Transcript Update in Urology - Prostate

UPDATES
IN
...
PROSTATIC PROBLEMS
Dr. Alex Breugelmans, M.D.
Head of Department
Dept. of Urology, Reg. Hosp. Heilig Hart, Leuven, Belgium
TWO TOPICS
BPH
PCA
“BPH”:
SYMPTOMATISCHE INDELING
“LUTS : Lower Urinary Tract Symptoms”
1) B.O.O.S
(vroegere prostatisme)
2) INCONTINENTIE
“OBSTRUCTIE”
Slechte mictie
Slechte mictie kan het gevolg zijn van:

Organische obstructie
Te hoge adrenerge tonus
Dyssynergie van de bekkenbodemspieren

Te zwakke detrusor !!!


Uroflow
Pressure-flow studie
B.O.O.S
Obstructieve vs irritatieve klachten:






Moeilijk (beginnen te) wateren
Gevoel niet leeg te plassen
Nadruppelen
Pollakisurie
Nycturie
Urgency
Klinische symptomen

Dysurie = moeilijk wateren




Algurie of strangurie = pijn bij wateren


Te veel moeite moeten doen om te plassen
Te zwakke flow
Niet leegwateren van de blaas (decompensatie)
Initiëel / totaal / terminaal
Urgency = drang om te wateren


Sensorisch: er is geen blaascontractie
Motorisch: er is wel een (ongewilde) blaascontractie
Oorzaken van B.O.O.S.










Benigne prostaat hyperplasia (BPH)
Blaasstenen
Urethra-strictuur
Blaas-tumor
Intrapelviene tumor (cervix, prostaat, uterus, rectaal)
Cystocoele
Posterieure urethrakleppen (congenitaal)
Vreemd voorwerp
Urethrale spasmen (urethraal syndroom)
Urethra-divertikel
Zijn vrouwen soms ook B.O.O.S.
?
Tijdens urodynamisch onderzoek bij vrouwen met

inspannings-urineverlies vond met B.O.O.S. in 1:5 !
(maximum flow < 12 cc/sec + Pdetrusor > 20 cm H2O)
Oorzaken:
- Vroegere chirurgie voor incontinentie
- Neurologisch
- Cystocele
- Blaashalssclerose
- Urethrastenose
- Dysfunctional voiding
- Idiopathisch (1:4)
Complicaties van BOOS
niet te onderschatten: permanente
beschadiging in alle delen van het urinaire
systeem !!





recurrente urineweg infectie
urine-incontinentie
urine-retentie
blaasstenen
nierinsufficiëntie
BPH: recente behandelingen

Alfa-Lytica

Phytotherapie

5-alfa-reductase-inhibitoren
Behandeling van
functionele obstructie
• Medicamenten om de outflow te verbeteren:
Sympatolytica (α-blokkers)
•Hytrin > Terazosabb
• Xatral
•Omic Ocas
GEVEN ORTHOSTATISCHE HYPOTENSIE
α-receptoren
WHO (1995):



1. Pharmacologische uroselectiviteit in termen van selectiviteit voor een
subreceptor waarbij geconcludeerd wordt dat de beperking van een
subreceptor die alleen en hoofdzakelijk voorkomt in de prostaat
blaashals en urethra niet blijkt te bestaan omdat deze ook in andere
orgaansystemen voorkomt.
2. Fysiologische uroselectiviteit is gedefinieerd middels in vivo
modellen, waarbij effect op de urethrale drukverlaging is vergeleken
met die op de bloeddruk.
3. Klinische uroselectiviteit betreft de gewenste effecten in relatie tot
de bijwerkingen, wel een afname van de urethrale obstructie en
mictieklachten waarbij geen bloeddrukdaling optreedt.


Sommige beweren 'super-selectief‘ te zijn
(alpha1A and alpha1D receptoren)
deze receptoren komen veelvuldig voor in
de blaashals
Werkingsmechanism
van de α-lytica



Rondom de blaashals en in het prostaatweefsel veel
alfa-adrenerge receptoren
De tonus van de gladde spiercellen ter plaatse wordt
vooral gereguleerd via afa-1- receptoren die deel
uitmaken van het sympathische autonome
zenuwstelsel.
Alfa-1-Blokkers geven een relaxatie van het gladde
spierweefsel in het stroma en kapsel van de prostaat,
in de urethra en in de blaashals. Hierdoor wordt de
intra-urethrale druk verlaagd, waardoor de urethrale
obstructie vermindert.



