Transcript Manifestations neurologiques et infection par le VIH

Manifestations neurologiques et
infection par le VIH
DIU de prise en charge globale des personnes
vivant avec le VIH/Sida au Burundi et dans la
région des grands lacs - 2010
C. Michelet – université de Rennes 1
Plan
• 1 – A la recherche de signes clinques évocateurs
d’atteinte neurologique
• 2 – Atteinte du système nerveux central
• Liée au VIH : atteinte neurocognitive
– « démence liée au VIH », encéphalopathie liée au VIH ou du SIDA
» Immunodépression importante LTCD4 < 50/mm3
» Ou lié au veillissement chez le patient contaminé depuis longtemps
•
•
•
•
Toxicité des ARV
Infections opportunistes ou atteintes tumorales
Sanctuaire
Atteinte du SNC et IRIS
• 3 – Atteintes médullaires
• 4 - Atteinte du nerf périphérique
Sémiologie neurologique
Grands syndromes neurologiques
• Présence de manifestations centrales
– Encéphalopathie : vigilance, altération mentale, DTS
– Déficit neurologique systématisé
– Syndrome d’hypertension intracranienne
• Atteinte médullaire
– Polyradiculonévrite
– Myélite
• Présence d’un syndrome méningé
• Présence de signe évocateur d’une atteinte du nerf
périphérique : Neuropathie
 Importance +++ de la séméiologie neurologique
sémiologie neurologique centrale
• État de conscience :
– normal, somnolent, obnubilation, coma,
– stimulable, propos incohérents, hallucinations, désorientation TS,
confusion
– En cas de gravité : Glasgow score
• Convulsions
• Céphalées
– Associées à des vomissements en jet, une altération des fonctions
supérieures : évoquer une hypertension intracrânienne
• Troubles neurocognitifs
– Attention, mémoire de travail, de langage …. Et leur répercussion
sur la vie quotidienne
Score de coma de Glasgow
Ouverture des yeux
score
Réponse motrice
score Réponse verbale score
volontaire, spontanée
4
aux ordres
6
paroles orientées
5
sur ordres, au bruit
3
vers zone stimulée
5
paroles confuses
4
à la douleur
2
évitement
4
délire
3
pas de réponse
1
flexion MSextension MI
3
2
extension MS et
MI
2
capable de
réponse simple
/incompréhensible
pas de réponse
nulle
1
1
Atteintes déficitaires du SNC
• Atteinte des paires crâniennes
– Diplopie
• VI, IV, III
– Hémianopsie latérale homonyme
– Paralysie faciale centrale
• Hémiparésie, hémiparésie, atteinte sensitive
– ROT vifs symétriques, polycinétiques
– Babinski
Syndrome méningé
• Céphalées, Nausées/vomissements,
• Raideur de nuque
– Signe de kernig, Brudzinski
• valeur prédictive basse de méningite bactérienne
– Pour les 3 (IDSA 2001, résumé 97, Thomas K) :
» valeur prédictive négative = 72 à 73 %
» valeur prédictive positive = 26 à 27 %
• Parfois
– Couché en chien de fusil, vasodilatation, photophobie
• Recherche d’un syndrome infectieux
– Oriente plutôt vers une infection opportuniste
Atteinte médullaire
• Polyradiculonévrite ou radiculite
– Syndrome sensitif
– Abolition des réflexes
– Valeur des troubles sphinctériens
• Rétention d’urine, anesthésie en selle
• Etiologie
– Contemporaine de la primo-infection VIH
– Au cours du traitement : cytopathie mitochondriale
• Fatigue musculaire, très intense, rapidement progressive
• Fréquente acidose lactique ou hyperlactatémie
• Détresse respiratoire
– Révélant une IO : radiculite à CMV
Neuropathies périphériques
• Sémiologie
– Premier signe d’atteinte dans le cadre du VIH
–
–
–
–
–
• Déficit sensibilité profonde
ROT achilléens abolis en 1er
Déficit sensibilité proprioceptive, tactile et épicritique
volontiers symétrique, distal, ascendant, en chaussettes
Évolution possible vers un déficit moteur
Parfois à l’inverse, « hyperpathie » douleurs au moindre
frôlement
• Etiologies
– Infection par le VIH quelque soit le stade de l’infection
– Cytopathie mitochondriale (NRTI)
– Toxique :
• Alcool, drogues illicites, dénutrition, dysthyroidies …..
Encéphalopathie VIH
• Encéphalite subaiguë
– présence de cellules géantes, multinuclées, associées à des
lésions de la substance blanche et à une perte neuronale
(apoptose)
• Associée à une immunodépression importante
– L. CD4 < 50/mm3.
• Différents stades d’atteinte neurologique
– Forme démentielle grave
• très fréquente (30%) au cours du SIDA avant l’ère des trithérapies
efficaces, très péjorative, annonciatrice d’un décès rapide
– Troubles neurocognitifs légers voir peu symptomatique depuis les
multithérapies ARV, souvent méconnus
• Impact sur l’observance aux ARV
– Fréquence population générale = 3 %, infectés par le VIH plus ↑ (5
% /an de SIDA (US)
Physiopathologie
• Atteinte du SNC au moment de la virémie primaire
• Variants génotypiques homogènes d’où adaptation au SNC
– Phénotype monocytotropique et faible niveau de réplication
• Hypothèses d’entrée dans SNC à travers BHE (Pomerantz,
2004)
–
–
–
–
Via cellule infectée
Passage du virus à travers BHE
Infection plexus choroïde
Rupture BHE
• Réplication du virus dans les cellules exprimant R-CD4 et Rchimiokines
Physiopathologie atteinte SNC
•
Cascades d’évènements délétères :
– Neurotoxicité de certaines protéines (gp20, tat,…)
–
Inflammation
– Production de radicaux libres
– Production de neurotoxines
– Neurovirulence de variants du VI
–
Apoptose
– Activation de récepteurs glutamatergiques extra-synaptique
•
Perte du contrôle de l’infection par les CD8 ?, mais aussi accumulation de CD8 non
fonctionnel (diminution des télomères)
•
Rôle des facteurs environnementaux (cocaïne, alcool, médicaments,..)
