Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening

Erhöhte Transaminasen: warum, was, wann, wie weit abklären?

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Abklärung erhöhter Leberwerte:



Warum abklären?

 Was und wann?

 akut/subakut- sofort (Cave ALV)  chronisch- elektiv  Wie?

  klinische Konstellation u. Relevanz wichtig weiterführende Diagnostik Irina Bergamin 06/14

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Warum abklären?

 Chronische Lebererkrankungen klinisch häufig asymptomatisch  unerkannt/unbehandelt  Zirrhose Progrediente Fibrose   Leberzirrhose hohe Mortalität/Morbidität     Gastrointestinalblutungen durch portale Hypertension Aszites mit SBP und hepatorenalem Syndrom Hepatische Encephalopathie HCC Irina Bergamin 06/14

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Eurostat - Standardisierte Todesursachen 2010

Irina Bergamin 06/14

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Lebererkrankungen sind behandelbar und heilbar

      Chronische Virushepatitis: Virostatika Hämochromatose: Aderlass; M. Wilson: Chelatoren PBC, PSC: Urso, (Budenosid) Autoimmunhepatitis: Steroide, andere Immunsuppressiva NAFLD: Lebensstil Zirrhose: Transplantation Irina Bergamin 06/14

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Abklärung erhöhter Leberwerte:

 Warum abklären?



Was und wann?

 akut/subakut- sofort (Cave ALV)  chronisch- elektiv  Wie?

  klinische Konstellation u. Relevanz wichtig weiterführende Diagnostik Irina Bergamin 06/14

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Was abklären ?

Irina Bergamin 06/14

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Wie sinnvoll abklären?

Irina Bergamin 06/14

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Normwerte Transaminasen

 Normbereich = Mittelwert +/- 2 Standardabweichungen in „gesunder“ Population 22 U/l 29 U/l Irina Bergamin 06/14

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Normwerte Transaminasen: CAVE

     Alters- und Geschlechtsnormierung notwendig (Prati D: Ann Intern Med 2010) Fluktuierender Verlauf häufig: Tageszeit, Muskelverletzungen, Hämolyse Erhöhte Werte nach körperlicher Aktivität (Dufour DR et al: Clin Chem 2000) Erhöhte Werte bei Adipositas/BMI (Ruhl CE: Gastroenterology 2010) Normale Werte schliessen eine Erkrankung nicht aus! (z.B. Hep C)

MEMO:

5 % der Normalbevölkerung haben «per definitionem» pathologische Werte!

Irina Bergamin 06/14

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Klassifikation der Leberwerterhöhung

erhöhte Leberwerte unspezifische Fluktuation primäre Lebererkrankung extrahepatische Erkrankung

Verlaufsform:

akute Lebererkrankung

Enzymmuster:

hepatozellulär akute-auf-chronische Lebererkrankung chronische Lebererkrankung Mischformen cholestatisch

nach: Bahr MJ 2013

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Woran muss man denken?

  (Sehr) vereinfachte Klassifizierung:  > 15 fach erhöht  Akute Leberschädigung 5-15 fach erhöht  Graubereich < 5 fach erhöht  Chronische Hepatopathien Interpretation der Leberwerte

immer

im Rahmen der Gesamtkonstellation Symptome oft erst im Endstadium der Hepatopathie !

Irina Bergamin 06/14

Verlaufsform

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Zellschaden: ALT, AST, LDH Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Cholestase: g-GT, ALP, Bili (konj.) Synthese: ALB, INR, Faktor V Irina Bergamin 06/14

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De-Ritis Quotient AST/ALT (verwertbar <5 ULN)

Ratio

<1 >1 >2 4

Ursache

Milde reversible entzündliche Hepatopathien Virushepatitis, NASH Schwergradiger Leberschaden, Nekrosen

Alkoholtoxische Hepatitis (ASH)

Ischämische und toxische Hepatitis Dekompensierte Leberzirrhose Extrahepatische Ursachen (Myositis etc.) Fulminanter Morbus Wilson Irina Bergamin 06/14

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Abklärung erhöhter Leberwerte:

 Warum abklären?

