Transcript 30_Genetski uzroci epilepsije_Dobricic

Genetska osnova epilepsije
Valerija Dobričić
Mali rečnik genetike....
 Egzoni – kodirajući regioni DNK
Gen
Genom
 Egzom – svi egzoni nekog genoma
Egzon
Egzom
Protein
Proteom
 Proteom – svi proteini koji u se u
datom momentu eksprimiraju sa datog genoma
 SNP (Single Nucleotide Polymorphism) – uobičajeno variranje
sekvence DNK gde je na određenoj poziciji jedan nukleotid
zamenjen drugim; u humanom genomu svaki 1000. nukleotid je
polimorfan
 OMIM - (Online Mendelian Inheritance in Man) baza podataka sa
svim poznatim genetskim oboljenjima čoveka
Mali rečnik genetike....
 Sekvenciranje – utvrđivanje tačnog redosleda nukleotida u nekoj sekvenci.
 NGS (next generation sequencing) – nova, vrlo brza, tehnologija
sekvenciranja.
 MLPA (Multiplex ligation-dependent probe amplification) metod kojim se
simultano amplifikuje nekoliko desetina fragmenata. Služi za detekciju
delecija/duplikacija, tačkastih mutacija, analizu DNK metilacije.
 Studije vezanosti (Linkage) – metod za otkrivanje novih gena koji se zasniva
na činjenici da geni koji se nalaze fizički blizu jedni drugih imaju veliku šansu
da se nasleđuju zajedno
 GWAS (Genome-Wide Association Study) - studije asocijacija mere kosegregaciju uobičajenih genetskih varijanti u genomu sa nekim fenotipom u
populacijama
Genetska osnova epilepsije
 Do danas ... mali procenat slučajeva
... retki epileptični sindromi
Smatra se da 40% slučajeva epilepsije ima genetsku
etiologiju, ali u <2% slučajeva se radi o poznatim
mutacijama i nasleđivanju po Mendelu.
 Multifaktorijalna priroda epilepsije:
nivo epileptogenosti
- Nivo bazične epileptogenosti (svi pacijenti imaju
genetski definisan sistem odbrane od pojave epileptičkih
napada; mehanizmi ovog svojstva neutvrđen)
Nivo bazične epileptogenosti
Luders et al. Epilepsia; 2009
Genetska osnova epilepsije
 Do danas ... mali procenat slučajeva
... retki epileptični sindromi
 Multifaktorijalna priroda epilepsije:
nivo epileptogenosti
- Nivo bazične epileptogenosti
- Provocirajući faktori (faktori spoljašnje sredine)
Nivo bazične epileptogenosti +
provocirajući faktori
Luders et al. Epilepsia; 2009
Genetska osnova epilepsije
 Do danas ... mali procenat slučajeva
... retki epileptični sindromi
 Multifaktorijalna priroda epilepsije:
nivo epileptogenosti
- Nivo bazične epileptogenosti
- Provocirajući faktori (faktori spoljašnje sredine)
- Uzročni faktori
– ..........