Sémiologie des troubles neurocognitifs
•
Variable en fonction du stade d’évolution de l’encéphalopathie VIH
•
Signes neuropsychologiques
– Trouble des fonctions éxécutives
– PROFIL « SOUS-CORTICAL »
– Mémoire
•
Signes psychiatriques
– Apathie, perte de motivatioN
– Indifférence, désintérêt
•
Puis évolution vers les signes moteurs
– Mutisme, trouble de la marche, troubles sphinctériens
Critères diagnostiques des troubles
neurocognitifs associés au VIH (HAND)
Déficit neurocognitif
(NC) asymptomatique
(DNA)
Trouble NC
léger (TNL)
Démence associée
au VIH (DVIH)
Déficit acquis dans au
moins 2 champs
cognitifs*
Au moins 1
Au moins un
Au moins 2
Interférence avec
activités vie quotidienne
Aucune
légère
Importante (avec
handicap)
Exclusion d’une cause
pré ou coexistence
Oui
Oui
Oui
Absence de sd
confusionnel, trouble
vigilance
Oui
Oui
Oui
Échelle MSK
0,5
1
2à4
*attention/mémoire de travail, langage, mémoire (apprentissage, rappel, fonctions exécutives
(raisonnement/abstraction), rapidité de traitement de l’information, motrice
Facteurs de risque de troubles
neurocognitifs
Hôte
Virus
Nadir CD4 bas, stade C
Age > 50 ans
Insulinorésistance
Abus de substances psychotropes (alcool,
benzodiazépines, cocaïne, héroïne, LSD,
méthamphétamine, …)
Polymorphisme génétique
Durée de l’infection chronique
Infection par le VIH mal contrôlée
Co-infection par le VHC
Adapté du rapport expert ANRS 2008
Facteurs de risque de troubles NC
Low CD4+ Count Nadir Associated With
HIV-Associated Neurocognitive Disorders
•
CHARTER: prospective observational study (N = 1525)
•
Risk of HIV-associated neurocognitive disorders associated with lower CD4+ nadir, but not current CD4+ cell
count
Association remained significant after adjusting for other predictors: HIV-1 RNA, age, sex, race, duration of infection
Odds Ratio for Cognitive
Impairment
–
1.1
1
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
< 50
50-199
200-349
CD4 Nadir
Ellis R, et al. CROI 2010. Abstract 429. Reproduced with permission.
≥ 350
Diagnostics différentiels
• Manifestations psychiâtriques
– Troubles anxieux généralisés, troubles de l’humeur, de la
personnalité, symptômes psychotiques)
– Pas toujours évident car encéphalopathie VIH se présente
souvent comme une dépression pouvant être majeure,
repli sur soi-même (voir repli autistique), indifférence à ce
qu’il l’entoure)
• Conséquence de conduites addictives
– Alcool, benzodiazépine,opiacés etc ..
• Retard mental
• Conséquences cérébrales de co-morbidités
– Séquelles IO, vasculaires, diabète, carence nutritionnelle,
co-infectio par le virus C de l’hépatite …
Dépistage des troubles neurocognitifs
légers
• Impératif car signe une atteinte démyélinisante
encéphalitique qui ne peux que s’aggraver avec l’âge
• Indispensable dés que le patient se plaint
– de troubles de la mémoire, de l’attention (accident de
voiture), de concentration (incapable de lire un journal ou
ne regarde que les photo)
– ou si la famille de trouble du comportement
• Jeune (< 30 ans) ou > 50 ans (problème du
vieillissement précoce)
• En cas d’échec du traitement ARV
– Dépistage des facteurs d’inobservance
Sémiologie des troubles NC
• Oubli croissante, difficultés de concentration
• perte de libido,
• l'apathie, l'inertie, et baisse d'intérêt du travail et de loisirs
ayant entraîné le retrait social.
• Les patients se plaignent de perdre la trace des
conversations et des parcelles de livres et de films et de
prendre plus de temps plus complexe des tâches
quotidiennes.
• Altération des facultés de mémoire à court terme
– difficultés à se souvenir des rendez-vous, des médicaments et
les numéros de téléphone.
• plaintes à moteur comprennent une mauvaise écriture,
l'équilibre précaire,
Tests psychomoteurs
• En consultation ou lors de la synthèse
hospitalière annuelle
– MMS (si > 50 ans)
– Le test des 5 mots
– Le dessin de l’horloge
– Le Set test d’Isaac
– Test de l’empan
Site du GRECO : www://.sf-neuro.org)
Site du GRECO : www://.sf-neuro.org)
Diagnostic de l’encéphalopathie
associée au VIH
• Essentiellement clinique
• LCR
– Cellularité : < 20/mm3.
