Transcript Protocolos de tratamiento en neoplasias hematológicas (09/10/2010)

Tratamiento del Cáncer
Hematopoyético
Objetivo general
• Al terminar la actividad el estudiante
estará familiarizado con los
tratamientos usuales de los
pacientes con las neoplasias
hematológicas más comunes.
Temario
• Neoplasias linfoides
– Linfomas No Hodgkin
– Linfomas de Hodgkin
– Leucemia linfoide crónica
– Leucemia linfoide aguda
• Neoplasias de células plasmáticas
– Mieloma múltiple
• Neoplasias mieloides
– Leucemia mieloide aguda
– Sindrome mielodisplásico
– Leucemia promielocítica aguda
– Leucemia mieloide crónica
Temario
• Neoplasias linfoides
– Linfomas No Hodgkin
•
•
•
•
–
–
–
–
Linfoma difuso de células grandes
Linfoma folicular
Linfoma linfocítico, Leucemia linfoide crónica
Leucemia linfoide aguda
Linfomas de Hodgkin
Leucemia linfoide crónica
Leucemia linfoide aguda
Tricoleucemia
EL ÍNDICE PRONÓSTICO INTERNACIONAL DE LINFOMAS NO HODGKIN
Factor
Edad
Estadío (Ann Arbor)
0
1
< 60 años
> 60 años
Estadíos I y II,
Estadíos III y IV
Desempeño (ECOG) Desempeño bueno (0 y 1)
Desempeño pobre (2-4)
Niveles de LDH
Valores normales
Valores mayores que el
normal
Compromiso
extranodal
< o igual a 1 sitio
2 o más sitios
ESTRATIFICACIÓN PRONÓSTICA SEGÚN IPI DE LINFOMAS NO HODGKIN
AGRESIVOS
Puntaje total de IPI
0-1
Grupo de Riesgo
Sobrevida a largo plazo
Bajo
73%
2
Bajo-Intermedio
51%
3
Alto-Intermedio
43%
Alto
26%
4-5
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Tratamiento de Linfoma
Difuso de Células B
Grandes
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
CHOP
Riesgo de mielosupresión - neutropenia
Hemograma / Toxicidad
Ciclofosfamida 750 mg/m2 + Doxorubicina 50 mg/m2 +
Vincristina 2 mg + Prednisolona 100 mg QD x5
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Terapia Biológica en
Linfomas No Hodgkin
Rituximab en Linfoma Difuso
de Células B Grandes
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Rituximab
Anticuerpo monoclonal
humanizado contra el CD 20
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
0-1 extranodal
>1 extranodal
+1
ECOG 0-1
ECOG 2-4
+1
LDH no alta
LDH alta
+1
Estadío I y II
Estadío III/IV
+1
< 60 años
>= 60 años
+1
90
80
Linfomas no Hodgkin
agresivo
- Índice pronóstico
internacional IPI Score: _____
Categorías de riesgo
BAJO: IPI score 0-1
INTERMEDIO – BAJO: IPI score 2
INTERMEDIO – ALTO: IPI score 3
ALTO: IPI score 4-5
% de respuesta completa
87
73
% de supervivencia a 5 años
70
70
60
50
60
40
50
44
40
26
30
20
The International Non Hodgkin´s Lymphoma Prognostic
Factors Project: A predictive model for aggressive nonHodgkin´s lymphoma. N Engl J Med 329: 987-994, 1993
10
0
Score 0-1
Score 2
Score 3
Score 4-5
LemaTeachFiles® - 2008
Linfoma Difuso de Células B Grandes
Estadío IA
No Voluminoso
(< 1/3 mediastino, < 10 cm)
Estadío IB-IIA-IIB
No Voluminoso
(< 1/3 mediastino, < 10 cm)
Estadío IB-IIA-IIB
Voluminoso
(> 1/3 mediastino, > 10 cm)
Estadío III y IV
No Voluminoso
(< 1/3 mediastino, < 10 cm)
Estadío III y IV
Voluminoso
(> 1/3 mediastino, > 10 cm)
Alto Riesgo
Quimioterapia
(CHOP-R) x 3-4 ciclos
Radioterapia
campo
Comprometido
+/Quimioterapia
(CHOP-R) x 6-8 ciclos
Radioterapia
Quimioterapia
(CHOP-R) x 6-8 ciclos
Radioterapia
+/Quimioterapia
(CHOP-R) x 6-8 ciclos
Radioterapia
Quimioterapia
(CHOP-R) x 6-8 ciclos
Radioterapia
Quimioterapia
+/o
Trasplante Autólogo
Radioterapia
Recaida de Linfoma difuso de células B
grandes
Recaida
Quimioterapia
De Salvamento
(ICE)
No Quimiosensible
Quimiosensible
Alotrasplante
Células madres
Hematopoyéticas
Trasplante de
células madres
Hematopoyéticas
(Autólogo)
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
ICE
• Etopósido 100 mg/m2, días 1-3
• Carboplatino AUC 5 (máximo 800
mg), día 2
• Ifosfamida 5000 mg/m2 infusión de
24 horas, día 2 (con MESNA)
Linfoma Folicular
Rituximab + Bendamustina vs R-CHOP en
Linfoma de bajo grado – Primera línea - StiL
Rummel, M. Blood (ASH Proceedings), 2009. Abstract 405.
Pacientes
Brazos
Resultados
RR: 92.7%
CR: 39%
R/B
PFS: 54.3 meses
n=260
Linfoma de bajo grado
Sin quimioterapia previa, CD20+
Que requieren tratamiento
RR: 91%
n=253
n=549
CR: 30%
R-CHOP
PFS: 38 meses
p=0.00012
HR=0.57
 Linfoma folicular: 56%
 Otros linfomas de bajo grado
 R/B: Rituximab (375 mg/m2, d1,
bendamustina 90 mg/m2, d1-2;
cada 28 días, por 6 ciclos.
 Desenlace principal: Supervivencia
libre de progresión (PFS).
 R-CHOP: Dosis estándar, cada 21
días por 6 ciclos.