Een klinisch effect is reeds snel meetbaar. Het optimaal effect
kan binnen 4-6 weken geëvalueerd worden. Gebleken is dat
ook na 1/2 jaar behandelen er een blijvende effectiviteit kan
worden vastgesteld.
Indien de medicatie wordt gestopt, kan wanneer de klachten
weer terug komen, wederom de behandeling worden gestart.
Behoudens BPH lijkt ook prostatitis met klachten van
prostatisme een indicatie voor therapie middels alfa-1blokkade. Naast antibiotische therapie tegen de ontsteking van
de prostaat, kan men door relaxatie van de blaashals
bestaande mictieproblemen bij een prostatitis verminderen.
SYMPTOMATISCH

GENEZEN BPH NIET
Effecten α-blokkade



Verbetering van de urineflow
Uroflowmetrisch onderzoek laat zien dat er enkele uren na inname
reeds een flowverbetering optreedt. Een groter klinisch effect wordt
gezien bij ernstiger obstructies met peakflow rates van +/- 10 ml/sec.
Afname urineresidu
Alfa-1-blokkade geeft een significante daling van het urineresidu ten
opzichte van placebo.
Verbetering symptomen zowel van obstructieve als van
irritatieve aard
Voor de patiënt is van belang dat door de behandeling zijn klachten
verminderen. alfa-1-blokkade verbetert de symptomen nycturie,
pollakisurie, hesitatie, urge, nadruppelen, gevoel van onvolledige
blaaslediging en kwaliteit van de straal significant t.o.v. placebo.
Bijwerkingen α-blokkade


Het percentage bijwerkingen ligt bij uroselectieve alfa-1blokkade vrijwel op placebo-niveau. Er wordt geen
klinisch relevant effect op de bloeddruk gemeten.
Bijwerkingen van alfa-1-blokkade kunnen o.a. zijn
duizeligheid, hoofdpijn, hypotensie of gastrointestinale
stoornissen.
Lange termijn effectiviteit van alfa-1-blokkade
Blijvende effectiviteit is aangetoond bij een groot aantal
patiënten over meerdere jaren behandeling.
Behandeling van de massa
prostaatweefsel
Mechanisch :
Zie andere voordracht
=
TUR prostaat
Behandeling van
blaashalsstenose
Medicamenteuze volume-reductie?

Phytotherapie

5-alfa-reductase-inhibitoren
5-alfa-reductase-inhibitoren



5-alfa-reductase converteert testosterone naar
dihydrotestosteron
Dihydrotestosteron (DHT) is de werkzame metaboliet van
testosteron die o.a. een rol speelt bij BPH. Remming van
5-alfa-reductase beïnvloedt de DHT-spiegel in de prostaat.
Daarmee is een belangrijke prikkel tot vergroting
weggenomen.
Door met name involutie van het epitheel neemt het
volume van de prostaat af. Dit kan uiteindelijk leiden tot
een afname van de obstructie en een afname van de
symptomen.
Working Mechanism of
5-α-reductase-inhibitors


Dutasteride is a synthetic 4-azasteroid compound
that is a selective inhibitor of both the type 1 and type
2 isoforms of steroid 5-alpha-reductase (5AR), an
intracellular enzyme that converts testosterone to
dihydrotestosterone (DHT).
Dutasteride is indicated for the treatment of benign
prostatic hyperplasia (BPH) in men with an
enlarged prostate gland. Because if the increased
DHT supression, dutasteride may also be an effective
hair loss treatment for thos suffering from male
pattern baldness.





Symptomen
Het principe van 5-alfa-reductase remmers is, dat afname van het
prostaatvolume de symptomen kan verbeteren. Bij een behandeling
met finasteride kan na 6 maanden verbetering van symptomen
worden verwacht. Wanneer men de medicatie zou stoppen, zullen
de klachten weer terug komen.
Bijwerkingen
De testosteronspiegel zelf blijft gehandhaafd, waardoor de seksuele
funkties niet beïnvloed worden en er ook geen "feminiserende"
bijwerkingen, zoals opvliegers en gynaecomastie, optreden.
Therapie met een 5-alfa-reductase remmer geeft een daling van de
PSA-gehalte met gemiddeld 50%, waarbij individueel verschillen
zijn. Daarom is vóór behandeling PSA-controle geïndiceerd.
TOCH :
Side Effects of
5-α-reductase-inhibitors

reduced sex drive

difficulty in maintaining an erection


takes several months of treatment before any
benefit is noticed
Door schommeling in Totale en Vrije T2-spiegel



Zaagtandpalm, Serenoa repens of Saw
Palmetto
Finasteride (Proscar)
Dutasteride (Avodart) (blokkeert de 2
subtypes van 5-alfa-reductase)
Combinatietherapie