 Was und wann?

 akut/subakut- sofort (Cave ALV)  chronisch- elektiv 

Wie?

  klinische Konstellation u. Relevanz wichtig weiterführende Diagnostik Irina Bergamin 06/14

Anamnese

Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening       

Konsumanamnese (Alkohol, Drogen) Medikamentenanamnese (Alternativ/ pflanzl.Präparate) Operationen (Transfusionen?) Tatoos Promiskuität Familiäre Prädisposition Impfstatus

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Klinische Untersuchung

  chronische Hepatopathie: Leberhautzeichen, Aszites, Muskelatrophie   aethylische Zirrhose : Dupuytren, Hodenatrophie, Parotisvergrösserung   Malignom: Kachexie, Lymphadenopathie   Stauungsleber: Halsvenenstauung, HJR Irina Bergamin 06/14

Ikterus

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Skleren

ab Serum-Bilirubin (ca.) >26 umol/l (>1.5mg/dl)

Haut

ab Serum-Bilirubin (ca.) > 40-50 umol/l (2.5-3mg/dl)

Dunkler Urin

renal ausgeschiedenes Bilirubin

Entfärbter Stuhl

biliär-enterale Ausscheidung  Urobilin + Stercobilin Irina Bergamin 06/14

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Fallbeispiel

 52 jähriger Informatiker, fühlt sich gesund, keine Medikamente, trinkt gelegentlich Wein, beim Check-up

mehrfach

leicht erhöhte Leberwerte, Status bis auf BMI 29 kg/m2 unauffällig   ALAT 73 IU/ml, ASAT 42 IU/ml gGT 83 IU/ml, alk. Phosphatase 50 IU/ml, Bilirubin 8 umol/L  Albumin 42 g/L, INR 1.0 Irina Bergamin 06/14

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Wie gehen Sie weiter vor?

1) Verlaufsbeobachtung mit Kontrolle der Leberwerte in 3 Monaten 2) Empfehlung, den Alkoholkonsum komplett zu sistieren 3) Hepatopathie-Screening 4) Abdomensonographie Irina Bergamin 06/14

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Welche Abklärungen braucht es?

Nicht-alkohol. Fettleber (NAFLD, NASH) Alkoholtoxische Fettleberhepatitis (ASH) 1:5 1:75 Chronische Hepatitis C 1:170 Chronische Hepatitis B Hämochromatose 1:250 1:400 Medikamentös-toxische Hepatopathie 1:1’000 - 100’000 Alpha-1 Antitrypsin Mangel (homozygot) Autoimmunhepatitis Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) Primär biliäre Zirrhose (PBC) Morbus Wilson 1:1’500 - 7’600 1 :6’000 - 7’000 1:20’000 - 100’000 1:20’000 - 150’000 1:30’000 - 300’000 Thyreopathie, Sprue, Anorexia nervosa, NNR Insuffizienz… Irina Bergamin 06/14

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Suche nach den häufigen Ursachen

Nicht-alkohol. Fettleber (NAFLD, NASH) Alkoholtoxische Fettleberhepatitis (ASH) 1:5 1:75 Chronische Hepatitis C 1:170 Chronische Hepatitis B Hämochromatose 1:250 1:400

Medikamentös-toxische Hepatopathie 1:1’000 - 100’000 Alpha-1 Antitrypsin Mangel (homozygot) Autoimmunhepatitis Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) Primär biliäre Zirrhose (PBC) Morbus Wilson 1:1’500 - 7’600 1 :6’000 - 7’000 1:20’000 - 100’000 1:20’000 - 150’000 1:30’000 - 300’000 Thyreopathie, Sprue, Anorexia nervosa, NNR Insuffizienz… Irina Bergamin 06/14

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Basisabklärungen

Allgemein

NAFLD Alkoholische Steatohepatitis Virale Hepatitis Hämochromatose

Anamnese, PA, FA, Medikamente, Vorwerte

BMI, BD, Glucose, HbA1c, Lipidstatus CAGE-Fragen, De-Ritis-Quotient Risikofaktoren, virales Hepatitis Screening

(Hep.A IgG, HBs-Ag, anti-Hbc, anti-Hbs, HCV und HIV Screening)

FA, Ferritin, TF Sättigung (>45%) Irina Bergamin 06/14

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Screening Alkohol: CAGE Fragen

    C: Haben Sie schon einmal gedacht, Sie trinken zuviel

C

2?

A: Haben

A

ndere schon gesagt, Sie trinken zuviel?

G: Hatten Sie schon

G

ewissensbisse wegen dem Trinken?

E:

E

ye-Opener notwendig?