 Linfoma del manto: 18%
 Otros desenlaces: Tasas de
respuesta (RR), Respuesta
completa (CR)

Seguimiento mediano: 34 meses.
ASCO 2010
Leucemia linfoide crónica
Rituximab + FC vs FC en CLL primera línea –
CLL8
Hallek, M. Blood (ASH Proceedings), 2009. Abstract 535.
Pacientes
Brazos
Resultados
RR: 95%
CR: 44.2
RFC
PFS: 51.8 meses
n=404
Leucemia Linfoide Crónica (CLL)
Sin quimioterapia previa, CD20+
Que requieren tratamiento
0S (3 años): 84.1%
RR: 88.4%
n=396
n=817
CR: 21.8%
FC
PFS: 32.8 meses
 Multicéntrico
 Alemán (GCLLSG-08)
 Desenlaces principales
 PFS
 RR (incluyendo CR)
 OS
 R-FC: Rituximab (375 mg/m2, d1,
ciclo 1; 500 mg/m2, d1, ciclos 2-6),
Fludarabina 25 mg/m2, d1-3;
Ciclofosfamida 250 mg/m2, d1-3; cada
28 días, por 6 ciclos.
 FC: Fludarabina 25 mg/m2, d1-3;
Ciclofosfamida 250 mg/m2, d1-3; cada
28 días, por 6 ciclos.
 Re-estadificación en ciclo 3, salen del
estudio si no hay respuesta.
OS (3 años): 79%

p=0.01
Seguimiento mediano: 37.7 meses.
Leucemia Linfoide Aguda
Leucemia
Linfoide
Aguda
HiperCVAD x1-2
Ciclofosfamida, Vincristina, Doxorrubicina, Dexametasona,
Citarabina, Metotrexate, QT Intratecal
No Remisión completa
Rescate
Remisión completa
HiperCVAD x6-7 (Total 8)
Donante
No donante
Alto riesgo
Alotrasplante de médula
ósea
Mantenimiento – POMP x24
Prednisolona, Vincristina,
Metotrexate, Mercaptopurina
LemaTeachFiles© - 2009
HiperCVAD
• Fase A
– Ciclofosfamida 300 mg/m2/cada 12
horas, días 1-3
– Vincristina 2 mg días 4 y 11
– Dixirrubicina 50 mg/m2, día 5
– Dexametasona 40 mg días 1-4, 11-14
HiperCVAD
• Fase B (HdMTX + AraC)
• Metotrexate 1000 mg/m2 día 1 – infusión de
24 horas (rescate con ácido folínico)
• Citarabina 3000 mg/m2 cada 12 horas x4
dosis (1500 si mayor de 55 años), días 2 y 3
• Metilprednisolona 500 mg día, días 1-3
HiperCVAD
• Profilaxis del sistema nervioso central
– Metotrexate (libre de preservativos) 12 mg intratecal, día 2
– Citarabina (libre de preservativos) 100 mg intratecal, día 8
– Alto riesgo: 16 intratecales
– Riesgo intermedio: 8 intratecales
– Riesgo bajo: 4 intratecales
– Alto riesgo: Células B maduras (Burkitt), LDH alto, índice
proliferativo mayor del 14%.
– Riesgo Bajo: No células B maduras, LDH e índice proliferativos
bajos
POMP
• 24 meses de quimioterapia de
mantenimiento
– Vincristina 1.4 mg/m2 día 1
– Metotrexate 10-15 mg/m2 cada
semana, VO
– Prednisona 100-200 mg día 1-5
– Mercaptopurina 50 mg TID
Linfoma del Manto
Quimioterapia
• CHOP + Rituximab
– 40 pacientes
– CR 48%, PR 48%
– CR molecular: 36%
– PFS mediano 16 meses.
Todos recayeron a los 35
meses
• No diferencias en la
supervivencia entre
pacientes que obtuvieron
respuesta molecular, o sin
ella
Howard, O., Gribben, J., et al., JCO, 20 (5), 2002, pg. 1288
Quimioterapia
• Rituximab + Hyper-CVAD/HD metotrexate+Ara-C
Pacientes Quimio.
CR
2 yr FFS
2 yr OS
25
>65 años
Hyper
CVAD/HD
MTX/Ara-c
68%
41%
77%
29
>65 años
Rituxan + 90%
arriba
60%
96%
77
Todas
edades
Rituxan + 89%
arriba
72%
90%
97
Todas
edades
Rituxan + 87%
arriba
3 yr FFS
3 yr OS
67%
81%
Romaguera, J., Khouri, I., et al., Leukemia and Lymphoma, 39, 2000, pg. 77
Romaguera, J., Cabanillas, F., et al., Blood, 98, 2001, Abst. 3030
Romaguera, J., Fayad, L., et al., Blood, 104, 2004, Abst. 128
Linfoma tipo Burkitt /
Leucemia tipo Burkitt
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Linfoma de Burkitt
• Tratamiento
– Rituximab – HiperCVAD
– CODOX-M / IVAC + Rituximab
Linfoma de Hodgkin
Estadificación de Linfomas de Ann Arbor (Simplificada)
Estadío Descripción
I
II
Compromiso ganglionar de un sitio o conglomerado
III
Compromiso ganglionar en ambos (arriba y abajo) lado del
diafragma
Compromiso extranodal
No síntomas B
IV
A
B
Compromiso ganglionar de más de un sitio del mismo lado del
diafragma
Presencia de alguno de los siguientes:
1.Fiebre mayor de 38 grados Celsius no explicada por infección.
2.Sudoración nocturna profusa.