In een onderzoek met 1.229 patiënten werd een alfa-1blokker vergeleken met 5-alfa-reductase remmer of de
combinatie (terazosine versus finasteride). Hoog
significant verschil werd op zowel symptomen als
peakflow met de alfa-1-blokker bereikt versus placebo
èn 5-alfa-reductase remmer (Lepor).
De effectiviteit voor de 5-alfa-reductase remmer bleef
beperkt tot peakflow bij grote prostaten zwaarder dan
50 gram waarbij de alfa-1-blokker ook hier een grotere
verbetering te zien gaf. De verschillen voor symptomen
waren voor placebo versus finasteride zowel klinisch als
statistisch niet significant.
Phytotherapie

“Tegen iedere ziekte
is een kruid
gewassen”
(Paracelsus)


De gebruikte
extracten komen
vooral uit
pompoenpitten en
dwergpalmen
vooral in Duitsland en
Frankrijk een grote
populariteit




van een aantal plantenextracten is inmiddels vastgesteld dat
zij inderdaad een invloed hebben op het steroïdmetabolisme in de prostaat (*)
vaak is maar matig bekend hoe het werkingsmechanisme is
en wat de concentraties van de actieve stoffen in de
aangeboden preparaten is
bij gecontroleerde studies naar deze middelen geldt, dat zij
minimaal 6 maanden dienen te lopen, omdat bij de
uitkomsten anders een placebo-effect een aanzienlijke rol
kan spelen.
(*): dus ook in R/ PCA ?????????????
Behandeling van hypotone
detrusor
Parasympatomimetica:


(Muscaran)
Ubretid (1x/48uur)
PCA

Screening

Therapie-mogelijkheden
Screening











1968, Wilson and Jungner of the World Health Organisation
developed ten principles which should govern a national screening
programme. These are:
The condition is an important health problem
Its natural history is well understood
It is recognisable at an early stage
Treatment is better at an early stage
A suitable test exists
An acceptable test exists
Adequate facilities exist to cope with abnormalities detected
Screening is done at repeated intervals when the onset is insidious
The chance of harm is less than the chance of benefit
The cost is balanced against benefit
Waarom screenen op
prostaatkanker ?




1:6 loopt risico op D/ PCA
Prostaatkanker die gediagnosiceerd wordt
voor de leeftijd van 60 jaar gaat gepaard
met een mortaliteit van 80 %
63 % tussen 60-69 j
49 % na 80 j
PSA-grens (COV)

Zlotta (Erasmus ULB)
(pers. communic. 2005):
tussen 2.5 – 3 ng/ml nog steeds 25 % risico op
PCA
=> ondergrens (nu 4) verlagen
Probleem: stijging niet-significante kankers …
Watchful Waiting?





Radicale Prostatectomie Watchful Waiting
Kankermortal.
Risico op M+
QoL
4.6 %
laag
E.D.
Incontinentie
Angst/Depressie =
9%
hoog
Obstructie
=
Radicale prostatectomie



Mortaliteit tov. WW – 44 %
Risico op meta’s tov. WW – 40 %
Lokale tumorgroei tov. WW – 67 %
Over screening
Daarom

Vroege diagnose

Curatie via brachytherapie
Prostaatkanker: Nieuwe R/

brachytherapie
BRACHYTHERAPIE VAN DE
PROSTAAT


Indicatie: niet gemetastaseerd, lokaal te
behandelen prostaatadenocarcinoma
Alternatief voor radicale prostatectomie:
minder erectiestoornissen en geen
incontinentie
Postop. Beleid

Transiënte zwelling van de prostaat =>
B.O.O.S




R/ NSAID (Ibuprofene)
R/ alfalytica (Terazosabb)
R/ AB (quinolone)
Radioactiviteit: 1ste maand geen kind op
schoot
PCA: (Hormono)therapie





LHRH-analogen (Lucrin, Zoladex, )
M.A.B. met antiandrogeen
HighDose antiandrogeen alleen
(binden aan T2-receptor)
bicalutamide (Casodex)
estramustine (Estracyt)
Docetaxel (Taxotere)
Casodex 150 ? (België 2005)



De Belgische gezondheidsinstanties hebben beslist dat de commercialisering
van Casodex® 150 mg voor de behandeling van prostaatkanker, wordt
geschorst.
De beslissing volgt op de evaluatie van nieuwe gegevens van een
grootschalige studie waarbij wordt onderzocht of bij patiënten met
gelokaliseerde prostaatkanker of gevorderde prostaatkanker, toevoegen
van Casodex® 150 mg aan de standaardbehandeling (prostatectomie,
radiotherapie, waakzaam afwachten) de ziekteprogressie beïnvloedt. Zich
baserend op deze gegevens, stelde de Belgische "Kamer voor
Geneesmiddelen voor Humaan Gebruik" dat er onvoldoende bewijs is
van doeltreffendheid (b.v. geen bewezen effect op de globale mortaliteit,
en bij de patiënten met gelokaliseerde prostaatkanker mogelijk zelfs
verhoogde mortaliteit). Bovendien zijn er de risico’s (b.v. mogelijk
verhoogde cardiovasculaire mortaliteit).
Casodex® 50 mg blijft beschikbaar voor behandeling van gevorderde
prostaatkanker.
Professor Gordon Duff - Chairman of Committee
on Safety of Medicines – UK (2003)