• Si > 20/mm3, recherche en priorité une IO (cryptococcose)
• Si sous ARV : < 20/mm3. (mais aussi si CD4 < 50/µl)
– Charge virale VIH-1 dans le LCR
• Suit les variations de la CV plasmatique
• Après mise en route ARV, amélioration des troubles
neurocognitifs
• Intérêt d’une dissociation entre la CV sang et LCR
– VIH ? Aure virus (type herpès 2 ?, EBV ? )
– Ré-évaluer les traitements anti-rétroviraux et leur pénétration
présumée au niveau du SNC (score de Charter)
Les déterminants de la réplication du VIH
dans le LCR : cohorte CHARTER (2)
Déterminants d'une CV LCR élevée
chez les 379 patients sans ARV
CV plasma
Sens
Univarié
Multivarié
Plus haute
< 0,001
0,002
CD4 actuels
Plus bas
< 0,001
< 0,001
CD4 nadir
Plus bas
0,05
< 0,001
Age
Plus élevé
0,06
< 0,001
Race
Blanc
0,07
-
Sexe
Homme
0,09
-
Déterminants d'une CV LCR détectable
chez les 842 patients sous ARV
Sens
Univarié
Multivarié
CV plasma
Plus haute
< 0,001
< 0,001
CD4 actuels
< 200
< 0,001
0,03
Non blanc
Plus bas
< 95 %
Moindre
Plus élevé
Plus élevé
< 0,001
0,007
< 0,001
< 0,001
0,003
0,03
0,003
< 0,001
0,09
-
Race
CPE 2010
Observance
Durée traitement actuel
N ARV antérieurs
Age
Proportion CV du LCR > 30 c/ml selon scores CPE
Letendre S, CROI 2010, Abs. 172
182
Fréquence des troubles neurocognitifs : corrélation
inverse avec le nadir des CD4 Cohorte CHARTER (1)
184
• 1 525 sujets infectés par le VIH, sous ARV ou non
• Évaluation des troubles neurocognitifs (TNC) dans 7 domaines
• Classification selon Antinori 2007 (HAND = ANI + MNC + HAD)
Sujets VIH+
dans 6 sites US
(n = 1 525)
Présence de TNC
(n = 799)
TNC dus à
comorbidités
(n = 196)
Asymptomatic
NP impairment (ANI)
(n = 428)
Pas de TNC
(n = 726)
TNC
isolés
(n = 603)
Minor Neurocognitive
Disorder (MND)
(n = 148)
HIV-Associated
Dementia (HAD)
(n = 27)
Ellis R, CROI 2010, Abs. 429
Diagnostic de l’encéphalopathie
associée au VIH (2)
• Autres marqueurs biologiques en faveur d’une
atteinte liée au VIH
– Non spécifiques du VIH, marqueur d’inflammation
• Béta2-microglobuline, néoptérine, MCP-1 (monocyte
chemotactic protein-1)
– Chaine légère de la protéine neurofilamentaire (NFL)
• Témoin d’une souffrance axonale du SNC
• IRM
– Non spécifique, surtout pour écarter d’autres
diagnostics
Prise en charge
• Symptomatique
– Sur la douleur psychique, physique
– Sur le syndrome dépressif, anxieux
– Psychothérapie et sociothérapie
• Traitement ARV
– Évolution des troubles cognitifs indépendante de la CV
– Choisir des traitements qui passent BHE
• Neuro-actifs (score CHARTER)
– Observance satisfaisante
– Tenir compte du génotype et des interactions
• Traitements complémentaires
– Antagoniste de l’inflammation (lexipafant, mémantine)
Echappement de réplication du VIH
dans le LCR : événement rare et non dépendant
de la nature du traitement ARV (1)
186
• Questions posées
– Quelle est la fréquence de l'échappement dans le LCR ?
– L'échappement dans le LCR est-il lié à la nature du traitement ARV ?
• Méthode
– Étude transversale de 67 patients sans symptômes neurologiques, sous ARV, avec CV
plasma < 50 c/ml
– Mesure concomitante de CV plasma et CV LCR
– Calcul du score CPE 2008 du traitement de chaque patient
Caractéristiques des patients
CV LCR > 50 c/ml
(n = 7)
CV LCR < 50 c/ml
(n = 60)
46 (36-64)
45 (22-71)
CD4, /mm3, médiane (IQR)
620 (400-810)
525 (393-633)
Nadir CD 4, /mm3, médiane (IQR)
125 (33-213)
146 (54-200)
CV LCR, c/ml médiane (IQR)
121 (52-860)
< 40
2 (1-2)
1,75 (1-2)
Age, années : médiane (extrêmes)
Score CPE 2008 médiane (IQR)
Edén A, CROI 2010, Abs. 432
178
Forte exposition
Diffusion des ARV dans le LCR :
synthèse
50 %
NVP (45 %)
ZDV (17-60 %)
40 %
30 %
ABC (18-33 %)
3TC (6-31 %)
ddl (21 %)
Faible exposition
20 %
IDV (15-18 %)
d4T (20 %)
10 %
RAL (6 %)
TFV (5 %)
0%
SQV (1-2 %)
EFV (2-10 %)
RTV (1-5 %)
ATV (0,2-2 %)
DRV (1,4 %)
LPV (0,23 %)
APV (< 1 %)
ENF (0 %)
MVC (1 %)
179
Score CHARTER CPE 2008
(CNS Penetration Effectiveness)
Estimation
pénétration
Score
Elevée
Intermédiaire
Faible
1
0,5
0
Emtricitrabine
Lamivudine
Stavudine
INTI
Abacavir
Zidovudine
INNTI
Névirapine
Efavirenz
Amprénavir/r
Indinavir/r
Lopinavir/r
Amprénavir
Atazanavir
Atazanavir/r
Indinavir
IP
Inhibiteur de fusion
Didanosine
Ténofovir
Nelfinavir
Ritonavir
Saquinavir
Saquinavir/r
Tipranavir/r
Enfuvirtide