– .... geni
Uloga gena
Monogenske bolesti
Poligenske bolesti
G4
G4
G5
G3
Fenotip
G2
G3
G6
G7
G1
Sp. sredina
geni modifikatori
G2
Fenotip
G5
G6
G7
G1
Sp. sredina
geni podložnosti
Uloga gena
 Nekompletna penetrabilnost gena:
svi nosioci datog genotipa ne ispoljavaju
odgovarajuću osobinu
Gen 1
 Varijabilna ekspresivnost gena
promene u istom genu kod različitih
individua dovode do različitih fenotipova
 Lokusna heterogenost
promene u različitim genima dovode do
istog fenotipa
Fenotip 1
Fenotip 1
Fenotip 1
Fenotip 1
Gen 1
Fenotip 2
Gen 1
Gen 2
Fenotip
Epilepsije kod kojih je otkrivena
genetička osnova mogu se podeliti
prema mehanizmu nasleđivanja:
1. Epilepsije koje podležu Mendelovim pravilima nasleđivanja,
kod kojih je jedan gen odgovoran za pojavu napada
veoma retke bolesti, paradigma mehanizama epileptogeneze
2. Epilepsije sa kompleksnim mehanizmom nasleđivanja,kod
kojih postoji interakcija većeg broja lokusa i sredinskih faktora
česte bolesti, genetski mehanizmi neutvrđeni (apsansi)
3. Epilepsije u sklopu hromozomskih aberacija
retke bolesti, često sa karakterističnim pridruženim znacima
4. Epilepsije u sklopu sindroma u kojima je epilepsija jedan od
simptoma i koji se nasleđuju po Mendelovim pravilima
retke bolesti sa veoma karakterističnim pridruženim znacima
Epilepsije kod kojih je otkrivena
genetička osnova mogu se podeliti
prema mehanizmu nasleđivanja:
1. Epilepsije koje podležu Mendelovim pravilima nasleđivanja,
kod kojih je jedan gen odgovoran za pojavu napada
veoma retke bolesti, paradigma mehanizama epileptogeneze
2. Epilepsije sa kompleksnim mehanizmom nasleđivanja,kod
kojih postoji interakcija većeg broja lokusa i sredinskih faktora
česte bolesti, genetski mehanizmi neutvrđeni (apsansi)
3. Epilepsije u sklopu hromozomskih aberacija
retke bolesti, često sa karakterističnim pridruženim znacima
4. Epilepsije u sklopu sindroma u kojima je epilepsija jedan od
simptoma i koji se nasleđuju po Mendelovim pravilima
retke bolesti sa veoma karakterističnim pridruženim znacima
GENI KOJI KODIRAJU ZA SUBJEDINICE JONSKIH KANALA KAO
UZROČNICI EPILEPSIJA
Gen
OMIM
Hr.
Tip epilepsije
CHRNA4
118504
20
Epileptic encephalopathy, early infantile, type 1 (ENFL1)
CHRNA2
118502
8
Epileptic encephalopathy, early infantile, type 4 (ENFL4)
CHRNB2
118507
1
Epileptic encephalopathy, early infantile, type 3 (ENFL3)
GABRG2
137164
5
Genetic epilepsy with febrile seizures plus, type3 (GEFS+ 3)
Dravet syndrome
GABRA1
137160
5
Epilepsy, juvenile myoclonic, susceptibility to, type 5 (EJM5)
Epilepsy, childhood absence, susceptibility to, type 4 (ECA4)
KCNQ2
602235
20
Seizures, benign familial neonatal, type 1 (BFNS1)
Epileptic encephalopathy, early infantile, type 7 (EIEE7)
KCNQ3
602232
8
Seizures, benign familial neonatal, type 2 (BFNS2)
SCN1B
600235
19
Genetic epilepsy with febrile seizures plus, type 1 (GEFS+ 1)
SCN1A
182389
2
Genetic epilepsy with febrile seizures plus, type 2 (GEFS+ 2)
Dravet syndrome
SCN2A
182390
2
Seizures, benign neonatal infantile, type 3 (BFNIS3)
Epileptic encephalopathy, early infantile, type 11 (EIEE11)
Hildebrand et al. Neurogenetics; 2013
GENI KOJI NE KODIRAJU ZA SUBJEDINICE JONSKIH KANALA KAO
UZROČNICI EPILEPSIJA
Gen
OMIM
Hr.