3.Pérdida de peso de más del 10% en 6 meses sin dieta
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Linfoma de Hodgkin
Factores Pronósticos
Edad >= 45 años
Sexo masculino
Compromiso de medula ósea, hígado,
pleura o múltiples sitios extranodales
Síntomas B
Masa mediastinal voluminosa
Albúmina < 4 g/dl
Leucocitosis > 15kmm3
Linfopenia < 600/mm3
Incremento en la VSG
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
EL ÍNDICE PRONÓSTICO INTERNACIONAL DE LINFOMAS DE
HODGKIN
Factor
Edad
Sexo
Estadío
0
< 45 años
Femenino
Estadíos I, II y III
1
> 45 años
Masculino
Estadío IV
Niveles de albúmina > 4 gr/dL
< 4 gr/dL
Leucocitosis
< 15.000/mm3
> 15.000/mm3
Linfocitopenia
>600/mm3 (>8%
<600/mm3 (<8%
leucocitos)
leucocitos)
Categorización del pronóstico
Se suman todos los factores pronósticos: Los pacientes con un puntaje de 0 tiene una
sobrevida a largo plazo del 80%, los pacientes con 5 puntos tienen una sobrevida a
largo plazo de aproximadamente 45%. Por cada punto se disminuye la sobrevida en
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
8%-9%.
Linfoma de
Hodgkin
Linfomas de Hodgkin
avanzado
- Índice pronóstico
internacional -
IPI Score: _____
Linfocitos >0.6
Linfocitos <0.6
+1
WBC < 15k
WBC > 15k
+1
Hb > 10.5
Hb< 10.5
+1
Albúmina >4
Albúmina <4
+1
Edad < 45
Edad >=45
+1
Estadío I- III
Estadío IV
+1
Femenino
Masculino
+1
% de SLP a 5 años
% de supervivencia a 5 años
90
89
90
84
81
77
80
78
67
70
61
60
60
56
51
50
42
40
Convenciones:
WBC: recuento de leucocitos/mm3
SLP: Supervivencia libre de progresión
30
The International Hodgkin´s Disease Prognostic Factors
Project: A predictive model for advanced Hodgkin´s
Disease. N Engl J Med 339: 1506, 1998
20
10
0
Score 0
Score 1
Score 2
Score 3
Score 4
Score 5-7
LemaTeachFiles® - 2008
Tratamiento Linfoma de Hodgkin
Estadío IA
No Voluminoso
(< 1/3 mediastino, < 10 cm)
Estadío IB-IIA-IIB
No Voluminoso
(< 1/3 mediastino, < 10 cm)
Estadío IB-IIA-IIB
Voluminoso
(> 1/3 mediastino, > 10 cm)
Estadío III y IV
No Voluminoso
(< 1/3 mediastino, < 10 cm)
Estadío III y IV
Voluminoso
(> 1/3 mediastino, > 10 cm)
Alto Riesgo
Quimioterapia
(ABVD) x 3-4 ciclos
Radioterapia
campo
Comprometido
+/Quimioterapia
(ABVD) x 6-8 ciclos
Radioterapia
Quimioterapia
(ABVD) x 6-8 ciclos
Radioterapia
+/Quimioterapia
(ABVD) x 6-8 ciclos
Radioterapia
Quimioterapia
(ABVD) x 6-8 ciclos
Radioterapia
Quimioterapia
+/BEACOPP Escalado
o Stanford V
Radioterapia
Quimioterapia – Linfoma de
Hodgkin
• ABVD
– Doxorrubicina, Bleomicina, Vinblastina, Dacarbazina
• MOPP
– Mecloretamina, Vincristina, Procarbazina, Prednisona
• BEACOPP
– Bleomicina, Etopósido, Doxorrubicina, Ciclofosfamida,
Vincristina, Procarbazina, Prednisona
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Toxicidades a largo plazo del
Tratamiento del Linfoma de Hodgkin
• Quimioterapia
– Leucemias secundarias
– Infertilidad
– Lesión cardíaca
• Radioterapia
– Enfermedad coronaria acelerada
– Tumores sólidos (cáncer de mama) y
otros
– Hipotiroidismo
– Infertilidad
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Radioterapia para Linfoma de
Hodgkin
• Manto
– Enfermedad arriba del diafragma
– Cubre
• Mediastino
• Ganglios supraclaviculares y cervicales
• Y invertida
– Enfermedad debajo del diafragma
– Cubre
• Ganglios periaórticos, inguinales
• Área esplénicos
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Manto
Paraaórtico
Bazo
Pélvico
Irradiación
Nodal
subtotal
Irradiación
Nodal
Total
Campos utilizados en el tratamiento del linfoma de Hodgkin
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Tratamiento Linfoma de Hodgkin
Recaida
Quimioterapia
De Salvamento
(ICE)
No Quimiosensible
Quimiosensible
Alotrasplante
Células madres
Hematopoyéticas
Trasplante de
células madres
Hematopoyéticas
(Autólogo)
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Mieloma múltiple
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Sistema de estadificación
internacional para mieloma
sintomático
• Estadío 1
– β2-M < 3.5
– ALB  3.5
• Estadío 2
– Ni estadío 1, ni estadío 3
• Estadío 3
– β2-M  5.5
β2-M = serum β2-microglobulin in mg/dL; ALB = serum albumin in g/dL.
Greipp PR, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3412-3420.
Mieloma múltiple
Menor de 65 años / No comorbilidades importantes
(Excepto renal)
Si
No
Quimioterapia de inducción
Autotrasplante
Mantenimiento ?