S. Letendre, Ann Neurol 2008; 65: 65-70 et CROI 2006; abstract 74
Score CHARTER CPE (CNS Penetration
Effectiveness) modifié en 2010
4
3
2
1
INTI
Zidovudine
Abacavir
Emtricitabine
Didanosine
Lamivudine
Stavudine
Ténofovir
Zalcitabine
INNTI
Névirapine
Delavirdine
Efavirenz
Etravirine
Indinavir/r
Darunavir/r
Fosamprénavir/r
Indinavir
Lopinavir/r
IP
Inhibiteurs
d'entrée/fusion
Maraviroc
INI
Raltégravir
Atazanavir
Atazanavir/r
Fosamprenavir
180
Nelfinavir
Ritonavir
Saquinavir
Saquinavir/r
Tipranavir/r
Enfuvirtide
Score 1 = mauvaise pénétration ; 2 = assez mauvaise pénétration ;
3 = assez bonne pénétration ; 4 = bonne pénétration
Letendre S, CROI 2010, Abs. 172
Les déterminants de la réplication du VIH
dans le LCR : cohorte CHARTER (1)
181
• Analyse transversale dans la cohorte CHARTER
– 1 221 patients avec mesure CV dans plasma et LCR
• 379 patients sans ARV (24 % ont une CV LCR < 50 c/ml)
• 842 patients sous ARV (84 % ont une CV LCR < 50 c/ml)
– Estimation de la diffusion des ARV dans le LCR selon les scores CPE (CNS
Penetration Effectiveness) 2008 et 2010
– Formats de la variable CV LCR dans les analyses
• Variable continue
• < ou > 50 c/ml
• < ou > CV plasma
• Principales caractéristiques des patients étudiés
– Age médian : 43 ans – ATCD sida chez 62 %
– Nadir CD4 : 175/mm3 – CD4 médian : 414/mm3
– Chez les patients sous ARV
• CV plasma < 50 c/ml : 55,4 %
• Score CPE 2008 médian : 1,5
Letendre S, CROI 2010, Abs. 172
Proportion CV du LCR > 30 c/ml selon scores CPE
0,6
43 %
p < 0,0001
n = 615
39 %
0,4
22 %
18 %
0,2
0,0
<3
4
5
6
13 %
7
11 %
8
9%
>9
Score CPE 2010
Letendre S, CROI 2010, Abs. 172
176
Neurotoxicité in vitro des ARV (1)
• Evaluation de la toxicité neuronale par plusieurs tests
• Modèle in vitro de culture cellulaire de neurones corticaux de rat fœtal
• 15 ARV ont été testés (séparément et en associations) à des concentrations
de 0,01 à 300 µg/ml (en solution dans le DMSO < 1 %) dans le milieu de
culture en présence de protéine (10 % sérum veau fœtal)
• Exemples d’images de cellules neuronales en
culture obtenues après expositions à des
concentrations toxiques d’ARV (test MAP-2) :
–
–
–
–
A : sans ARV
B : dommages cellulaires en grains (ATV)
C : arborescence neuronale élaguée (ATV)
D : perte de densité neuronale (EFV)
• Plus les concentrations des ARV dans le milieu de
culture augmentent et plus les dommages
cellulaires sont importants
Liner J, CROI 2010, Abs. 435
177
Neurotoxicité in vitro des ARV (2)
Résultats exprimés en % par rapport à ceux obtenus avec
les témoins DMSO sans ARV, servant à solubiliser les
ARV (un rapport de 1 est considéré comme normal)
1,2
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
EFV+
TDF+FTC
ATV+RTV+
TDF+FTC
NVP+
TDF+FTC
DRV+
TDF+FTC
DRVABC+3TC
EFV+
ABC+3TC
Conclusion : tous les ARV à des concentrations > 10 µg/ml sont neurotoxiques
•
Les concentrations médianes toxiques :
–
–
–
•
d’ABC, ddI, ETR et NVP sont du niveau de celles retrouvées dans le plasma et le LCR
d’APV, ATV, ZDV, EFV, RTV, TFV et 3TC sont du niveau de celles retrouvées dans le plasma
ddC, DRV, FTC et MVC produisent une faible toxicité aux concentrations retrouvées dans le plasma et le
LCR
Sur le modèle in vitro utilisé, les associations NVP/TFV/FTC et DRV/TFV/FTC réduisent d’environ
35 % la densité neuronale appréciée par le test MAP-2
Liner J, CROI 2010, Abs. 435
Infections opportunistes du
système nerveux central
Symptômes évocateurs de lésion
cérébrale »extensive «
-Signes de localisation déficitaire
-Syndrome hypertension intracranienne
Principales étiologies des troubles
neurologiques
•
•
Si VIH connu
–
1 - Toxoplasmose
–
2 - lymphome
–
3 – tuberculose
Si VIH non connu :
–
Abcès cérébral
•
À pyogène (anaérobies, Actinomycose, Streptocoques, Hemophilus, Staphylococcus aureus)
•
Tuberculome
•
Toxoplasmose cérébrale
•
Nocardia asteroides
–
Métastases cérébrales
–
Tumeur primitive (lymphome)
Démarche diagnostique et etiologies
Signes neurologiques centraux
Tomodensitométrie
Anormale
Normale
Avec prise de contrasteSans prise de contraste
Ponction lombaire
•Cryptococcose
•Tuberculose
•CMV
•Syphilis
•Lymphome
•…
•LEMP
•Encéphalopathie VIH
•CMV
Type abcès
•Toxoplasmose (lésions multiples)
•VIH
•Lymphome (lésion unique)
•CMV
•Autres abcès
•Cryptoccoque
Démarche de prise en charge
1.
