 Alpha-1 Antitrypsin Mangel (homozygot) Autoimmunhepatitis Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) Primär biliäre Zirrhose (PBC) Morbus Wilson 1:1’500 - 7’600 1 :6’000 - 7’000 1:20’000 - 100’000 1:20’000 - 150’000 1:30’000 - 300’000 Thyreopathie, Sprue, Anorexia nervosa, NNR Insuffizienz… Irina Bergamin 06/14
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Erweiterte laborchemische Abklärungen
Alpha-1 Antitrypsin Mangel (homozygot) Autoimmunhepatitis Pulmonale Symptome?
Alpha-1 Antitrypsin IgG , ANA • SMA (= Typ I) • Falls negativ: LKM, SLA (= Typ II) Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) Andere Autoimmunerkrankung? IBD?
ANCA Primär biliäre Zirrhose (PBC) Morbus Wilson Andere Autoimmunerkrankung? IBD?
ALP immer , IgM • AMA Patient < 40 jährig Serum-Coeruloplasmin • Kupferausscheidung Urin • Kayser-Fleischer-Kornealring Irina Bergamin 06/14
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Erhöhte Transaminasen bei extrahepatischen Manifestationen
Dysthyreose Anorexia nervosa Nebenniereninsuffizienz Zöliakie Muskelerkrankungen Cystische Fibrose TSH Klinik, BMI Nüchterncortisol Transglutaminase A, Gesamt IgA CK Klinik, Genetik Irina Bergamin 06/14
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Zurück zum Fallbeispiel
Hepatopathie Screening (ausgedehnt) unauffällig Abdomensonographie: Irina Bergamin 06/14
NAFLD/NASH
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Braucht die Diagnose einer NAFLD/NASH eine Leberbiopsie ?! 1.
Ja?
2.
Nein?
Irina Bergamin 06/14
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NAFLD/NASH
Leberbiopsie= GoldStandard bei Vd.a.NAFLD/NASH! Erlaubt Leberzellschaden, Entzündung und Fibrose nachzuweisen und andere chronische Hepatopathie abzugrenzen Irina Bergamin 06/14
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NAFLD/NASH
Zentrale Unterscheidung NAFL Reine Steatose günstige Prognose NASH SteatoHEPATITIS Führt zu Fibrose mit dem Risiko einer Leberzirrhose inklusive Komplikationen (Dekompensation, HCC) und vermehrt kardiovaskulären Problemen (Ekstedt et al, Hepatology 2006) Die Unterscheidung ist nur histologisch möglich Irina Bergamin 06/14
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Nicht-invasive Teste zur NASH Diagnose
NAFLD Fibrosis Score 1)
Formel mit Alter, BMI, Dyslipdämie, Thrombozytenzahl, Albumin, AST/ALT-Ratio Berechnung mittels publizierter Formel
http://nafldscore.com!
AUROC 0.85 für Zirrhose
Leberelastographie (Fibroscan)
2) Misst Lebersteifigkeit nicht invasiv AUROC 0.91-0.94 für Zirrhose 1) Angulo P et al., Hepatology 2007 2) Myers et al, Hepatology, 2012 Irina Bergamin 06/14
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Krankheitsverlauf NASH über 10 Jahre
• Leberzirrhose bei 10-15% bei
Diagnosestellung
einer NASH •
5-20 %
der NASH Patienten entwickeln Zirrhose ein erhöhtes HCC Risiko hat
über 10 Jahre
eine
Leberzirrhose!
• NASH ist eine der wenigen chronischen Lebererkrankungen, die auch ohne Mendez-Sanchez N. et al., Liver International 2007 Irina Bergamin 06/14
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Zusammenfassung
Warum abklären?
c hronische Hepatopathien sind häufig verlaufen lange asymptomatisch s ind häufig behandel-/heilbar
Was und wann abklären?
Unterscheidung akute vs. chronische Hepatopathien Enzymmuster
Wie?