Quimioterapia por aprox. 1 año
Bisfosfonatos potentes cada 3-4 semanas x2 años
Terapia inicial de
pacientes con mieloma
que no son candidatos a
trasplante
Mechanisms of proteasome inhibitors-induced apoptosis
TNF
Increased
TRAIL
R1 R1
R1
Velcade
SCF
FLIP
RIP
P
TAB2
TRAF2
TAK1P
kinase
Cas
8
DD DD
DD
TRADD
TRAF2
DED
DED
Cas
10
TRADD
FADD
FADD
DD DD
DD
Decreased
TAB1
Ub Ligase
I B
EndoG
AIF
SMAC
Cyt
Cyt
SMAC
Cyt
Cyt
Cyt
Cyt
AIF
cMyc
Cyt
Cyt
Cyt
Cyt
Cyt
Bim
Bcl-xL
Bcl-2
PERK
XAF1
Mcl-1
Ca
Ca
xIAP
Ca
S51
Mcl-1
eIF2
HRI
Ca
Ca
Ca
Ca
Ca
Ca
Ca
Ca
ATF4
Survival
genes
Ca
UPR
O-, OH-
Caspase 3
Substrates
Casp 3
NFkBNFkB
p65 p50
Puma
Noxa Bad
Cas
Cas
9
9
Cas
Cas
Cyt
Cyt
9
9
Cas
Cas
9 Cas 9
9
Cyt
Cyt
Cyt
p53
Bak
EndoG
Bax
Cyt
Bax
Cyt
Cyt
EndoG
Bak
Cyt
Cyt
Omi
SMAC
Omi
P
IKK IKK
S32
S36
EndoG
SMAC
Hsp90 IKK
I B
Omi
AIF
AIF
cdc37
S36
Cyt
SMAC
SMAC
S526
MEKK3
U
U
U S32
tBid
P
Ca
Ca
Ca
Ca
Ca
Ca
Ca
Ca
Ca
MP vs MPT: Efficacy
Outcome
Median PFS, mos
 No. of events
Median OS, mos
 No. of events
Melphalan/
Prednisone
(n = 164)
Melphalan/
Prednisone/
Thalidomide
(n = 167)
HR (95% CI)
P Value
14.5
21.8
0.63 (0.480.81)
.0004
125
111
--
--
47.6
45.0
1.04 (0.761.44)
.79
70
77
--
--
Palumbo A, et al. Blood. 2008;112:3107-3114.
MP vs MPT in Myeloma:
Toxicity
GIMEMA[1]
Grade 3/4 AEs
IFM 99[2]
Grade 3/4 AEs
IFM 01[3]
Grade 2-4 AEs
MPT
MP
MPT
MP
MPT
MP
VTE
11
2
12
4
6
4
Peripheral neuropathy
10
N/A
6
0
20
5
Neutropenia
16
17
48
26
23
9
Thrombocytopenia
3
4
14
10
N/A
N/A
Anemia
3
4
14
14
N/A
N/A
Infection
10
2
13
9
N/A
N/A
Discontinuation
N/A
N/A
45
N/A
42
11
Toxicity, %
1. Palumbo A, et al. Blood. 2008;112:3107-3114.
2. Facon T, et al. Lancet. 2007;370:1209-1218.
3. Hulin C, et al. ASH 2007. Abstract 75.
Thal/Dex vs MP in Newly
Diagnosed Myeloma (N = 288;
Median Age: 72 Yrs)
Response, %
Thal/Dex
(n = 145)
MP
(n = 143)
P Value
Complete response
2
2
1.0
VGPR
24
11
.004
CR + VGPR
26
13
.006
PR
42
37
--
• Median TTP: 21.2 mos with TD vs 29.1 mos with MP
(HR, 1.26; 95% CI, .88-1.80; log-rank P = .2)
• Median OS: 41.5 mos with TD vs 49.4 mos with MP
(HR, 1.55; 95% CI, 1.06-2.27; log-rank P = .024)
• Median OS in pts > 75 yrs 19.8 mos with TD vs 41.3
mos with MP (P = .071)
Ludwig H, et al. Blood. 2009;113:3435-3442.
Phase III VISTA Study: VMP vs MP in
Untreated MM Pts Ineligible for HDTASCT
• Pts (N = 682): symptomatic MM/end-organ damage with
measurable disease
– ≥ 65 yrs or < 65 yrs of age but not transplant eligible
– ≥ 75 yrs of age: 31% in VMP arm, 30% in MP arm
– KPS ≥ 60%
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
VMP (n = 344)
Cycles 1-4
Bortezomib 1.3 mg/m2 IV Days 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32
Melphalan 9 mg/m2 IV and prednisone 60 mg/m2 IV Days 1-4
Cycles 5-9
Bortezomib 1.3 mg/m2 IV Days 1, 8, 22, 29
Melphalan 9 mg/m2 IV and prednisone 60 mg/m2 IV Days 1-4
9 x 6-wk cycles (54 weeks) in both arms
MP (n = 338)
Cycles 1-9
2
Melphalan 9 mg/m IV and prednisone 60 mg/m2 IV Days 1-4
• Stratification: β2-microglobulin, albumin, region
San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008;359:906-917.
 Primary endpoint: TTP
 Secondary endpoints:
CR rate, ORR, time to
response, DOR, time
to next therapy, OS,
PFS, QoL (PRO)
VISTA Study of VMP vs MP in
Untreated Myeloma: Efficacy Data
Endpoint
VMP
(n = 337)
MP
(n = 331)
P Value
ORR*
71%
35%
< .001
CR*
30%
4%
< .001
TTP
24 mos
16.6 mos
< .001
NR
NR
--
Median OS at 16.3 mos
*EBMT criteria.
San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008;359:906-917.
VISTA Study of VMP vs MP in
Newly Diagnosed MM: Updated
Efficacy Data
• Median follow-up of 36.7 months
• 35% reduced risk of death with VMP vs MP
(HR, .653; P = .0008)
• Median OS with VMP not estimable vs 43.1
mos with MP
• Median time to subsequent treatment 28.1
mos with VMP vs 19.2 mos with MP (HR,
.527; P < .001)
• 3-yr OS 68.5% with VMP vs 54% with MP
Mateos M-V, et al. ASH 2009. Abstract 3859
VMP: Efficacy in Pts With Poor
Prognostic Characteristics
• VMP produced consistent efficacy in TTP and OS endpoints,
regardless of poor prognostic characteristics
Outcome
TTP
OS
Median, mos
HR
(95% CI)
Median,
Mos
HR
(95% CI)
≥ 75
NR
NR
< 75
23.1
0.956
(0.579-1.579)
1.572
(0.975-2.535)
0.666 (0.416-1.066)
NR
Age, yrs
NR
CrCl, mL/min2
≥ 60
21.7
< 60
NR
NR
1.205 (0.7252.005)
Cytogenetics
High risk*
19.8
Standard risk
23.1
1.297 (0.55-3.06)
*High-risk defined as t(4;14), t(14;16), del(17p) by FISH.