Tip epilepsije
ARX
300382
X
Epileptic encephalopathy, early infantile, type 1 (EIEE1)
CDKL5
300203
X
Epileptic encephalopathy, early infantile, type 2 (EIEE2)
LGI1
604619
10
Epilepsy, lateral temporal lobe, autosomal dominant (ADLTE)
Epilepsy, with auditory features, autosomal dominant (ADEAF)
PCDH19
300460
X
Epileptic encephalopathy, early infantile, type 9 (EIEE9)
Female patients with mental retardation
SLC2A1
138140
1
GLUT1 deficiency syndrome
PLCB1
607120
20
Epileptic encephalopathy, early infantile, type 12 (EIEE12)
STXBP1
602926
9
Epileptic encephalopathy, early infantile, type 4 (EIEE4)
www.carpedb.ua.edu
www.epigad.org
Hildebrand et al. Neurogenetics; 2013
Epilepsije koje podležu Mendelovim
pravilima nasleđivanja
 Autozomno dominantna noćna epilepsija frontalnog
režnja (ADNFLE)
 Benigne porodične neonatalne konvulzije (BFNC)
 Autozomno dominantna epilepsija sa parcijalnim
napadima sa auditivnim simptomima (ADPEAF)
 Generalizovana epilepsija sa febrilnim napadima plus
(GEFS+)
 Progresivne miokloničke epilepsije (PME)
AD noćna epilepsija frontalnog
režnja (ADNFLE)
Steinlein et al. Nat Genet; 1995
AD noćna epilepsija frontalnog
režnja (ADNFLE)
Steinlein et al. Nat Genet; 1995
Prikaz
AD noćna epilepsija frontalnog
režnja (ADNFLE)
 Česti kratki napadi sa početkom u detinjstvu, sa
hiperkinetičkim ili toničkim manifestacijama
 Tipično u klasterima noću
 Parcijalni napadi potiču iz frontalnog režnja
 Penetrabilnost 70-80%
 Postoji više gena u kojima mutacije uzrokuju ADNFL
AD noćna epilepsija frontalnog
režnja (ADNFLE) tip 1
 Mutacija u CHRNA4 genu (Cholinergic Receptor, Nicotinic,
Alpha 4)
β2
α4
β2
M2
M2
M2
β2
M2 M2
α4
α4 - subjedinica nAchR
CHRNA4
God. otkrića
Ser280Phe
1995
Ser284Leu
1999
Leu290Val
2008
c.870_872dup(GCT)
1999
Thr293Ile
2003
Arg336His
2009
Sve mutacije pogađaju M2 transmem. segment koji formira poru.
AD noćna epilepsija frontalnog
režnja (ADNFLE) tip 3, 4
 CHRNB2 gen: β2 - subjedinica nAchR
β2
α4
β2
M2
M2
M2
α2
M2 M2
α4
 CHRNA2 gen: α2 - subjedinica nAchR
CHRNB2
God. otkrića
Val287Met
2001
Val287Leu
2000
Leu301Val
2008
Val308Ala
2008
Ile312Met
2005
CHRNA2
God. otkrića
Ile279Asn
2006
U većini pedigrea mutacije nisu otkrivene.
Mutacije u CHRNA4, CHRNB2 iliCHRNA2 → ~20% familijarnih ADNFLE
→ <5% sporadičnih ADNFLE
Prikaz
Generalizovana epilepsija sa
febrilnim napadima plus (GEFS+)
 Autozomno dominantna sa početkom u detinjstvu
 Penetrabilnost oko 60%
 Raznovrstan spektar kliničkih epileptičnih fenotipova
(FN, FN+, apsansni, mioklonički i atonički napadi)
Sheffer & Berkovic Brain; 1997
Generalizovana epilepsija sa
febrilnim napadima plus (GEFS+)
 Vremenska sekvenca kliničke ekspresije
6 godina
detinjstvo
adolescencija
odrasli
FN+
Febrilni napadi (FN)
Afebrilni napadi:
najčešće generalizovani
Generalizovana epilepsija sa
febrilnim napadima plus (GEFS+)
 Postoji više gena u kojima mutacije uzrokuju GEFS+
1. Mutacije u SCN1B genu (Sodium Channel, Type I, Beta
Subunit)
- 5 porodica
β1
α1 – glavna subjedinica
β1 i β2 – pomoćne subjedinice
Generalizovana epilepsija sa
febrilnim napadima plus (GEFS+)
2. Mutacije u SCN1A genu (Sodium Channel, Type I, Alpha
Subunit)
- 10% GEFS+ porodica
α1
α1 – glavna subjedinica
β1 i β2 – pomoćne subjedinice
4 homologa domena (6 trm. segmenata)
S5, S6 – formiraju poru
S4 – voltažni senzor
Generalizovana epilepsija sa
febrilnim napadima plus (GEFS+)
2. Mutacije u SCN1A genu (Sodium Channel, Type I, Alpha
Subunit)
- 10% GEFS+ porodica
- Epileptičke encefalopatije:
•Rezistentna dečja epilepsija sa generalizovanim toničko-kloničkim
napadima (ICE GTC)
•(Teška) mioklonička epilepsija infaltilnog doba ((S)MEI/Dravet sy.)