Avoir l’obsession du diagnostic « utile »
 Avant tout la sémiologie clinique
•
Syndrome méningé fébrile ou signe déficitaire de localisation
 Moyens diagnostiques existant
•
Analyser la ponction lombaire si pas de contre indication
 Traitement disponible
2.
Stratégie « pragmatique »
 traitement empirique
 « test thérapeutique »
 Savoir ré-évaluer
 Ne pas oublier le traitement antirétroviral
Toxoplasmose
• Toxoplasma gondii:
– Parasite fréquent
– Contamination
• Oocystes
– Contact avec les selles des jeunes chats
– Aliments souillés par les selles des chats, et mal nettoyés
• Kystes
– En mangeant de la viande cru, peu cuite à cœur (« bleue »
– Infection latente à vie
• Présence de kystes dans les muscles, mais aussi cerveau, œil…..
• Si CD4 < 100/mm3
– Réactivation possible
– Abcès cérébral, parfois uvéite ou rétinite
Toxoplasma Gondii
Tachyzoïtes dans la moelle osseuse.
(Coloration au MGG)
5 à 8 microns de long
Possèdent un complexe apical et un noyau
granuleux.
Rencontrés chez l'hôte intermédiaire (Homme)
Photo: Parasitologie-Mycologie. CHU Bordeaux. B.
Couprie.
Rupture d’un kyste et libération de bradyzoites
Bradyzoïtes
- issu du cycle asexué du parasite dans une
cellule nerveuse ou musculaire (homme)
- sont contenus dans le kyste tissulaire qui peut
contenir jusqu'à 3000 bradyzoïtes.
Les kystes tissulaires mesurent 15 à 200 microns,
contiennent des granules volumineux de
glycogène.
Photos: Parasitologie-Mycologie. CHU Limoges. M.L. Dardé.
Toxoplasmose cérébrale
• Fréquente dans les PED
– Dans la région des grands lacs ?
• Sévère
– Clinique :
•
•
•
•
•
D’apparition subaiguë, sur plusieurs jours
Fièvre (> 50 %, modérée), rarement syndrome infectieux
Syndrome d’HTIC (Céphalées, …)
Signe neurologique focal (hémiplégie)
Convulsions
 Tout déficit focal = TTT d’épreuve
Diagnostic de la toxoplasmose
•
•
•
•
Suspicion clinique
Orientation Scannographique/IRM
Sérologie toxoplasmose positive
 TRAITEMENT D’EPREUVE
Abcès le plus souvent multiples (80 %),
différence avec le lymphome cérébral primitif
Traitement de la toxoplasmose
–
–
Traitement de référence
– Sulfadiazine (4 à 6 g/ jour en 4 prises) + pyriméthamine 50 mg/j en une prise (+ Ac
folinique : 5 mg/j)
Alternative au Burundi
• Cotrimoxazole injectable : ≈ 70 mg/kg/j de sulfaméthoxazole
• Cotrimoxazole oral: 2 cps à 800 mg, 3 fois par jour
–
Autres alternatives
• Fansidar, (Pyriméthamine + clindamycine), Atovaquone
–
Evolution sous traitement (test thérapeutique)
– Amélioration fréquente en 2 temps
– Réponse rapide initiale en quelques jours surtout sur les troubles de la
vigilance et cognitif (< 2 semaines)
– Réponse plus lente, plus tardive sur le déficit moteur déjà installé
– Absence d’aggravation des symptômes
– Durée totale de traitement d’attaque : 6 semaines
–
Prophylaxie secondaire tant que :
– CD4 < 350/mm3 (200 ?, > 15 % ???)
Principaux effets secondaires
– Rash cutané 20 à 40%, souvent fébrile
• Lyell ou Stevens-Johnson
–
–
–
–
Hématotoxicité 10 à 30%
Cytolyse hépatique
Troubles digestifs
Cristallurie, colique néphrétique ou
insuffisance rénale
ELEMENTS DU DIAGNOSTIC
• L’examen tomodensitométrique
• L’imagerie par résonance
magnétique (IRM) :
• La réponse au test thérapeutique
– l’amélioration clinique et
radiologique
– après 7 à 10 jours de traitement
spécifique.
• La sérologie toxoplasmique :
positive, elle n’apporte pas
d’élément diagnostic, négative,
elle oblige à penser à un autre
diagnostic
• Autres localisations (OPH)
Si échec du traitement ?
• Evoquer d’autres étiologies
– PL indispensable si pas de signe d’engagement pour
éliminer :
• Tuberculose (tuberculome)
• Cryptococcose NM
• Listeriose (rhombencéphalite) mais habituellement sensible
au CMX
• LEMP
• Tumeur
– lymphome, métastases (radiographie poumon, aires
ganglionnaires, OGE ….)
Tuberculose neuroméningée
• Méningite TB +++
• Tuberculome cérébral
• Risque HIC
• Spondylodiscite avec abcès
• Mal de Pott
• Risque : compression médullaire
Tuberculose neuroméningée
• Présentation clinique
– Plus souvent troubles de la vigilance et du
comportement > syndrome méningé
– Association à un syndrome infectieux « subaiguë »
avec altération de l’état général
– Fréquence des troubles cognitifs
– Douleurs cervicales parfois prédominantes (diagnostic
différentiel)
• Recherche de localisations extra-méningées
– Pulmonaire ganglionnaire
– ATCD de tuberculose traitée, ou d econtage
Tuberculose neuroméningée (2)
• Diagnostic
–
–
–
–
Difficile
Valeur de l’IDR à 10 unité (BCG ? Et Taux de CD4)
Tests immunologiques non disponible
PL :
•
•
•
•
Liquide clair, formule panachée
Protéinorchie > 1,30g/l
Recherche de BK au direct positive dans 1 % des cas !!
