Тераписки предизвици во третман на Мајор депресија (МД) и Резистентна депресија (РД)

• • Проф. д-р Антони Новотни Доц. д-р Димитар Боневски 1

Историјат на депресија

•

4. в.п.н.е. Hippocrates-меланхолија, маниа

•

1899 Кrepelin-манијако депресивна психоза

•

1953 Karl Kleist – униполарна/ биполарна депресија

• Мајор депресија востановена од група американски клиничари во средина на 70-тите и инкорпориран во DSM-III во 1980. Вo МКБ-10 истите критериуми се употребени за т.н. Средно изразена депресивна епизода 2

" знаци " на мајор депресија

• Н — наруш. т.тежина • + или E —енергија (  ) • • • • • • • С — чув с тво на вина О —псих о моторна ретардација К - концентрација

A —афект(



расположение)

С —суицидална преокупација

дијагноза

DSM-IV

-TR Мајор депресија: 5 од 9,

1 o д A и И

Н —нарушен сон

И

—интерес/

задоволство (



)

мин. 2 недели American Psychiatric Association.

Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders

, Fourth Edition, Text Revision (DSM-IV-TR). Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000.

Зачестеност

16.4% (Kessler et al., 2005) 7-12% мажи 20-25% жени Зошто кај жени е почеста?

• хормони?

• сексуалната злоупотреба 2x ?

• хроничен стрес?

• загриженост за телесниот изглед?

• реакција на интерперсонални загуби?

• време на руминисценција тажното расположение?

(Nolen-Hoeksema, et al., 2009) 15%од нив суицид

Неуробиолошки фактори за МД Неуротрансмитери

•

Оригинални модели (промени во ниво)

• МД norepinephrin serotonin dopamin norepinephrin serotonin dopamin • Маниа Медикација со антидепресиви го менува нивото на невротрансмитери веднаш, но подобрувањето се случува за 2-3 недели •

Нови модели –фокусот е на сензитивноста на постсинаптичките рецептори

• Допаминските рецептори може да се пресензитивни кај БАР, а помалку сензитивни кај МД • Индивидуи кои се вулнeрабилни на депресија може да имаат помалку сензитивни серотонински рецептори (Sobczak et al., 2002)

Невротрасмитери Антидепресиви и психичките функции

serotonin norepinephrin SNRI енергија интерес мотивација анксиозност иритабилност

расположение емоциии когн. функц.

импулс секс апетит агресија нагон dopamin MIRTAZAPIN двојна акција NDRI SSRI

Подобрување без резид.симпт.

Подобрување со резид.симпт.

Средно умерено подобрување Нема клинички значаен одговор

Како се проценува одговорот на антидепресивниот третман?

% на редукција на скорот на HAM-D

зачестеност

~ 30% Ремисија Одговор Парц.одговор >75% 50% - 74% 25% - 49% Отсутен одговор <25% ~ 25% ~ 20% ~ 25% Tretament of Major Depression, Depression in Primary Care Vol.2 AHCPR Publication No 93-0550, 2009

Што е ремисија на клинички план?

Restitutio ad integrum

    Повлекување на емоционалните и физичките симптоми  Целосно воспоставување на нормален функционален психосоциајален и работен капацитет

Нормално социјално функционирање Враќање и успешно извршување на работните обврски Враќање и исполнување на сите претходни интереси

Мисија

на третман на

МД е Ремисија

• Одговор • ≥ 50% намалување на скоровите на симптомите • Ремисија • Нормализирано функционирање • • • Минимални/отсутни резиудални симптоми  7HAMD (17-ајтем Хамилтон скала)  10 MADRS (Монтгомери Асберг Скала) • Опоравување Ремисија ≥ 6 месеци

“Нормалност” Симптоми Синдром

Ремисија

Опоравување Релапс Одговор X Релапс X Враќање на МД X Фази на третман Акутна (6-12 нед.) Продолжена (4-9 мес.) Одржување (1 или повеќе год.) Време

Keller MB.

JAMA.

2003;289:3152-3160.

Qaseem A, et al.

Ann Intern Med

. 2008;149:725-733.

Зошто целта е ремисија?

• Споредено со пациентите со постигната целосна ремисија оние со резидуални симптоми имаат: • • • • • • Поголем ризик за релапс и враќање на МД Повеќе хронични депресивни епизоди Пократок период меѓу епизоди Континуирано професионално и социјално нарушување Зголемена смртност Зголемена зачестеност и смртност од коморбидни болести (мозочен удар, дијабет, КВБ итн.) • Зголемен ризик за суицид Papakostas G.