incidencija: 1:20000-40000;
7% svih ozbiljnih epilep. sa
početkom pre 3. god. života
75% Japan;
35% Evropa i
Australija
celoživotna bolest;
izbegavati inhibitore
Na kanala
Generalizovana epilepsija sa
febrilnim napadima plus (GEFS+)
2. Mutacije u SCN1A genu (Sodium Channel, Type I, Alpha
Subunit)
- 10% GEFS+ porodica
- Epileptičke encefalopatije:
oko 95% de novo!
48% neselektovanih pacijenata sa teškom epileptičkom
encefalopatijom sa početkom bolesti tokom prve god. života
ima mutaciju u SCN1A genu.
Harkin et al. Brain; 2007
Generalizovana epilepsija sa
febrilnim napadima plus (GEFS+)
2. Mutacije u SCN1A genu (Sodium Channel, Type I, Alpha
Subunit)
Zašto 50% dece sa SMEI ima pozitivnu porodičnu istoriju (GEFS+),
a 80-95% slučajeva su de novo SCN1A mutacije?
Hipoteza:
Postoje dodatni GEFS+ geni koji doprinose
SMEI fenotipu, tj. postoji nasleđeni gen koji
nije dovoljan da bi pacijent razvio SMEI, nego
tek u interakciji sa de novo SCN1A mutacijom
daje težak SMEI fenotip.
Sheffer, 2003
Generalizovana epilepsija sa
febrilnim napadima plus (GEFS+)
3. Mutacije u GABRG2 genu (GABA(A) Receptor Subunit
Gamma-2)
Br. porodica
Br. pacijenata
3
-
GEFS+
1
-
GEFS+, FS i apsensni
napadi
1
-
FS
2
-
Dečja apsensna epi. sa FS
-
1
SMEI (Dravet sy.)
-
1
GTK napadi
GABAA receptor je ligand-zavisan hloridni kanal.
Pentamer subjedinica klase: α, β i γ (2:2:1).
Fenotip
Sindrom GLUT1 deficijencije
 Mutacije u SLC2A1 genu (Solute Carrier Family 2 (Facilitated
Glucose Transporter), Member 1)
 Glukozni transporter 1 (GLUT1)
 Redak sy, ~500 slučajeva opisano
 90% nosilaca mutacije od prvog meseca života počinju česti
epileptični napadi
 Celoživotna bolest, evoluira:
dečiji uzrast-rana adolesc. → dominira epilep.