Culture : 3 à 6 semaines
– Idéal : adénopathie périphérique ponctionable
– Recherche d’une spondylodiscite et abcès pottique
• En fait si ce n’est pas cryptocoque, penser à la
tuberculose
Traitement
• Savoir instaurer un traitement d’épreuve ou
empirique sans attendre les résultats
complémentaire
– LCR pas toujours positif même en culture
– Jugement du traitement à 3 semaines à 1 mois
• Sur les symptômes
• Sur l’état général, mais intrication avec le VIH et son
traitement
• Sur la CRP
• Pendre en compte la prévalence des résistances,
MDR, XDR
NEJM - 2006
Méningite et méningo-encéphalite
Ponction lombaire : liquide clair, PN > 10/mm3
>50 % PN :
- méningite bactérienne
-Pneumocoque
glycorachie/glycémie < 0,3
- méningocoque
- Listeria monocytogenes
- H. Influenzae
> 50 % lymphocyte
- méningite puriforme asceptique
glycorachie/glycémie
> 0,3
glycorachie/glycémie
< 0,3
Gram +
Crypto +
- septicémie à S. aureus
- endocardite, abcès
- kyste épidermoide
HERPES
Négatif
Prot. > 1 g/l
+ signes neuro
Ampho B ou
fluconazole
Amoxicilline
Amoxicilline
+ gentamicine
+ gentamicine
ou CMX
ou CMX
+ anti tuberculeux
Prot.< 1 g/l
+ signes neuro
Virale (PCR)
-autres herpès virus
- entérovirus
- VIH
Méningite subaigue :
- Lyme, syphilis, leptospirose
- maladies de système : lupus, Behcet, sarcoidose
- méningite carcinomateuse
Aciclovir IV
EEG, scanner
PCR-Herpes
Pas d ’antibiotique
surveillance
sd mononucléosique
ex clinique
Syndrome méningé fébrile
• Pensez toujours à la méningite bactérienne
pneumocoque, méningocoque
– Méningite suraiguë
– Fonction de l’âge
• Souvent limité à Sd infectieux modéré, céphalées
persistantes inhabituelles, troubles cognitifs
• Si VIH non connu
– Penser à recherche des signes évocateurs
d’immunodépression (muqueux, cutanés), IO
• Si VIH connu
– Évoquer en premier lieu cryptococcose
Cryptococcose
Encre de Chine
Fuchsine sérum
Cryptococcus neoformans var. neoformans,
à partir de colonies muqueuses, présence d’une capsule
Cryptococcose neuro-méningée
• Fréquente au Burundi
• Clinique
– Méningo encéphalite subaiguë:
•
•
•
•
•
Fièvre modérée
Signes méningés discrets
Céphalées parfois isolées
Baisse de l’acuité visuelle (HIC)
Coma et convulsions souvent à un stade avancé
– 1/3 à ¼ des cas, association de lésions
pulmonaires (voie de pénétration des spores)
Cryptococcose
ATTENTION
• Sd méningé parfois très discret
• LCR parfois normal !!
PL facile avec ENCRE DE CHINE
Devant céphalées persistantes ou tout signe
neurologique même à minima
Cryptococcose neuro-méningée
• Diagnostic
– LCR
• Clair, hypertendu
• Protéinorachie
– Parfois modérée, mais peut être normale
•
•
•
•
•
Glycorachie normale ou basse grande valeur
Peu de cellules, lymphocytes (< 100)
Encre de chine positive
Ag. Cryptoccoque positif
Culture sur gélose au sang ou milieu fongique
– Positive en 3 à 7 jours
Coloration des cryptocoques à l’encre de chine
•
•
•
•
Toujours mesurer la pression LCR
Stérilement +++
Avec une colonne à eau
Choisir le moment
– Si liquide parait très hypertendu lors de la PL
– Au cours de l’évolution, devant des signes
neurologiques d’HTIC, une altération des
fonctions intellectuelles
Cryptococcose neuro-méningée
• Traitement d’attaque
– Amphotéricine B :
• 1 mg/kg/j en perfusion lente IV pendant au moins 15 jours
– + Prémédication : hydrocortisone, hydratation
– ± 5-fluorocytosine :
• 100/kg/j en IV pendant 15 jours en 4 perfusions
– Traitement de relais : Fluconazole, 400 mg/j (10 semaines)
– Durée totale de traitement d’attaque : 12 semaines
• Alternative
– Fluconazole à fortes doses
• 800 mg/j pendant 10 jours
• Puis 400 mg/j
Si traitement concomitant avec
rifampicine, espacer les prises
de fluco et rifam de 12h
• Effets secondaires des traitements de
cryptococcose (N. engl. J. Med. 1992, 326, 82)
Amphotéricine B
(N = 63)
Fluconazole
(N = 131)
Pas d’effet IIaire
23 (37%)
95 (73%)*
Au moins 1effet IIaire
40 (64%)
36 (27%)
 systémique (N)
 rénal ou hydroélectrolytique
20
15
5
1
 troubles digestifs (N)
14
17
 éruption cutanée, prurit (N)
10
8




5
2
1
4
2
4
4
5
hématologique (N)
neurologique (N)
hépatique (N)
autres (N)
Nombre de patients (%), * p < .0001
Surveillance du traitement
• Toute modification du « statut » neurologique
– Nouvelle Ponction lombaire
– Présence ce cryptocoque au direct n’est pas le
témoin d’un échec du traitement
• Intérêt de la culture
• Intérêt du dosage de l’antigène cryptococcique
– Mesure de la Pression du LCR
– Attention à l’IRIS surtout si le traitement ARV est
débuté tôt
Cryptococcose neuro-méningée
• Prévention secondaire
• Amphotericine B : 1 mg/kg/semaine
• Ou Fluconazole : 200 mg/j
• Arrêt si : CD4 > 200 mm3 pendant au moins 6 mois