 2x Ja  V.a. Alkoholproblematik  3x Ja  Alkoholabhängigkeit fast sicher  Spez./Sens. deutl. besser als Labor (Girela E. et al. Alcohol Alcohol, 1994) Irina Bergamin 06/14

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Suche nach den häufigen Ursachen

Nicht-alkohol. Fettleber (NAFLD, NASH) Alkoholtoxische Fettleberhepatitis (ASH) 1:5 1:75 Chronische Hepatitis C 1:170 Chronische Hepatitis B Hämochromatose 1:250 1:400

Medikamentös-toxische Hepatopathie 1:1’000 - 100’000 Alpha-1 Antitrypsin Mangel (homozygot) Autoimmunhepatitis Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) Primär biliäre Zirrhose (PBC) Morbus Wilson 1:1’500 - 7’600 1 :6’000 - 7’000 1:20’000 - 100’000 1:20’000 - 150’000 1:30’000 - 300’000 Thyreopathie, Sprue, Anorexia nervosa, NNR Insuffizienz… Irina Bergamin 06/14

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Erweiterte laborchemische Abklärungen

Alpha-1 Antitrypsin Mangel (homozygot) Autoimmunhepatitis Pulmonale Symptome?

Alpha-1 Antitrypsin  IgG  , ANA  • SMA  (= Typ I) • Falls negativ: LKM, SLA  (= Typ II) Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) Andere Autoimmunerkrankung? IBD?

ANCA  Primär biliäre Zirrhose (PBC) Morbus Wilson Andere Autoimmunerkrankung? IBD?

ALP immer  , IgM • AMA   Patient < 40 jährig Serum-Coeruloplasmin  • Kupferausscheidung Urin  • Kayser-Fleischer-Kornealring Irina Bergamin 06/14

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Erhöhte Transaminasen bei extrahepatischen Manifestationen

Dysthyreose Anorexia nervosa Nebenniereninsuffizienz Zöliakie Muskelerkrankungen Cystische Fibrose TSH Klinik, BMI Nüchterncortisol Transglutaminase A, Gesamt IgA CK Klinik, Genetik Irina Bergamin 06/14

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Zurück zum Fallbeispiel

  Hepatopathie Screening (ausgedehnt) unauffällig Abdomensonographie: Irina Bergamin 06/14

NAFLD/NASH

Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Braucht die Diagnose einer NAFLD/NASH eine Leberbiopsie ?! 1.

Ja?

2.

Nein?

Irina Bergamin 06/14

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NAFLD/NASH

  Leberbiopsie= GoldStandard bei Vd.a.NAFLD/NASH! Erlaubt Leberzellschaden, Entzündung und Fibrose nachzuweisen und andere chronische Hepatopathie abzugrenzen Irina Bergamin 06/14

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NAFLD/NASH

Zentrale Unterscheidung  NAFL  Reine Steatose  günstige Prognose  NASH   SteatoHEPATITIS Führt zu Fibrose mit dem Risiko einer Leberzirrhose inklusive Komplikationen (Dekompensation, HCC) und vermehrt kardiovaskulären Problemen (Ekstedt et al, Hepatology 2006)  Die Unterscheidung ist nur histologisch möglich Irina Bergamin 06/14

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Nicht-invasive Teste zur NASH Diagnose

NAFLD Fibrosis Score 1)

 Formel mit Alter, BMI, Dyslipdämie, Thrombozytenzahl, Albumin, AST/ALT-Ratio  Berechnung mittels publizierter Formel 

http://nafldscore.com!

AUROC 0.85 für Zirrhose

Leberelastographie (Fibroscan)

2)  Misst Lebersteifigkeit nicht invasiv  AUROC 0.91-0.94 für Zirrhose 1) Angulo P et al., Hepatology 2007 2) Myers et al, Hepatology, 2012 Irina Bergamin 06/14

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Krankheitsverlauf NASH über 10 Jahre

• Leberzirrhose bei 10-15% bei

Diagnosestellung

einer NASH •

5-20 %

der NASH Patienten entwickeln Zirrhose ein erhöhtes HCC Risiko hat

über 10 Jahre

eine

Leberzirrhose!

• NASH ist eine der wenigen chronischen Lebererkrankungen, die auch ohne Mendez-Sanchez N. et al., Liver International 2007 Irina Bergamin 06/14

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Zusammenfassung

    

Warum abklären?

 c hronische Hepatopathien sind häufig verlaufen lange asymptomatisch s ind häufig behandel-/heilbar

Was und wann abklären?

 Unterscheidung akute vs. chronische Hepatopathien  Enzymmuster

Wie?