Recent results from a study of Casodex (bicalutamide) in early prostate cancer have shown
that in patients with localised prostate cancer who would otherwise have been managed only
by watchful waiting, there is a trend for an increase in the number of deaths in patients
receiving Casodex 150mg when compared with patients who received placebo [196 (25.2%)
deaths versus 174 (20.5%) deaths, hazard ratio (HR) =1.23, 95% confidence interval 1.00 1.50]. This analysis is at median follow-up of over 5 years. (Watchful waiting is where the
patient is monitored and treatment is only started when there are signs that the disease is
getting worse.)
Committee on Safety of Medicines (CSM) advice:
CSM has advised that the balance of risk to benefit in patients with localised prostate cancer
is unfavourable. Consequently, Casodex 150mg should not be used for the treatment of these
patients.
Casodex 150mg is also used in patients with locally advanced prostate cancer, as immediate
therapy either alone or as adjuvant to treatment by radical prostatectomy or radiotherapy
(locally advanced is considered to be a larger tumour or tumours with spread to lymph nodes,
but not involving spread to other organs). CSM advised that the overall risk benefit remained
positive in this group, however they concluded that for some patients at lower risk of disease
progression in this group who are also receiving surgery or radiotherapy, Casodex therapy
might not be suitable as an initial therapy. Specific advice is reflected at section 5.1
Pharmacodynamics of the updated Summary of Product Characteristics.
Docetaxel


Alkaloïde-extract van
de naalden van de
Engelse venijnboom
(Taxus baccata Taxus
cuspidata
doodt kankercellen
door belemmering
van vorming van
inwendig skelet nodig
bij celdeling
Mangez les tomates mon amour …


[ REFRAIN :]
Mange des tomates mon
amour
Mange des tomates nuit
et jour
Ça donne bonne mine
C'est plein de vitamines
Vitamines A B C
C'est bon pour la santé
(1958)
Inhibitie prostaatkankercelgroei
-Lycopeen
-Tocoferolen
-Carotenoïden
phytoeen
-Phytoflueen
-Zeta-caroteen
GEKOOKT >> RAUW
De Lycopeen-Code



Psi-caroteen
Anti-oxidans
Prostaatcelprofileratie afremmen:
- remmen prostaat-IGF-I-singalering
- remmen IL-6-expressie
- remmen androgeen-signalering
UPDATES
IN
...
ERECTILE DYSFUNCTION
March 2006
Dr. Alex Breugelmans, M.D.
Dept. of Urology, Reg. Hosp. Heilig Hart, Leuven, Belgium
Working mechanism of
PDE-inhibitors





Nitric oxide (NO) is released as a result of sexual stimulation.
NO-mediated smooth muscle relaxation of the cavernosal
tissue and arterioles of the penis is required for penile
erection.
NO increases intracellular cyclic guanosine monophosphate
(cGMP – eliminated by PDE), decreases intracellular
calcium in the smooth muscle, and causes relaxation of the
cavernosal smooth muscle and penile arterioles.
This action allows for increased blood flow to the corpora
cavernosa, leading to tissue engorgement and penile
erection.
In ED, psychogenic and organic factors alter the release of
NO, decrease smooth muscle relaxation, and diminish the
ability of the penis to achieve erection.
Working mechanism of
PDE-inhibitors


A 20mg dose of tadalafil (Cialis) or
vardenafil (Levitra) is comparable to a
100mg dose of sildenafil (Viagra)
Boxes:



Viagra: 4/12 (25-50-100 mg)
Cialis: 4/8 (10-20 mg)
Levitra: 4/8/12 (10-20 mg)
Side Effects of
PDE-inhibitors
The most common side effects are
 headache
 indigestion
 back pain
 muscle aches
 flushing
 stuffy or runny nose
Do not use 5-PDE-inhibitors with




nitrates (Cedocard, Nitrostat, Nitrolingual, NitroDur, Nitro-Bid, Minitran, Deponit, TransdermNitro, others), isosorbide dinitrate (Dilatrate-SR,
Isordil, Sorbitrate), isosorbide mononitrate
(Imdur, ISMO, Monoket), and others) / poppers
(recreational nitrates)
alpha blockers (like Hytrin® (terazosin HCl),
Flomax® (tamsulosin HCl), Cardura® (doxazosin
mesylate), Minipress® (prazosin HCl)) ritonavir
(Norvir®) or indinavir (Crixivan®)
ketoconazole or itraconazole (such as Nizoral® or
Sporanox®) (decrease elimination!)
erythromycin (decrease elimination!)
THE END