J Clin Psychiatry

. 2009;70(S6):16-25.

Степен на изразеност и зачестеност на опстојувачки депресивни симптоми по почетен антидепресивен третман

67%

2/3 немаат ремисија со прва терапија

STAR*D студија (N = 2,876) 8 Ремисија ~33% Лесни симпт.

~28% 3 2 1 5 4 7 6 Средни симпт.

~23% Изразени симпт.

~12% Многу изразени симпт.

~4% 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

Trivedi M, et al.

Am J Psychiatry.

2006;163:28-40

Депресивни симптоми (QIDS-SR скор) после 12 нед. антидепресивен третман

QIDS-SR-16 = 16-item Quick Inventory of Depressive Symptomatology – Self-Report

Временски период до релапс во недели кај ремисија и подобрување без ремисија

250 200

231

150 100 50

68

0

Подобрување без ремисија

(n = 82 )

Ремисија

(n = 155) *Relapse defined as onset of new major depressive episode.

Adapted from Judd LL et al.

J Affect Disord

. 1998;50:97-108.

Adapted from Warden D, et al.

Curr Psychiatry Rep

. 2007;9:449-459.

Dokolku DEPRESIJATA ne se tretira adekvatno ( do remisija!!

), rezultat se morfolo{ki promeni vo mozokot , vklu~uvaj}i gi promenite vo Hipokampusot , so izumirawe na specifi~ni nevroni vo mozokot.

13

Како да се почне третманот на Мајор депресија?

Алгоритам за третман на МД

1

Почеток и оптимизирање на 1 ва линија антидепресив Евалуација на степенот на подобрување (4-6 нед.) со рејтинг скали

2

Без подобрување (< 25% промена) или нетолерантност Евалуација на несакани ефекти и симптоми

3

Промена На 2-ор лек со доказ за супериорност Ремисија Скор во нормални рамки

4

При помалку од целосна ремисја

2

Извесно подобрување ( ≥ 25% промена) Но не и ремисија

5

Евалуација на несакани ефекти и резид. симптоми Додавање третман со друг лек Аугментација/ комбинација

6

Евалуација како третман резистентна депресија

Lam R, et al.

J Affect Disord.

2009;117:S26-S43.

Ремисија Скор во нормални рамки Евалуација на Ризик фактори за Повторно јавување

7

Одржување

РД

Избор на антидепресив... ...

прва линија: SSRI venlafaxin mirtazapine

16

Кој антидепресив да се даде?

Некој од 4-те најефикасни?

антидепресив Mirtazapine Escitalopram Venlafaxine Sertraline

Citalopram Duloxetine Paroxetine Fluoxetine Reboxetine 3.4

0.7

0.1

0.0

0.0

% 24.4

23.7

22.3

20.3

Cipriani et al 2009

STAR*D

: неразрешени симптоми при антидепресивен третман

2/3 немаат

67%

ремисија со монотерапија

STAR*D студија (N = 2,876) 8 Ремисија ~33% Лесни симпт.

~28% Средни симпт.

~23% Изразени симпт.

~12% Многу изразени симпт.

~4% 3 2 1 5 4 7 6 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

Trivedi M, et al.

Am J Psychiatry.

2006;163:28-40

Депресивни симптоми (QIDS-SR скор) после 12 нед. антидепресивен третман

QIDS-SR-16 = 16-item Quick Inventory of Depressive Symptomatology – Self-Report

STAR*D - Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (1999–2006) 4,041 субјекти , 14 регионални центри, 41 клиника, 18 центри за ПЗЗ, 23 психијатриски единици

BUP-SR SERT

ПРОМЕНА

VEN-XR Citalopram CT НИВО 1 CT + CIT

АУГМЕНТАЦИЈА

CIT + BUP-SR НИВО 2 CIT + BUS BUP-SR

ПРОМЕНА

VEN-XR НИВО 2A

АУГМЕНТАЦИЈА ПРОМЕНА

MIRT NTP Li + BUP-SR, SERT, VEN-XR, or CIT

CIT: citalopram CT: cognitive therapy BUS: buspirone BUP-SR: bupropion sustained release Li: lithium

MIRT: mirtazapine

NTP: nortriptyline SERT: sertraline T 3 :triiodothyronine TCP: tranylcypromine VEN-XR: venlafaxine extended release

TCP

ПРОМЕНА

MRT

Adapted from Warden D, et al.