• Évolution sous traitement d’entretien
• Sous ampho B : 50% de décès au Burundi
• Traitement ARV dès la fin du traitement
d’attaque
Méningo-encéphalite herpétique
• Ne semble pas plus fréquente chez les patient VIH
• Symptômes : d’apparition sur 2 à 3 jours
• Hallucinations, troubles mnésiques, troubles du comportement, DTS
• crise convulsive
• Avant que n’apparaissent les troubles moteurs
• Méningite à liquide clair
• Peu d’éléments < 100/µl, lymphocytaire
• Protéinorachie < 1,30 g/l, glycorachie normale
• Diagnostic
– Scanner cérébral
– Recherche ADN viral dans le LCR par biologie moléculaire
• N’est pas une infection opportuniste
Méningo-encéphalite à VZV
• Essentiellement chez les ID
• Encéphalite nécrotique avec séquelles irréversibles
• Symptômes : d’apparition insidieuse
• troubles mnésiques, troubles du comportement
• Convulsions
• Pas de lésion cutanée de Zona associé
• Méningite à liquide clair : id Herpes
• Peu d’éléments < 100/µl, lymphocytaire
• Protéinorachie < 1,30 g/l, glycorachie normale
• Diagnostic
– IRM
– Recherche ADN viral dans le LCR par biologie moléculaire
• Traitement urgent par aciclovir IV
Méningoencéphalite et radiculite à
CMC
• Uniquement CMV +
• CD4 < 100/µl
• Signes cliniques
– Confusion subaiguë ou aiguë,
– Désorientation et la perte de mémoire,
– Rapide progression de plus de la démence du VIH
• Diagnostic : PL et biologie moléculaire
• Traitement : ganciclovir
Neurosyphilis
• Sans doute plus fréquente qu’on ne le croit
• Tableaux cliniques variés:
–
–
–
–
–
–
–
–
Pas ou peu symptomatique
Méningite lymphocytaire, parfois vascularite cérébrale
Troubles de la marche
Tableau psychiatrique
Atteinte oculaire (uvéite)
Atteinte moelle épinière
Recherche d’atteinte cutanée simultanée
Recherche d’adénopathie
• Diagnostic par ponction lombaire et sérologie syphilis dans le sang et le
LCR
Neurosyphilis
• Diagnostic
– Sérologie syphilitique dans le sang
• VDRL élevé, TPPA élevé
• Diagnostic différentiel avec syphilis endémique, pian
– Ponction lombaire
• Liquide clair (attention si hémorragique, sérologie difficilement
interprétable)
• Lymphocytose modérée
• Protéinorachie souvent normale ou peu élevée
• Glycorachie normale
• VDRL et TPPA positifs
– Elévation des transaminases (ALAT) fréquente
• Traitement
– Pénicilline G (24 MUI/24h) – 15 j ou extencilline
Atteintes neuromusculaires
• Neuropathie périphériques
• Myopathies
– Faiblesse et douleurs musculaires
– Évolution chronique
– AZT ++
• Myélopathies
– Paraparésies/paraplégies
– Troubles sensitifs et spinctériens
– Origines diverses : primo-infectioin par le VIH, BK, syphilis,
CMV
Neuropathie périphérique
• Liée au VIH
– Stade évolué de maladie, CV élevée, age élevé
– Facteurs associés ++
• Dénutrition et carences
• Primus +++
• Liée aux traitement
–
–
–
–
d4T
ddI
INH
Autres INTI
• Autres causes
– CMV, autres virus
Prise en charge de la neuropathie
• Lutter contre la cause +++
– Nutrition, alcool
– Modifier les traitements en cause si nécessaire
• Traitement symptomatiques
– Antalgiques
– Vitaminothérapie (origine nutritionnelle)
– Modification de la conduction : clonazepam
(rivotril®)
Cas cliniques
Cas clinique Mr Dolf
• Patient suivi en consultation de puis 15 ans
• Infection par le VIH
– Nadir de CD4 = 20/mm3, mais n’a jamais fait d’IO
– Co-infection par le VHC stade F4 (Biopsie, fibroscan,
fibrotest), sans décompensation, ni CC, intolérance de
traitement à 3 mois
– Sous traitement ARV
(tenofovir+emtriva+fosamprénavir/rt)
– Ancien toxicomane IV, prend régulièrement
morphinique (100 mg x 2 skenan) et fume haschisch
– BMI = 22
Monsieur Dolf (suite)
• Se présente à la consultation toujours négligé
– Sale sur lui, pas lavé, pas peigné, sentant la sueur
– Mains pleines de colorants
• Volubile
– Se plaint des voisins qui le regard de travers, lui en veule et sont
responsables de la mort de ses poules
– La compagnie d’électricité le vole et lui comptent des
consommations abusives, sans aucune mesure avec sa propre
consommation
– Se dit contaminé par transfusion sanguine, non reconnue, et
veut assigner l’état en justice
– S’excuse car n’est pas venu à son dernier rendez-vous
programmé ; faute de moyen de transport qui ne sont pas passé
ce jour là proche de son domicile
Monsieur DOLF (suite 2)
• L’examen clinique
– Apyrétique
– Pas de signes neurologiques déficitaire en dehors
d’une polynévrite bilatérale des 2 MI
– Langue noire (tabac)
– Hépatomégalie à bord inférieur dur, discrète
splénomégalie (1 TD), pas de circulation collatérale
évidente, pas d’angiome stellaire
– Petit tremblement diffus au niveau des doigts,
d’intention, pas de syndrome extra pyramidal
– Conduite à tenir ?