San Miguel JF, et al. ASH 2008. Abstract 650.
NR
NR
1.104 (0.4442.743)
VMPT vs VMP in Newly
Diagnosed Myeloma Pts
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
VMPT (n = 177)*
Bortezomib* 1.3 mg/m2 IV Days 1, 8, 15, 22
Melphalan 9 mg/m2 Days 1-4
Prednisone 60 mg/m2 Days 1-4
Thalidomide 50 mg Days 1-35
Maintenance
Bortezomib
1.3 mg/m2 q 15 days
Thalidomide 50 mg/day
9 x 5-wk cycles
VMP (n = 177)*
Bortezomib* 1.3 mg/m2 IV Days 1, 8, 15, 22
Melphalan 9 mg/m2 Days 1-4
Prednisone 60 mg/m2 Days 1-4
≥ 65 yrs
(physiologic
age) or
*Biwkly V: VMP, 61 pts; VMPT, 70 pts
transplantation
ineligible
Primary endpoint: PFS
Palumbo A, et al. ASH 2008. Abstract 652.
Until relapse
No
maintenance
Phase III: VMPT vs VMP
Median follow-up: 16.1 mos
Outcome, %
VMPT (n = 221)
VMP (n = 229)
P Value
CR
35
21
< .0001
VGPR
16
21
-CR + VGPR
51
42
.06
PFS, 3 yrs
71
56
.13
OS, 3 yrs
90
89
.75
• Incidence of grade 3/4 hematologic AEs generally comparable
between arms
• Grade 3/4 nonhematologic AEs more frequent in VMPT vs VMP
arm: infections, sensory neuropathy, fatigue, thrombosis, cardiac
events
• Treatment discontinuations similar with VMPT (3%) and VMP (4%)
Palumbo A, et al. ASH 2009. Abstract 8515.
Reduction in Bortezomib
Dose Reduces Neurotoxicity
Outcome, %
VMP
VISTA
(N = 340)[1]
APEX
(N = 331)[2]
SUMMIT
(N = 202)[3]
VMP Biwkly
(N = 42)[4,5]
VMP Wkly
(N = 116)[4,5]
VMP Wkly
(N = 260)[6]
Sensory PN
(grade 3/4)
13
8
12
14
2
9
Neuralgia
(grade 3/4)
9
2
7
12
3
---
CR
30*
6†
10‡
27
20
18
CR + PR
71*
38†
27‡
82
58
*N = 337.
†N = 315.
‡N = 193.
Reducing bortezomib from biwkly to wkly in VMP appears
to reduce neurotoxicity without loss of efficacy
1. San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008;359:906-917. 2. Richardson PG, et al. N Engl J Med.
2005;352:2487-2498. 3. Richardson PG, et al. N Engl J Med. 2003;348:2609-2617. 4. Palumbo A, et al.
ASH 2008. Abstract 652. 5. Palumbo AP, et al. ASCO 2009. Abstract 8515. 6. Mateos MV, et al. ASH 2008.
Abstract 651.
MP + Novel Agents in Older
Pts
MPT[1]
(N = 125)
MPT[2]
(N = 167)
MPV[3]
(N = 337)
VMPT[4,5]
(N = 221)
MPT[6]
(N = 113)
0
25
32
23
100
 CR + PR, %
76
69
71
68
62
 CR, %
13
16
30
35
7
 PFS, mos
28
22
22
71
24
~ 65
~ 60
72
90
~ 55
Age > 75 yrs, %
Efficacy
 OS at 3 yrs, %
MP + novel agent is better!
1. Facon T, et al. Lancet. 2007;370:1209-1218.
2. Palumbo A, et al. Blood. 2008;112:3107-3114.
3. San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008; 359:906-917.
4. Palumbo A, et al. ASH 2008. Abstract 652.
5. Palumbo AP, et al. ASCO 2009. Abstract 8515.
6. Hulin C, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3664-3670.
Resumen: Melfalán + Prednisona +
Otro agente en pacientes que no
son candidatos a trasplante
• MP + Agente nuevo es estándar
• MPV abroga factores pronósticos
adversos
• La reducción de la intensidad de
dosis del bortezomib no disminuye la
eficacia, pero sí disminuye la
neurotoxicidad
Response Rates Based on Risk
Stratification With Len/Dex Therapy (N =
100)
Response, %
All
High Risk
(n = 16)
Standard Risk
(n = 84)
P Value
CR + VGPR
44
38
45
0.36
≥PR
88
81
89
0.56
High Risk
Standard Risk
• FISH
• All others including:
– Del 17p
– Hyperdiploid
– t(4;14)
– t(11;14)
– t(14;16)
– t(6;14)
• Cytogenetic del 13
• Cytogenetic hypodiploidy
• PCLI >3%
Kapoor P, et al. Blood. 2009;114:518-521.
Outcome Based on Risk
Stratification (Nonrandomized)
With Len/Dex Therapy
Outcome, %
PFS, mos
3-Yr OS, %
High Risk
Standard Risk
P Value
18.5
36.5
< .001
77
86
NS
N = 100
Kapoor P, et al. Blood. 2009;114:518-521.
Risk Assessment for VTEs in MM Pts
Receiving Thalidomide or Lenalidomide
•
Individual risk factors
– Obesity (BMI ≥ 30)
•
VTE prophylaxis
•
Individual risk factors or
myeloma-related risk factors (eg,
hyperviscosity)
– Previous VTE
– Central venous catheter or
pacemaker
– If ≤ 1 risk factor present, ASA
81-325 mg/day
– Associated disease
– If ≥ 2 risk factors present,
LMWH (equivalent to
enoxaparin 40 mg/day) or
full-dose warfarin (target
INR: 2-3)
• Cardiac disease
• Chronic renal disease
• Diabetes
• Acute infection
• Immobilization
– Major surgery
– Blood clotting disorders
Palumbo A, et al. Leukemia. 2008;22:414-423.