Schrittweise abklären unter Berücksichtigung der Anamnese, Klinik und der Wahrscheinlichkeit einer zugrundeliegenden Erkrankung weiterführende Diagnostik wichtig inkl. nicht invasive Abklärungen und Leberbiopsie bei Unklarheit nach erfolgten Basisabklärungen Irina Bergamin 06/14
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Kostenlose “iLiver” Smart Phone Application
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Reserveslides:
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Quantitative Einteilung erhöhter Leberwerte
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Cholestaseparameter
γ-Glutamyltransferase (γ-GT):
Transpeptidase in Zellmembran von Hepatozyten und Gallenwegsepithelien Enzyminduktion durch unterschiedliche Stimuli (z.B. Steatose, Toxine, Medikamente, Cholestase …) hohe interindividuelle Variation der Enzyminduktion bei Cholestase immer Kombination mit ↑AP Isolierte Erhöhung erfordert kein übermässiges Work-up Irina Bergamin 06/14
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Diagnostik- Leberwerte
ALAT (
Alanin-Aminotransferase) GPT, Glutamat-Pyruvat-Transaminase leberspezifisch (>90% Zytosol) auch in Herz /Skelettmuskulatur (Störfaktor Rhabdomyolyse) T ½ 47 h e rhöht Hepatozytolyse
ASAT (
Aspartat-Aminotransferase) GOT, Glutama-Oxalacetat ubiquitäre extrahepatische Expression: Leber > Herz- und Skelettmuskel > Niere > ZNS > Pankreas, Lunge, Leukozyten, Erythrozyten Störfaktoren Hämolyse, LE, Myocardinfarkt, Rhabdomyolyse Zwei Isoformen: im Zytosol (20%), in Mitochondrien (80%) T ½ 17h erhöht Nekrose der periportalen Hepatozyten Irina Bergamin 06/14
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Diagnostik- Leberwerte
ALP (alkalische Phosphatase)
Metalloprotease in der Zellmembran von Gallenepithelien Cholestase ungenügend ausgeschiedene Gallensäuren ALP aus Plasmamembran ausgelöst ubiquitäre Expression in 15 Isoformen: bei Kindern bis 80% Knochen-AP, bei Erwachsenen 10-25% Dünndarm-AP Alters- und Geschlechts abhängige Normalwerte Sensitivität für Gallenwegserkrankungen 80-100%, für alkoholtoxische Hepatopathie nur 25% Erhöhung durch: Induktion (z.B. Medikamente) Rückstau bei Obstruktion (z.B. PBC, PSC) Infiltration (Metastasen, Sarkoidose, Amyloidose etc.)
γ-GT (γ-Glutamyltransferase)
Transpeptidase in Zellmembran von Hepatozyten und Gallenwegsepithelien Enzyminduktion durch unterschiedliche Stimuli (z.B. Steatose, Toxine, Medikamente, Cholestase …) hohe interindividuelle Variation der Enzyminduktion bei Cholestase immer Kombination mit ↑AP Isolierte Erhöhung erfordert kein übermässiges Work-up Irina Bergamin 06/14
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Alkalische Phosphatase:
Metalloprotease in der Zellmembran von Gallenepithelien ubiquitäre Expression in 15 Isoformen: bei Kindern bis 80% Knochen-AP bei Erwachsenen 10-25 % Dünndarm-AP Alters und Geschlechts abhängige Normalwerte
Erhöhung durch
: Induktion (z.B. Medikamente) Rückstau bei Obstruktion (z.B. PBC, PSC) Infiltration (Metastasen, Sarkoidose, Amyloidose etc.) Sensitivität für Gallenwegserkrankungen 80-100%, für alkoholtoxische Hepatopathie nur 25% Irina Bergamin 06/14
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Hyperbilirubinämie
Bilirubin:
Hydrophobes Abbauprodukt von Häm («indirektes Bilirubin») intrahepatische Konjugierung durch UDP Glucuronyltransferase Mono- und Bi-Glukuronidate («direktes Bilirubin») biliäre Exkretion Funktion der UDP-Glucuronyltransferase auch bei
Leberzirrhose
noch gut konserviert Dysfunktion betrifft v.a. die biliäre Sekretion
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Hyperbilirubinämie
Indirekte Hyperbilirubinämie:
durch UDP-Glucuronyltransferase-Defizienz bei autosomal-rezessiver Mutation im UGT1A Gen in 5% der Bevölkerung «Morbus Meulengracht» (Gilbert-Syndrom) Verzögerter Abbau von Alkohol und Pharmaka (Thyroxin, Steroide, Paracetamol, Irinotecan etc.)
Direkte Hyperbilirubinämie:
durch gestörte Gallesekretion bei • intrahepatischer Cholestase (Hepatitis, Zirrhose) • extrahepatischer Obstruktion Bilirubin ist der wichtigster Prognose parameter der terminalen Hepatopathie !
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Histologisches Grading und Staging der NASH
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