kasna adolesc. – adult
→ dominiraju nevoljni pokreti
 Lečenje ketogenom dijetom
 Post festum analiza pac. koji reaguju na ketogenu dijetu →70%
njih ima GLUT1 deficijenciju
Progresivne miokloničke
epilepsije (PME)
 Unverricht-Lundborg-ova bolest
AR, ekspanzija dodekamernog ponovka u promotoru gena za
cistatin B (90%); celoživotna bolest
 Laforina bolest
AR, EPM2A (48%) ili EPM2B (40%)
fatalna bolest
 Neuronalne ceroidne lipofuscinoze (NCL)
AR, više gena, najčešće fatalne
 Sialidoza, AR, gen za sialidazu, najčešće fatalna
 MERRF - Mioklonična epil. sa ”ragged-red” vlaknima
mtDNK
Epilepsije kod kojih je otkrivena
genetička osnova mogu se podeliti
prema mehanizmu nasleđivanja:
1. Epilepsije koje podležu Mendelovim pravilima nasleđivanja,
kod kojih je jedan gen odgovoran za pojavu napada
veoma retke bolesti, paradigma mehanizama epileptogeneze
2. Epilepsije sa kompleksnim mehanizmom nasleđivanja,kod
kojih postoji interakcija većeg broja lokusa i sredinskih faktora
česte bolesti, genetski mehanizmi neutvrđeni (apsansi)
3. Epilepsije u sklopu hromozomskih aberacija
retke bolesti, često sa karakterističnim pridruženim znacima
4. Epilepsije u sklopu sindroma u kojima je epilepsija jedan od
simptoma i koji se nasleđuju po Mendelovim pravilima
retke bolesti sa veoma karakterističnim pridruženim znacima
Epilepsije sa kompleksnim
mehanizmom nasleđivanja
najčešći tipovi idiopatske generalizovane epilepsije
• Dečja apsansna epilepsija (CAE)
• Juvenilna apsansna epilepsija (JAE)
• Juvenilna mioklonička epilepsija (JME)
• Epilepsije sa GTK napadima buđenja (EGMA)
najčešći tipovi idiopatske fokalne epilepsije
• Benigna rolandičaka epilepsija (BRE)
• Atipična rolandička epilepsija (ARE)
• Dečja epilepsija sa okcipitalnim paroksizmima
• Primarna epilepsija čitanja
Epilepsije sa kompleksnim
mehanizmom nasleđivanja
Jasne implikacije da postoji genetska osnova:
- konkordantnost monozigotni blizanci> dizigotni
- po fenotipu napada je konkordantnost:
MZ ~70%; DZ ~ 30%; vertikalno u porodici ~ 15%
- konkordantnost po fenotipu EEGa još veća:
MZ ~ 80%; DZ ~ 40%: vertikalno u porodici ~ 20%
- više porodica sa više aficiranih članova
- ali.......
“Missing heritability”
B. Maher, Nature; 2008
Idiopatske generalizovane
epilepsije
 Kod većine pacijenata nema jasne porodične istorije
→ kompleksan obrazac nasleđivanja
 nekoliko porodica sa monogenskim nasleđivanjem
Gen
Fenotip
GABRG2
FS i CAE
Nekoliko porodica
GABRG1
Autoz. dominantna JME
1 porodica
CAE
1 pacijent
CLCN2
Heterogeni fenotipovi IGE Nekoliko porodica
Idiopatske generalizovane
epilepsije
 Studije vezanosti (Linkage studije):
GABRD, ME2, BRD2, NEDD4L
Geni podložnosti za IGE ?
 Studije asocijacije:
mali broj gena podložnosti je otkriven
- CACNA1H, subjedinica Ca kanala - dečja apsansna ep.
- mikrodelecija 15q13.3 - idiopatska generalizovana ep.
- mikrodelecija 16p13.11 - idiopatska generalizovana ep.
Dok se ne ustanovi stvaran značaj ovih faktora
rizika, kliničko testiranje se ne preporučuje!!!
Efekat genske varijante na fenotip
0.1%
veoma retki
1%
retki
10%
manje česti
Učestalost alela
česti
Idiopatske generalizovane
epilepsije
 Next generation sequencing
• 237 gena za proteine različitih kanala
• 152 pacijenta sa idiopatskom ili kriptogenom epilepsijom
• 139 mečovanih kontrola
3095 SNPs
Svaka od 291 analizirane osobe je imala jedinstven
komplement varijanti u proteinima kanala!