•
MM therapy–related risk factors
(eg, high-dose dexamethasone,
doxorubicin, multiagent
chemotherapy)
– LMWH (equivalent to
enoxaparin 40 mg/day) or
full-dose warfarin (target
INR: 2-3)
Resumen: Terapia inicial
con lenalidomida
• Lenalidomida / Dexametasona es una excelente
elección como terapia inicial
– Para pacientes candidatos a trasplante
– Para pacientes no candidatos a trasplantes
• La movilización de células madres puede ser difícil con
sólo factores estimulantes de colonias
• Se requiere profilaxis de trombosis venosa profunda
– Aspirina (para la mayoría)
– Warfarina (para pacientes con alto riesgo de trombosis
venosa profunda)
Terapia inicial de
pacientes con mieloma
múltiple que son
candidatos a
autotrasplante
Autologous Stem Cell
Transplantation
• Mel 200/m2 standard conditioning regimen
• Sufficient performance score, and adequate liver,
pulmonary, cardiac function needed
• Higher PR and CR rates than conventional
chemotherapy
• Higher OS and EFS than conventional Rx
• Advanced age and impaired renal function are, by
themselves, not contraindications
Attal M, et al. N Engl J Med. 1996;335:91-97. NCCN Practice Guidelines.
Phase III E4A03: Len + High-Dose Dex vs
Len + Low-Dose Dex in Newly Diagnosed
Pts
4 cycles
Pts
with newly
diagnosed
myeloma
RD: Lenalidomide
25 mg PO Days 1-21
and high-dose
dexamethasone*
Rd: Lenalidomide
25 mg PO Days 1-21
and low-dose
dexamethasone†
Off study for SCT or
continue at physician’s
discretion
CR or PR
< PR
Thal/Dex
(4 cycles)
*Dexamethasone given on Days 1-4, 9-12, 17-20 for a total of 480 mg.
†Dexamethasone given on Days 1, 8, 15, 22 for a total of 160 mg.
• Primary endpoint: response at 4 mos
• Equivalence: ORR in the Rd arm < 15%
Rajkumar SV, et al. ASH 2008. Abstract 799.
CR/PR/SD
Len + High or Low-Dose
Dex (E4A03): Response
High Dose
Low Dose
P Value
Overall response at 4 cycles,
%
79
68
.008
≥ VGPR within 4 cycles, %
42
24
< .0001
Best overall response, %
81
70
.009
≥ VGPR, %
50
40
.040
CR (IF-), %
13
10
--
1-yr OS
87
96
.0002
2-yr OS
75
87
--
OS, %
• 3-yr OS rates converged (P = .467) with all pts crossed over to low
dose
• Successful stem cell harvesting in 97.6% (n = 167)
• 3-yr OS for high dose or low dose followed by SCT: 92%
Rajkumar SV, et al. Lancet Oncol. 2010;11:29-37.
E4A03: Serious Nonhematologic
Adverse Events
• Most common AEs (grade ≥ 3):
– DVT/PE: 26% Len/Dex vs 12% Len/dex
(P = .0003)
– Infection/pneumonia: 16% Len/Dex vs
9% Len/dex (P = .04)
– Fatigue: 15% Len/Dex vs 9% Len/dex
(P = .08)
Rajkumar SV, et al. Lancet Oncol. 2010;11:29-37.
IFM 2005/01: Bort/Dex vs
VAD Induction
• Phase III, randomized
• Bortezomib/dexamethasone vs
vincristine/doxorubicin/dexamethasone (VAD) in
transplantation eligible patients
• Higher ORR, longer PFS with bortezomib/dexamethasone vs
VAD
– Response higher both before transplantation and after
each subsequent transplantation
• OS comparable in both study 2 arms
• Bortezomib/dexamethasone well tolerated
– Higher incidence of PN
GIMEMA: VTD vs TD in
Newly Diagnosed Patients
Induction
Pts aged
≤ 65 yrs with
symptomatic
MM
(N = 460)
PBSC
Collection Transplantation
Bortezomib/
thalidomide/
dexamethasone
(n = 226)
CTX
Melphalan
200
Thalidomide/
dexamethasone
(n = 234)
Consolidation
Maintenance
Bortezomib/
thalidomide/
dexamethasone
Dexamethasone
Thalidomide/
dexamethasone
• Induction: three 21-day cycles
– Bortezomib 1.3 mg/m2 on Days 1, 4, 8, and 11; thalidomide
100-200 mg/day on Days 1-63; dexamethasone 320 mg/cycle
• Consolidation: two 35-day cycle
– Bortezomib 1.3 mg/m2 on Days 1, 8, 15, and 22; thalidomide
100 mg/day on Days 1-70; dexamethasone 320 mg/cycle
Cavo M, et al. ASH 2008. Abstract 158.
VTD vs TD en la inducción
de pacientes con MM
• Respuestas mayores con VTD
– VGPR o mejor: VTD 61% vs TD 28% (P
< .001)
– CR: VTD 19% vs TD 5% (P < .0001)
• PFS a 30 meses
– VTD 76% vs TD 58% (P = .009)
• OS, igual a la fecha
– Se necesita más seguimiento
Cavo M, et al. ASH 2009. Abstract 351.
Resumen: Bortezomib antes de
trasplante en MM
• La inducción con bortezomib mejora los
desenlaces después del trasplante
• La combinación de Bortezomib con
talidomida y dexametasona (TD) es
superior a TD
• Los grupos de alto riesgo se benefician de
bortezomib
Intent to Treat 1, 2, and 3-Yr Survival
Rates
in Phase III Newly Diagnosed MM Trials
Study
Age
Phase
N
Regimen
1-Yr OS,
%
2-Yr OS,
%
3-Yr OS,
%
Rajkumar, E1A001
Med: 65
III
207
Thal Dex vs Dex
80
72
< 70
Rajkumar, MM0032
Med: 65
III
470
Thal Dex vs Dex
83
71
~ 60
Palumbo3
Med: 72
III
331
MPT vs MP
~ 87
~ 83
~ 60
65-75
III
447
MPT v MP v
M100
88
~ 78
~ 65
San Miguel, VISTA5
Med: 71
III
682
MPV vs MP
~ 90
83
72
E4A03 Arm A6
Med: 65
III
214
LD
88
78
75
E4A03 Arm B7
Med: 65
III
207
Ld
96
88
74
Attal, IFM8
< 65
III
200
Auto vs Chemo
~ 88
~ 80
~ 65
Child, MRC9
< 65
III
401
Auto vs Chemo
~ 87
~ 75
~ 70
Barlogie, S9321*10
≤ 70
III
516
Auto vs Chemo
~ 84
~ 78
~ 60
Attal, IFM11
< 60
III
399
1 vs 2 Auto Tx
~ 90
~ 75
~ 65
Barlogie, TT II12
< 75†
III
668
TT2 ± Thal
92
~ 84
~ 75
Facon4
*ITT population. †80% < 65 yrs of age.