 Schrittweise abklären unter Berücksichtigung der Anamnese, Klinik und der Wahrscheinlichkeit einer zugrundeliegenden Erkrankung  weiterführende Diagnostik wichtig inkl. nicht invasive Abklärungen und Leberbiopsie bei Unklarheit nach erfolgten Basisabklärungen Irina Bergamin 06/14

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Kostenlose “iLiver” Smart Phone Application

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Reserveslides:

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Quantitative Einteilung erhöhter Leberwerte

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Cholestaseparameter

γ-Glutamyltransferase (γ-GT):

 Transpeptidase in Zellmembran von Hepatozyten und Gallenwegsepithelien  Enzyminduktion durch unterschiedliche Stimuli (z.B. Steatose, Toxine, Medikamente, Cholestase …)  hohe interindividuelle Variation der Enzyminduktion  bei Cholestase immer Kombination mit ↑AP  Isolierte Erhöhung erfordert kein übermässiges Work-up Irina Bergamin 06/14

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Diagnostik- Leberwerte

ALAT (

Alanin-Aminotransferase)  GPT, Glutamat-Pyruvat-Transaminase   leberspezifisch (>90% Zytosol) auch in Herz /Skelettmuskulatur (Störfaktor Rhabdomyolyse)   T ½ 47 h e rhöht  Hepatozytolyse    

ASAT (

Aspartat-Aminotransferase)  GOT, Glutama-Oxalacetat ubiquitäre extrahepatische Expression: Leber > Herz- und Skelettmuskel > Niere > ZNS > Pankreas, Lunge, Leukozyten, Erythrozyten Störfaktoren Hämolyse, LE, Myocardinfarkt, Rhabdomyolyse Zwei Isoformen: im Zytosol (20%), in Mitochondrien (80%) T ½ 17h erhöht  Nekrose der periportalen Hepatozyten Irina Bergamin 06/14

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Diagnostik- Leberwerte

    

ALP (alkalische Phosphatase)

 Metalloprotease in der Zellmembran von Gallenepithelien Cholestase  ungenügend ausgeschiedene Gallensäuren  ALP aus Plasmamembran ausgelöst ubiquitäre Expression in 15 Isoformen: bei Kindern bis 80% Knochen-AP, bei Erwachsenen 10-25% Dünndarm-AP Alters- und Geschlechts abhängige Normalwerte Sensitivität für Gallenwegserkrankungen 80-100%, für alkoholtoxische Hepatopathie nur 25% Erhöhung durch:    Induktion (z.B. Medikamente) Rückstau bei Obstruktion (z.B. PBC, PSC) Infiltration (Metastasen, Sarkoidose, Amyloidose etc.)   

γ-GT (γ-Glutamyltransferase)

 Transpeptidase in Zellmembran von Hepatozyten und Gallenwegsepithelien  Enzyminduktion durch unterschiedliche Stimuli (z.B. Steatose, Toxine, Medikamente, Cholestase …) hohe interindividuelle Variation der Enzyminduktion bei Cholestase immer Kombination mit ↑AP Isolierte Erhöhung erfordert kein übermässiges Work-up Irina Bergamin 06/14

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Alkalische Phosphatase:

  Metalloprotease in der Zellmembran von Gallenepithelien ubiquitäre Expression in 15 Isoformen:   bei Kindern bis 80% Knochen-AP bei Erwachsenen 10-25 % Dünndarm-AP    Alters und Geschlechts abhängige Normalwerte

Erhöhung durch

:  Induktion (z.B. Medikamente)   Rückstau bei Obstruktion (z.B. PBC, PSC) Infiltration (Metastasen, Sarkoidose, Amyloidose etc.) Sensitivität für Gallenwegserkrankungen 80-100%, für alkoholtoxische Hepatopathie nur 25% Irina Bergamin 06/14

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Hyperbilirubinämie

Bilirubin:

Hydrophobes Abbauprodukt von Häm («indirektes Bilirubin») intrahepatische Konjugierung durch UDP Glucuronyltransferase Mono- und Bi-Glukuronidate («direktes Bilirubin») biliäre Exkretion Funktion der UDP-Glucuronyltransferase auch bei

Leberzirrhose

noch gut konserviert Dysfunktion betrifft v.a. die biliäre Sekretion

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Hyperbilirubinämie

Indirekte Hyperbilirubinämie:

durch UDP-Glucuronyltransferase-Defizienz bei autosomal-rezessiver Mutation im UGT1A Gen in 5% der Bevölkerung «Morbus Meulengracht» (Gilbert-Syndrom) Verzögerter Abbau von Alkohol und Pharmaka (Thyroxin, Steroide, Paracetamol, Irinotecan etc.)

Direkte Hyperbilirubinämie:

durch gestörte Gallesekretion bei • intrahepatischer Cholestase (Hepatitis, Zirrhose) • extrahepatischer Obstruktion Bilirubin ist der wichtigster Prognose parameter der terminalen Hepatopathie !

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Histologisches Grading und Staging der NASH

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