Nivo bazične epileptogenosti
Luders et al. Epilepsia; 2009
Idiopatske generalizovane
epilepsije
 Next generation sequencing
• 237 gena za proteine različitih kanala
• 152 pacijenta sa idiopatskom ili kriptogenom epilepsijom
• 139 mečovanih kontrola
3095 SNPs
Svaka od 291 analizirane osobe je imala jedinstven
komplement varijanti u proteinima kanala!
Mutacije u genima već povezanim sa epilepsijom nalažene i kod
pacijenata i kod kontrola
Idiopatske generalizovane
epilepsije
 Next generation sequencing
Hildebrand et al. J Med Genet; 2013
Benigna rolandička epilepsija
•
•
•
•
•
•
najčešći epileptični sindrom detinjstva
80% svih idiopatskih fokalnih epilepsija
16% svih epilepsija sa početkom <15god. života
karakteristični noćni orobrahialni epilept. napadi
dobra prognoza (većina dece je prevaziđe do kraja puberteta)
pokazano je da postoji jaka ali pretežno nepoznata genetska
osnova
– AD
– Studije vezanosti →15q14 (Neubauer et al. Neurology; 1998)
– ELP4 gen (Elongation protein 4 homolog) (Strug et al. Eur. J. Hum.
?
Genet; 2009)
Epilepsije kod kojih je otkrivena
genetička osnova mogu se podeliti
prema mehanizmu nasleđivanja:
1. Epilepsije koje podležu Mendelovim pravilima nasleđivanja,
kod kojih je jedan gen odgovoran za pojavu napada
veoma retke bolesti, paradigma mehanizama epileptogeneze
2. Epilepsije sa kompleksnim mehanizmom nasleđivanja,kod
kojih postoji interakcija većeg broja lokusa i sredinskih faktora
česte bolesti, genetski mehanizmi neutvrđeni (apsansi)
3. Epilepsije u sklopu hromozomskih aberacija
retke bolesti, često sa karakterističnim pridruženim znacima
4. Epilepsije u sklopu sindroma u kojima je epilepsija jedan od
simptoma i koji se nasleđuju po Mendelovim pravilima
retke bolesti sa veoma karakterističnim pridruženim znacima
Prikaz
Epilepsije u sklopu hromozomskih
aberacija
Sindrom
Učestalost
Ep. napadi
r20 (Ring 20 sy.), mozaicizam
? oko 60 slučajeva
100%
del17p13.3 (Miller-Dieker sy.)
1/100000
90%
del4p (Wolf-Hirschhorn sy.)
1/50000
80-90%
del15q11-q13 (Angelman sy.)
1/12000 - 1/20000
80-90%
del1p36
1/5000 - 1/10000
50-58%
del18q
1/40000
10%
Trizomija 21, (Down sy.)
8/10000
8%
Epilepsije kod kojih je otkrivena
genetička osnova mogu se podeliti
prema mehanizmu nasleđivanja:
1. Epilepsije koje podležu Mendelovim pravilima nasleđivanja,
kod kojih je jedan gen odgovoran za pojavu napada
veoma retke bolesti, paradigma mehanizama epileptogeneze
2. Epilepsije sa kompleksnim mehanizmom nasleđivanja,kod
kojih postoji interakcija većeg broja lokusa i sredinskih faktora
česte bolesti, genetski mehanizmi neutvrđeni (apsansi)
3. Epilepsije u sklopu hromozomskih aberacija
retke bolesti, često sa karakterističnim pridruženim znacima
4. Epilepsije u sklopu sindroma u kojima je epilepsija jedan od
simptoma i koji se nasleđuju po Mendelovim pravilima
retke bolesti sa veoma karakterističnim pridruženim znacima
Prikaz
Epilepsije u sklopu sindroma koji
se nasleđuju po Mendelovim
pravilima
Sindrom
Nasleđiva Učestalost
nje
Gen
Ep. napadi
Tuberozna skleroza
AD
1/6000-10000
TSC1/TSC2
80%
Retov sy.