Alfred, 25 ans
• Diagnostic séropositivité VIH1 il y a 2 ans à l’occasion
d’une urétrite
• Le patient n’a pas cru au résultat positif et ne s’est
pas fait suivre
• Marié, 4 enfants
• Hospitalisé pour survenue de convulsions, traitement
par valium intrarectal
Antécédents et HDM
• Depuis quelques jours, hémiparésie gauche
• Depuis 4 mois, éruption papuleuse prurigineuse
généralisée
• Depuis 1 mois, ulcération douloureuse au niveau du
pénis, persistant malgré plusieurs antibiothérapies
• Alcoolisme chronique, partenaires sexuels multiples
Examens clinico-biologiques
• Examen physique:
– Température 38°C
– Vigilance normale, mais dysarthrie
– Hémiparésie gauche bracchio-céphalique
– Polyadénopathies
– TA = 130/70
– Rythme cardiaque = 100/minute, régulier
– FR = 25/min
1 – Quelle est, à votre avis, l’origine
des convulsions ?
Motiver vos réponses
2 - Avez-vous besoin d’autres
renseignements cliniques ?
3 – Quels examens complémentaires
avez-vous besoin en urgence ?
Examens complémentaires
• Examens biologiques
– hémoglobine 9g/dl,
– Globules blancs 3200/mm3, dont lymphocytes
20%,
– Natrémie, glycémie, créatinine normales
– Transaminases 2 x LSN,
– FGE négatif
• Scanner cérébral ? PL ?
Quelle est à votre avis l’origine de sa crise
convulsive ?
• Diagnostic: probable stade SIDA
• Arguments
– ulcération chronique = herpès génital chronique
– taux de lymphocytes totaux = 640/mm3, donc de CD4 bas
– Signes neurologiques: complication opportuniste sévère
• Signes neurologiques
– Diagnostic probable : toxoplasmose cérébrale
– Diagnostics différentiels
• tuberculomes cérébraux
• lymphome cérébral primitif
• cryptococcose…
Quelle est votre prise en charge spécifique?
• Traitement antitoxoplasmique = pyriméthamine 100
mg le premier jour puis 50 mg les jours suivants,
associée à de la sulfadiazine 4g par jour + acide
folinique 5mg/jour pour 6 semaines +
antiépileptiques, suivi d’un traitement d’entretien
• Si non disponible: cotrimoxazole
• Traitement de l’œdème cérébral si nécessaire;:
corticoïdes en bolus
• Amélioration attendue en 7 à 10 jours
Quel sera le reste de votre prise en charge ?
• Sérologie syphilis pour éliminer une neurosyphilis
• Traitement herpès chronique:
– valaciclovir 1 gramme par jour pendant 10 jours puis
entretien 800mg par jour pendant 1 mois
– Ou Aciclovir 200 mg x 5 ou 400 mg x 3 x 7-14 jours
• Nursing pour hémiparésie, kiné motrice
• Counselling pour dépistage de sa femme et conseils
pour les rapports protégés
• Entretien pour débuter un traitement antirétroviral
• Aide pour sevrage alcool
Sidonie, 26 ans
• Connue VIH+ depuis 4 ans: CD4 = 300/mm 3
• Pas d’argent pour venir faire le suivi
• Est hospitalisée pour
– AEG (33 kg)
– Fièvre modérée (38°2)
– Céphalées ++
– Troubles du comportement
1 – Données complémentaires
clinique ?
Quel(s) diagnostic(s) évoquez vous ?
Argumenter vos hypothèses
Quels examens complémentaires ?
Sidonie, suite
• Résultats de la PL
– Liquide clair, hypertendu
– 100 cellules/mm3
• Prédominance de lymphocytes
– Glycorachie 3 mmol/L (glycémie = 6 mmol/l)
– Protéinorachie 0,90 g/L
– Coloration de Gram négative
 Que fait-on ?
Ponction lombaire : liquide clair, PN > 10/mm3
>50 % PN :
- méningite bactérienne
-Pneumocoque
glycorachie/glycémie < 0,3
- méningocoque
- Listeria monocytogenes
- H. Influenzae
> 50 % lymphocyte
- méningite puriforme asceptique
glycorachie/glycémie
> 0,3
glycorachie/glycémie
< 0,3
Gram +
Crypto +
- septicémie à S. aureus
- endocardite, abcès
- kyste épidermoide
HERPES
Négatif
Prot. > 1 g/l
+ signes neuro
Ampho B ou
fluconazole
Amoxicilline
Amoxicilline
+ gentamicine
+ gentamicine
ou CMX
ou CMX
+ anti tuberculeux
Prot.< 1 g/l
+ signes neuro
Virale (PCR)
-autres herpès virus
- entérovirus
- VIH
Méningite subaigue :
- Lyme, syphilis, leptospirose
- maladies de système : lupus, Behcet, sarcoidose
- méningite carcinomateuse
Aciclovir IV
EEG, scanner
PCR-Herpes
Pas d ’antibiotique
surveillance
sd mononucléosique
ex clinique
Sidonie, suite
• Essayer d’obtenir la coloration à l’encre de Chine
• Débuter le traitement de la cryptococcose
– Amphotéricine 35 mg/j IV
– Fluorocytosine 100 mg/kg/j
– Mesure de la pression du LCR
• Ponction soustractive si > 200 mm H2O
• Modalités de surveillance
– PL
– Signes neurologiques
– Créatininémie
Sidonie, suite et fin
• Quand débuter le traitement ARV ?
• Quelles molécules proposer ?