Curr Psychiatry Rep

. 2007;9:449-459.

+ VEN-XR T 3 + BUP-SR, SERT, VEN-XR, or CIT НИВО 4 НИВО 3

STAR*D

кумулативен процент на ремисија

80

67%

70

63% 57%

60 50 40 30

33%

20 10 0 ниво 1 ниво 2

Gaynes B, et al.

Clev Clin J Med

. 2008;75(1):57-65.

ниво 3 ниво 4

Промена на терапија или аугментација?

( Истражувањата упатуваат на успешност од по 50% за секој од овие пристапи) Промена на монотерапијата:

• • • Нема интеракција на лековите Нема дополнителни несакани ефекти Едноставно се дозира

A угментација (аdd-on therapy)

(се претпочита кај пациенти со парцијален одговор) • • • Побрза појава на одговор Се цели на специфични резидуални симптоми и нузефекти Психолошка предност

Во недостаток на докази клиничката одлука се засновува на тоа дали има барем парцијален одговор на почетниот третман

Lam R, et al.

J Affect Disord.

2009;117:S26-S43.

Фармаколошки опции после неуспех со прв антидепресив По претходно оптимизирање на дозата и работење на адхеренцијата !!!



Промена на антидепресивот

  од иста класа од различна класа 

Додавање на втор антидепресив



Додавање на лек кој не е антидепресив

 Литиум или друг стабилизатор    Tироиден хормон Психостимуланс Aтипичен антиспихотик

Промена на антидепресив

 Ако несаканите ефекти се причина за промената треба да се употреби антидепресив со различен профил на несакани ефекти  Немање на одговор - причината за промена со антидепресив со различен или

поширок биохемиски профил

Mirtazapin (NaSSA)

Нoradrenergiчен i specifiчен serotoninergiчен antidepresiv

III generacija AD (1994), tetracikli~na struktura - sli~en so Mianserinoт

Antidepresiven efekt:  Дvojna akcija - antagonizam na Alfa 2-adrenergi~nite auto i hetero receptori ( mehanizam razli~en od inhibicijata na povtorno prevzemawe)

centralnata Noradrenalinska nevrotransmisija

Postsinapti~kiot 5-HT efekt se dol`i na  

agonisti~ko silno dejstvo na antagonisti~ko 5-HT1A рецепторите dejstvo na 5-HT2 и 5-HT3

FARMAKODINAMIKA

Фarmakolo{kа aktivnost во 4 правци :

1. Alfa 2 antagonist

(dezinhibicija na NА i SЕ nevroni со konsekutivno zgolemuvaње на Noradrenalinskata i 5-HT 1A neurotransmisija).

2-3. Antagonizam so 5-HT 2A i 5-HT 3A receptorite

4. Antihistaminergi~no svojstvo

 Dobro:

anksioliti~kata i sedativna akcija

.

 Lo{o:

zgolemuvawe na TT

.

Mirtazapinot ja iskoristuva и interakcijata me|u

NА i SЕ

, va`na za postignuvawe na negovata dvojna farmakolo{ka akcija:

Tipovi na NA-SE interakcija :

1. Presinapti~ka

: (NA go inhibira osloboduvaweto na SE)

preku Alfa 2 receptor(inhibitorna)

.

.

2.

Postsinapti~ka

: (NA preku

ekscitatoren Alfa 1 адреноreceptor

doveduva do ekscitatorna akcija i go zgolemuva osloboduvaweto na SE)

Koga SE gi aktivira site serotoninski receptorski subtipovi

, predizvikuva ne samo posakuvan antidepresiven i anksioliti~en efekt, tuku i nesakani efekti : 

insomnija,



seksualna disfunkcija,



anksioznost, nauzeja



Mirtazapinot deluva na SE preku 5HT 1A

receptori.

receptor, dodeka se blokirani 5HT 2 i 5HT 3 antidepresivna terapijska akcija so istovremena redukcija na nesakanite sporedni efekti asocirani so stimulacija na 5HT 2 i 5HT 3 receptori.