XD
1/10000-20000♀
MECP2
70-80%
FRAXA
X vezano
1/4000♂;1/8000♀
FMR1
15-45%
Neurofibromatoza tip1/tip2
AD
1/3000
NF1/NF2
3-13%
Akutna intermitentna
porfirija
AD
5-10/100000
HMBS
5-20%
Neuronalne ceroidne
lipofuscinoze
-
1,5-9/1000000
13 gena
-
Mukoplolisaharidoza tip3
AR
1/50000-200000
GNS, HGSNAT,
NAGLU, SGSH
-
Dijagnostičke mogućnosti
Zašto ?
1. odabir adekvatne terapije
2. jasnija prognoza
3. povratni rizik, prenatalna dijagnostika
4. doprinos razumevanju osnovnih molekularnih
procesa u osnovi epilepsije
Dijagnostičke mogućnosti
Sekvenciranje
- Standard
- Next gen.
Kariotip
ArrayCGH
MLPA
Dijagnostičke mogućnosti
Sekvenciranje
- Standard
- Next gen.
Kariotip
ArrayCGH
MLPA
Dijagnostičke mogućnosti
Sekvenciranje
- Standard
- Next gen.
Kariotip
ArrayCGH
MLPA
Dijagnostičke mogućnosti
- strukturne varijacije  Kariotip
hromozomski
velike aberacije (≥4Mb)
sindromi
mozaicizam i kompleksni rearanžmani
 arrayCGH
poznate patogene CNV (15q11.2,
15q13.3,
Epilep.
+
full genome: 50kb – 1Mb 16p13.11)
poteškoće u
target: 5 – 10kb
učenju
nove CNV (verovatno patogene/nepoznatog
high resolution: 200bp
značaja/benigne)
~ 1000€
 MLPA
target geni (PCDH19; SCN1A)
nepoznata veličina delecije/duplikacije
Dijagnostičke mogućnosti
- variranje u sekvenci Pad cene
promena strategije u dijagnostičkom
sekvenciranju
GENSKI PANELI
stepen detekcije mutacija zavisi i od odabira pacijenata i od
odabira gena na panelu
Br. gena Br. pac.
Pick-up
Referenca
1.
265
33
48%
Lemke et al. 2012
2.
65
500
10%
Carvill et al. 2013
Dijagnostičke mogućnosti
- variranje u sekvenci  53 gena asocirana sa najčešćim formama primarnih i
sindromskih epilepsija
 1600 pacijenata
 261 pacijent (16%) sa genetskom promenom, kod pac. sa
početkom u infantilnom dobu – 20%.
 1/2 mutacija se nalazila u genima koji ne kodiraju za jonske
kanale
 kod 1/3 pacijenata rezultati su imali direktan uticaj na
tretman pacijenta
Dijagnostičke mogućnosti
- variranje u sekvenci -
1.
Br. gena
45
Cena
£1200
Laboratorija
Great Ormond St, London, UK
2.
3.
4.
31
39/79
377
~£1000
~€1700
?
Cardiff, UK
CeGaT GmbH, Tuebingen
Transgenomic, New Haven, USA
Umesto zaključka:
 Nivo bazične epileptogenosti – genetska otpornost na različite
faktore (T, traume, hem. supstance)
 Dijagnostika : hromozomski sindromi → kariotip
epil. + poteškoće u učenju → arrayCGH
ostalo → genski paneli
 Zašto genetska dijagnostika:
• GLUT1, TS → retko, ali leči se!
• Dravet sy → celoživotna bolest, izbegavati blokatore Na
kanala
• BRE → nepoznata genet. osnova, ali prolazi spontano
Hvala na pažnji!