Avances en terapia de MM
• Cuál es la mejor terapia inicial en pacientes con MM?
– No candidatos a trasplante
• MPV con bortezomib semanal
• Ld
• MPT
– Candidatos a trasplante
• Tripletas VTD o VRD
• Ld o VD
• Importa la terapia inicial? Si
• Cuánto tiempo tratar?
– No candidato a trasplante: 1 año
– Candidato a trasplante: inducción + trasplante
• Impactan las terapias nuevas los desenlaces en pacientes
trasplantados? Si
Terapia de mantenimiento
en mieloma múltiple
Mantenimiento posttrasplante
N
Thal Dose
CR Rate
PFS
OS
Barlogie
668
400 mg
until prog or AE
62% vs 43%
5 yr:
56% vs 44%
5 yr:
NS
Attal
597
400 mg
until prog or AE
67% vs 55%
(CR + VPGR)
3 yr:
52% vs 36%
4 yr:
87% vs 77%
Spencer
243
200 mg
12 mos
1-yr maint
63% vs 40%
3 yr:
63% vs 36%
3 yr:
90% vs 81%
El mantenimiento con inmunomoduladores aumenta el PFR
y la OS
Barlogie B, et al. N Engl J Med. 2006;354:1021-1030.
Attal M, et al. Blood. 2006;108:3289-3294.
Spencer A, et al. J Clin Oncol. 2009;27:1788-1793.
Leucemia Mieloide Aguda
Categorías Pronósticas en
LMA
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Dastague N, Payen C, Lafage-Pochitaloff M, et al. Prognostic significance of
karyotype in de novo adult acute myeloid leukemia. The BGMT group.
Leukemia 1995;9:1491–8.
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Slovak ML, Kopecky KJ, Cassileth PA, et al. Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and
postremission therapy in adult acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group/Eastern Cooperative
Oncology Group study. Blood. 2000;96:4075-4083.
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Leucemia mieloide
aguda - No M3 Riesgo Intermedio
7 + 3 x 1-2
Citarabina + Antraciclina
No Remisión completa
Rescate
Remisión completa
HiDAC x2
Altas dosis de citarabina
Donante
Alotrasplante de médula
ósea
LemaTeachFiles© - 2010
No donante
HiDAC x2
Altas dosis de citarabina
o
Autotrasplante de médula ósea
Leucemia mieloide
aguda - No M3 Riesgo Bajo
7 + 3 x 1-2
Citarabina + Antraciclina
No Remisión completa
Remisión completa
Rescate
Alotrasplante de médula
ósea
LemaTeachFiles© - 2010
HiDAC x4
Altas dosis de citarabina
Leucemia mieloide
aguda - No M3 Riesgo Alto
7 + 3 x 1-2
Citarabina + Antraciclina
Si Ph+: adicionar imatinib
No Remisión completa
Rescate
Remisión completa
HiDAC x1-2
Altas dosis de citarabina
Donante
Alotrasplante de médula
ósea
LemaTeachFiles© - 2010
No donante
HiDAC (completar 4 ciclos)
Altas dosis de citarabina
7+3
Daunorrubicina 90 mg/m2/d, d1-3 (o Idarrubicina 12 mg/m2)
Citarabina 100-200 mg/m2/d, d1-7 (infusión continua)
HiDAC
Citarabina 3000 mg/m2 cada 12 horas (3 horas), d1, 3 y 5
(Menor de 60 años)
HiDAC
Citarabina 1000 mg/m2 cada 12 horas, d1-6
(Mayores de 60 años)
Leucemia Promielocítica
aguda
• Translocación recíproca del
cromosoma 15 y 17 (gen PML y
RARalfa)
• Se forma un gen de fusión RARalfaPML que bloquea la diferenciación
celular
• El ATRA (Ácico todo-trans retinoico)
– tretinoina liga la proteina de fusión
abrogando sus efectos
PML
Ciclo 1
Tretinoína (cápsulas 10 mg) 45
mg/m2/día (divididas en 2 tomas
diarias) iniciando en el día 1, hasta
remisión
Idarrubicina 12 mg/m2 días 2, 4, 6 y 8
Ciclo 2
Idarrubicina 5 mg/m2 días 1, 2,3, 4
Ciclo 3
Mitoxantrona 10 mg/m2 días 1, 2, y 3
Ciclo 4
PML
Mantenimiento (2 años)
Tretinoina 45 mg/m2/día x2 semanas,
cada 3 meses
Metotrexate 15 mg/m2 vía oral cada
semana
Mercaptopurina 50 mg vía oral cada 8
horas
Sindrome Mielodisplásico
Sistema de riesgo IPSS para Mielodisplasia (MDS)
Porcentaje de Blastos en la Médula Ósea:
•
•
•
•
<5
5-10
11-20
21-30
0
0.5
1.5
2.0
Características citogenéticas
•
Buen pronóstico
0
(–Y, 5q- , 20q-)
•
Pronóstico intermedio
0.5
(+8, anormalidad miscelánea, única o doble)
•
Pobre pronóstico
1.0
(abnor. 7, complex- >3 abnor.)