•

NIZОK AFINITET ZA MUSKARINSKИ, HOLINERGIЧНИ I DOPAMINERGIЧНИ RECEPTORИ

•

BLOKADA НА H 1 RECEPTORИ USPORENOST I SEDACIJА ( ДЕЛУМНО СЕ ПОНИШТУВА СО ЗГОЛЕМЕНАТА НОРАДРЕНЕРГИЧНА ТРАНСМИСИЈА PRI ПОВИСОКИ ДОЗИ НА ЛЕКОТ)

• •

BLOKADA НА H1 I 5HT2C RECEPTORИ PORAST NA TT

• •

BLOKADA NA 5HT2A РЕЦЕПТОРИ РЕГУЛИРА СОН И НЕ ВЛИЈАЕ НА СЕКСУАЛНАТА ФУНКЦИЈА

Indikacii

Epizoda na unipolarna depresija - Prva depresivna epizoda

-

- Rekurentno depresivno rastrojstvo Distimija - Te{ka ili refrakterna depresija

Depresija asocirana so potreba od sedativen efekt -anksioznost, agitacija, insomnija -gubitok na telesna te`ina



NEZADOVOLITELEN TERAPISKI ODGOVOR VENLAFAKSIN ИЛИ POJAVA NA НУЗЕФЕКТИ SO SSRI ILI (ГИТ и сексуална дисфункција)

Sporedni efekti na Mirtazapin

 Sedacija  Zgolemuvawe na T.T.

Da se izbegnuva kaj:

-hipersomnija - motorna retardacija - lica so kognitivni pote{kotii i o{tetuvawa - prekumerna T.T.

- imuno-kompromitirani pacienti, so neutropenija

Klini~ki za~ajni zabele{ki za Mirtazapin



Sedacijata mo`e da bide inverzna so dozata

( poniska doza = pogolema sedacija)  poradi

antagonizmot na 5HT 2

receptori, dodavawe na Mirtazapin mo`e da gi namali od SSRI ili Venlafaxine predizvikani

anksioznost ili insomnija

 пoradi

antagonizmot so 5HT 3

receptori, dodavawe na Mirtazapin mo`e da gi namali od SSRI ili Venlafaxine predizvikanи

nauzeja i seksualna disfunkcija

DOZIRAWE

 Terapiski rang 15-45 mg.  Polu`ivot - 20-40 ~asa  Administracija - 1h dnevno, obi~no ve~erna doza  Terapijski efekt za 2-4 nedeli.

Klini~ki studii

Mirtazapine vs. TCA ( Amitriptilin i Clomipramin):

ednakva delotvornost, podobra podnoslivost

Mirtazapine vs.SSRI

(Fluoxetine,Paroxetine,Citalopram)

pobrz po~etok na deluvawe; podobra delotvornost nema tremor; nema po~etno zgolemuvawe na anksioznosta

Mirtazapine vs. Venlafaxine :

Еднакво dobra efikasnost so Mirtazapin, споредено со Venlafaksinот

МД наспроти РД

 Можноста за ремисија значајно се намалува по два издржани тераписки обиди што бара компликуван понатамошен психијатриски третман ... соочување со резистентна депресија Gaynes B, et al.

Cleve Clin J Med

. 2008;75(1):57-66.

Резистентна депресија (РД)

Што е тоа резистентна депресија?

Зошто е важна?

Која е стратегијата за менаџирање на РД?

Што е тоа резистентна депресија?

• • • • • • Неуспех да се постигне одговор (намалување на апсолутниот депресивен скор за 50%) ?

Неуспех да се постигне целосна ремисија ?

Неуспех во одговор на еден обид за антидепресивен третман?

Неуспех во одговор на повеќе обиди за антидепресивен третман?

Неуспех после 12 недели третман?

Неуспех после 24 недели третман?

Што е тоа разумно долг третман?

• Нема општо прифатен разумно долг третман • Најголем број податоци од студии се со траење на студиите од 8 недели • Ако нема одговор од 4 до 6 недели, 73-88% се шансите да нема појава на одговор на крај на 8 неделен третман (Nierenberg et al, 2000), па 4 недели е разумен долг третман •

8-12 недели третман е конзистентен како рамка за акутен третман и овозможува 8 недели на доза од која се очекува одговор

Kоја доза е адекватна доза?

