Transcript Fettleber beim metabolischen Syndrom (4521 kB, PPT)

Fettleber beim metabolischen
Syndrom – harmlos oder gefährlich?
Jean-François Dufour
St.Gallen, 30.08.2012
Hier steht die Abteilung, Verfasser
Chefarzt Hepatologie
Ko-Direktor Universitätsklinik
Viszerale Medizin und Chirurgie
Inselspital Bern
•
Vermehrte Einlagerung von Triglyceriden in die Hepatozyten
•
Mehrere Ursachen
•
Sonographisch: Hyperechogen Leber, grauer als Nieren
•
Histologisch: Mehr als 5% der Hepatozyten
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Definition der Fettleber (Steatosis hepatis)
Definition des Metabolischen Syndroms:
(Adult Treatment Panel III)
•
Taillenumfang >102cm bei Männern oder >88cm bei Frauen
•
Triglycerid Spiegel ≥150mg/dl
•
High-density lipoprotein (HDL) Cholesterol Spiegel <40mg/dl bei
Männern oder <50mg/dl bei Frauen
•
Systolischer Blutdruck ≥130mmHg oder diastolischer Blutdruck
≥85mmHg
•
Nüchtern Blutglukosespiegel ≥ 6.1 mmol/L
N. Chalasani et al. Am J Gastroenterology 2012
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Drei oder mehr Kriterien werden gefordert:
Score zur Berechnung der Wahrscheinlichkeit
einer Fettleber
Kotronen et al. Gastroenterology 2009
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Liver fat score = -2.89 +
1.18*Metabolic syndrome (yes=1/no=0)
+ 0.45*Diabetes (yes=2/no=0)
+ 0.15*Insulinemia
+ 0.04*AST
- 0.94*AST/ALT ratio
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Nakano et al, J Hepatol 2011
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Bedeutung des Vitamin D
Geier et al, J Hepatol 2011
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Vitamin D
SASL Studie
Follow up period
Treatment period
Screening
24 weeks
48 weeks
Interim analysis
Wk0
Wk24
Wk48
Wk72
2100 IU Vitamin D q.d.* (n=30)
R
Control (Placebo)* (n=30)
Visits
1
2
3
4
A. Geier, PI
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n=60
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Progression der Leberkrankheit
3 Aspekte sind relevant:
1. Gene
2. Umwelt
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3. Verhalten
Scatter plot of P-values. The dashed line denotes the Bonferroni corrected significance
threshold (P=5.4×10−6).
Romeo et al. Nat. Genetics 2008
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Genome-wide Association Study of liver triglyceride
content (measured by proton magnetic resonance
imaging) in the Dallas Heart Study (n=2,111).
Synthese der Triglyceride
Acyl-CoA dependent pathway
Monoglyceride
MGAT
Glycerol-3phosphate
GPAT
LPAAT
Lysophosphatidic
acid
Acyl-CoA
Acyl-CoA
DGAT
PAP
Phosphatidic
acid
Acyl-CoA
Diglyceride
Triglyceride
Acyl-CoA
Acyl-CoA independent pathway
Monoglyceride
+
Monoglyceride
Diglyceride
+
Glycerol
Triglyceride
+
Glycerol
PNPLA3
Monoglyceride
+
Diglyceride
Koutsaris & Lazaridis, Hepatology 2010
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PNPLA3
Huang et al. J Biol Chem. 2011
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PNPLA3 Mechanismus
Manhattan Plot for NFALD histologic activity
score in 236 white women
X: chromosome number
Most significant association with a SNP in the FDFT1 gene:
FDFT1 = squalene synthase (cholesterol synthesis pathway)
Chalasani et al. Gastroentorology 2010
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Y: -log10(P value) from
GWAS
Petta et al. J Hepatol. 2012
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IL28B SNP und Leberschaden in NAFLD
Li et al. J Hepatol 2012
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Effekte einer Fettdiät auf mehrere Generationen
Li et al. J Hepatol 2012
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Effekte einer Fettdiät auf mehrere Generationen
Li et al. J Hepatol 2012
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Effekte einer Fettdiät auf mehrere Generationen
Progression der Leberkrankheit
3 Aspekte sind relevant:
1. Gene
2. Umwelt
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3. Verhalten
Metabolisches Syndrom
mikrobielles Gleichgewicht im Darm
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Die ‚Innere‘ Umwelt
Cani et Delzenne 2011
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Zentrale Rolle der Mikrobiota in der Pathogenese
autoinflammatorischer und metabolischer
Erkrankungen
Henao-Mejia et al. Nature 2012
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NAFLD goes infectious !!
Progression der Leberkrankheit
3 Aspekte sind relevant:
1. Gene
2. Umwelt
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3. Verhalten
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Sportbegeisterung vor 100 Jahren und heute
Einfluss des Verhaltens auf die Fettleber
Keating, J Hepatol. 2012
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Meta-analysis of the pooled effect of exercise on liver fat
Hepatology 2010
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Der ‘SUMO’ Trick:
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Targher et al, Diabetes Care 2007
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Prävalenz kardiovaskulärer Erkrankungen in 2839
Patienten mit Diabetes Mellitus Typ II
Fettleber und endotheliale Dysfunktion
Normals
Fatty liver
Villanova et al, Hepatology 2005
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NASH
Fettleber und Intima-Media-Dicke (IMT) der
Karotiden
85 NAFLD (basierend auf der
histologischen Diagnostik)
Targher et al. Diabetes care 2006
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160 gesunde Probanden
Surrogate für Fettleber in dieser Assoziation:
GGT
Prospektive Studie 6997 Männer 40-59 j
ohne Diabetes und one kardiovask. Anamnese
Wannamethee et al 2008
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>22
15-21
11-14
< 11
Steatose und metabolisches
Syndrom:
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Les liaisons dangereuses
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Es ist eine Frage der Menge
Der Schweregrad der Steatose sagt das Risiko einer
fortgeschrittenen Lebererkrankung voraus
- Alcohol Sorenzen 1984, Teli 1995
- NAFLD Wanless 1990, Garcia-Monzon 2000
- HCV
Castera 2003, Fartoux 2005
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Der Schweregrad der Steatose korreliert mit der Aktivierung
Hepatischer Sternzellen
Reeves 1996, Cortez-Pinto 2000