Citopenias
•
•
Ninguna o una
2 or 3 tipos
0
0.5
MDS
Supervivencia total según el puntaje IPSS
Puntaje total:
Supervivencia mediana:
Bajo
• 0
Intermedio
• 1 (0.5 or 1)
• 2 (1.5 or 2)
Alto
• > 2.5
5.7 años
3.5 años
1.2 años
0.4 años
Alotrasplante en MDS
<55-60 años
IPSS Bajo / Intermedio-1 en progresión
IPSS Intermedio-2/Alto
Alotrasplante convencional (mieloablativo) – Cualquier donante
55-75 años – con donante intrafamiliar
IPSS Intermedio-2/Alto
Alotrasplante con condicionamiento de intensidad reducida, donante
intrafamiliar
Supervivencia: 25%. >5-10% Blastos al momento del trasplante: Mal
pronóstico. Considerar uso de hipometilantes pretrasplante
Richard Stone, Blood - 2009
Factores hematopoyéticos en
MDS
Eritropoyetina
Anemia que requiere transfusiones
Especialmente, IPSS bajo / Intermedio-1; Eritropoyetina < 500
Dosis: 40-60 mil unidades / semana. Respuesta: 25% (hasta 40% si se adiciona G-CSF)
Definición de respuesta: Incremento Hb>1gr/dL – Disminución 50% de transfusiones
Tiempo para establecer respuesta: 8 semanas.
Duración mediana de respuesta: 1-2 años
G-CSF
Neutropenia exclusiva / infecciones piogénicas recurrentes
Junto con eritropoyetina
Dosis: pegG-CSF 6 mg / semana.
Richard Stone, Blood - 2009
Deferasirox
Deferasirox
Expectativa de vida larga (riesgo bajo / intermedio-1)
Múltiples transfusiones
Dosis: 20 mg/kg/día.
No estudios específicos para MDS
Richard Stone, Blood - 2009
Lenalidomida
5q-, sólo o en combinación
Especialmene, IPSS bajo / intermedio-1
Dosis: 10 mg/día
Independencia de transfusiones: 67%
Tiempo medio a la respuesta: 4.4 semanas
Duración media de respuesta: indefinida
Se recomienda >500 granulocitos/mm3 y plaquetas > 50k/mm3 al inicio
Mielosupresor
Lenalidomida
No 5qIPSS bajo / intermedio-1, dependiente de transfusiones
Dosis: 10 mg/día
Disminución de las transfusiones: 26%
Tiempo medio a la respuesta: 4.4 semanas
Duración media de respuesta: 7 meses
Se recomienda >1000 granulocitos/mm3 y plaquetas > 50k/mm3 al inicio
Mielosupresor / No aprobado por la FDA para esta indicación
Richard Stone, Blood - 2009
Inmunosupresores
Inmunosupresión
HLA D15+, Trombocitopenia
IPSS bajo / intermedio-1, hipocelular
ATG (Como en anemia aplásica)
Alto riesgo de infección
Richard Stone, Blood - 2009
Richard Stone, Blood - 2009
Azacitidina
Hipometilantes
IPSS intermedio-2 / alto
Azacitidina 75 mg/m2 IV / SQ x7 días, cada 28 días.
5-0-2 o 5?
Respuesta completa: 10%, Respuesta parcial 1%, Mejoría hematológica: 36%
Disminución de progresión a leucemia aguda
Mejoría en calidad de vida
Administrar por 4 ciclos antes de decidir que falló (practicar una médula ósea)
Mielosupresión
Decitabina
IPSS intermedio-2 / alto
Decitabina 15 mg/m2 q8h x9 dosis; 20 mg/m2 día 1-5
Respuesta completa: 9%, Respuesta parcial 8%, Mejoría hematológica: 13%
Disminución de progresión a leucemia aguda
Mejoría en calidad de vida
Administrar por 4 ciclos antes de decidir que falló (practicar una médula ósea)
Mielosupresión
Richard Stone, Blood - 2009
Richard Stone, Blood - 2009
Leucemia Mieloide Crónica
Fase crónica
Leucocitosis
< 15% Blastos
< 20% Basófilos
< 30% Blastos + Promielocitos
Plaquetas > 100.000/mm3
Fase acelerada
Blastos 15-30%,
>20% de basófilos,
>30% de Blastos + Promielocitos en sangre periférica o médula ósea
Recuento de plaquetas <100.000/mm3 (no relacionado con la terapia).
Crisis blástica
>30% de blastos
Compromiso extramedular
1845 1846
1880
1951
1960
H
N
1973
1984
1985
H
N
N
1990
1996
1998
N
N
N
O
N
Imatinib
N
1845 1846
1880
1951
1960
1973
1984
1985
1990
1996
1998
IRIS Trial
IRIS Trial
IRIS Trial
TASAS DE RESPUESTA MOLECULAR EN EL IRIS- 7 AÑOS
La tasa de respuesta molecular mayor y la profundidad de
la respuesta molecular aumentan con el tiempo.
NIVELES DE BCR-ABL EN LA ESCALA
DE REPORTE INTERNACIONAL (IS)
TKIs anti bcr-abl de 2ª generación
En falla o intolerancia a imatinib
Nilotinib
Dasatinib
 Mucho más potente que el imatinib
 También inhibe otras TK – ie, src
 No inhibe el PDGFR
 Útil en crisis blásticas
 Efectos adversos
 Efectos adversos – dosis inicial
 Mielosupresión – 20%
 Mielosupresión – 50%
 Incremento enzimas hepáticas
 Derrame pleural – 6%
 Incremento en lipasas /
amilasas
 Menores efectos con atenuación de
la dosis
 No eficaz en la mutación T315I
 No eficaz en la mutación T315I
 Estudios en primera línea en curso
 Estudios en primera línea en curso
Supervivencia de CML en fase
temprana
Year
Imatinib
1990-2000
1982-1989
1975-1981
1965-1975
Proportion Surviving
1.0
0.8
90%
0.6
Total
276
960
365
132
123
Dead
14
357
266
127
122
0.4
0.2
0.0
0
3
6
9
Years From Referral
University of Texas M.D. Anderson Cancer Center Database 1965-2005
12
15