антидепресив

fluoxetine escitalopram paroxetine sertraline venlafaxine mirtazapine

Мин.ефективна доза

20 mg 10 mg 20 mg 50 mg 75 mg 15 mg

Макс.лиц.доза

80 mg 20 mg 50 mg 200 mg 375 (225 XL) mg 45 mg Повеќето клиничари ја сметаат средната доза како адекватна

РД е:

Неуспех во одговор на најмалку 2 обида со антидепресив во адекватна доза, адекватно траење на третманот (8-12 недели) и адекватна адхеренца кон истиот Присутна е кај 20-30 % пациенти со мајор депресија

Gaynes B.

J Clin Psychiatry

. 2009;70(S6):10-15.

Кој е крив за РД?

• • • • • Пациентот • Непридржување кон терапијата • Докторот Погрешна дијагноза Непрепознаени типови ( психотична, атипична, меланхолична) Коморбидитети (психијатриски: ГАР,ПР,РЛ, медицински, злоупотреба на супстанци) Неадекватен третман

Антидеп.

Мин.ефект. доза

Ниска доза fluoxetine 20 mg escitalopram 10 mg Краток третман (2 x 8-12 нед) paroxetine 20 mg sertraline venlafaxine 50 mg 75 mg mirtazapine 15 mg

Макс.лиц. доза

80 mg 20 mg 50 mg 200 mg 375 (225 XL) mg 45 mg

Стратегии за третман на резистентна депресија

• Комбинација на употребуваниот антидепресив со втор антидепресив • афектирање на мултипни невротрансмитери • зголемување на адхерентноста • решавање на страничните ефекти од користениот антидепресив

( пр. несоница, замор, сексуална дисфункција )

• Аугментација (дополнителна терапија) со не-антидепресив • ширење на неурохемиските цели • Појачување на терапискиот бенефит од дадениот антидепресив Papakostas G.

J Clin Psychiatry

. 2009;70(S6):16-25.

Зголемување на ефикасноста со комбиниран антидепресивен третман

Ремисија 25% 52% Blier et al. 2010 58% Третман во денови 48%

Аугментација со Атипични Антипсихотици(АА) Мета Анализа

16 студии, 3.480 пациенти AA наспроти плацебо

AA оlanzapine, risperidone, quetiapine, aripiprazole

Акутна фаза на третман ефективни ( да се внимава на нузефектите) Долготраен третман ефект и безбедност нејасни Nelson JC, Papakostas G.

Am J Psychiatry

. 2009;166:980-991.

Одбирање стратегија за аугментација/комбинација

1 линија • • • •

Ниво 1

Lithium Aripiprazole Olanzapine Quetiapine XR*

Ниво 2

• Risperidone 2 линија 3 линија

Ниво 2

 Mirtazapine    Bupropion Quetiapine IR Triiodothyronine

Ниво 2

 Buspirone  Modafinil

Ниво 3

• други антидепресиви

Ниво 3

• Stimulants Adapted from Lam R, et al.

J Affect Disord.

2009;117:S26-S43.

*Bauer M, et al

. J Clin Psychiatry.

2009;70:540-549.

Nelson JC, Papakostas G.

Am J Psychiatry.

2009;166:980-991.

Опции за дополнителен третман кај РД

• невромодулација • Electroconvulsive Therapy (ECT) • Vagal Nerve Stimulation (VNS) • Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) • Deep Brain Stimulation (DBS) • Депривација со спиење

Од особена важност за третман на РД се Мерните инструменти

Мерење

Адхерентност кон медикација и причини за неадхерентност Несакани ефекти

Инструмент

BMQ (Brief Medication Questionnaire) FIBSER (Frequency, Intensity, and Burden of Side Effects-Rating) Подобрување на симптомите* QIDS-C/QIDS-SR (Quick Inventory of Depressive Symptomatology, Clinician Rated/Self-Report PHQ-9 (Patient Health Questionnaire) BDI: Beck Depression Inventory Trivedi M.

J Clin Psychiatry

. 2009;70(S6):26-31.

Заклучок за третман на МД и РД

Над 2/3 од пациентите со МД немаат ремисија по почетна терапија “ подобро не е добро “ Мисија е Ремисија Покрај сите мерки над 20% МД РД • • • • • • • Мерките се да се пази на: неточна/ненавремена (не касни со!!!) дијагноза, недоволни дози на антидепресив, (адекватни тераписка доза) недоволно долг третман (2x8-12нед) , неследење на адхерентноста, несаканите ефекти и подобрувањето со соодветни скали ненавремена/неадекватна промена на антидепресив ненавремена/неадекватна комбинација ненавремена/неадекватна аугментација