Timoglobulina

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Transcript Timoglobulina

IV CONGRESO
COLOMBIANO
DE NEFROLOGÍA
PEDIÁTRICA
Juan José Vanegas Ruiz
Pediatra Nefrólogo
Timoglobulina
Activación de linfocito T
Inmunosupresores
Timoglobulina
TERAPIA DE INDUCCION
 Terapia inmunosupresora administrada en el
periodo perioperatorio, cuando se produce la
presentacion antigenica del injerto al huesped,
y durante las primeras semanas postrasplante,
con el proposito de conseguir de conseguir un
rapido bloqueo inmunologico en la fase del
trasplante con mayor riesgo de rechazo agudo.
Estrategias
Terapia Combinada

Maximizar inmunosupresion

Minimizar efectos adversos

Flexibilidad para ajustes
Inducción
 ¿Quienes?
 Receptores de alto riesgo:
 Re-transplantes
 Pediatricos
 PRA > 50%
 Afroamericanos
 Isquemia prolongada
 Donantes marginales
 Pancreas
Regímenes

 Daclizumab
Inhibidores
Calcineurina

 Basiliximab
 OKT3
 Timoglobulina

+

Adyuvanates



Ciclosporina
Tacrolimus
Micofenolato - AZA
Rapamicina
Esteroides

Prednisona
Inducción
Depletores
No depletores
Rechazo raro
Rechazo
Calcineurinicos secuenciales
Calcineurinicos iníciales
Efectos secundarios agudos
No efectos secundarios
Infección y malignidad
No complicaciones
Induction Immunosuppressive Therapy
in Kidney Transplantation 1996-2005
UNOS 2006 Report
Mid 1990’s: 38% used Induction; OKT3 (Monoclonal) > ATGAM
2000-2005: 5075% Induction: Thymo*>>Basiliximab>Daclizumab>Alemtuzumab
*Hardinger KL et al. demonstrated superiority of Thymo vs ATGAM:
5 yr graft survival- 77% vs 55%; rejection free at 5 years 92% vs 66%.
Transplantation 78:136-141, 2004
Timoglobulina
Prevención y manejo de posibles eventos adversos
IV CONGRESO
COLOMBIANO
DE NEFROLOGÍA
PEDIÁTRICA
Reacciones asociadas con la infusión
En raros casos, se ha reportado anafilaxia con Timoglobulina
Anafilaxia
Tipo
Reacciones de hipersensibilidad sistémica aguda
asociada con la infusión
Presentación
 Puede incluir constricción de vías aéreas,
taquicardia y/o hipotensión al momento de la
infusión
Medidas
preventivas
 Los pacientes con un antecedente de
hipersensibilidad o anafilaxia a las proteínas de
conejo o con una enfermedad aguda no deben usar
Timoglobulina
 Premedicación con antihistamínicos, antipiréticos,
corticoesteroides
Prevención y manejo de posibles eventos adversos
IV CONGRESO
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DE NEFROLOGÍA
PEDIÁTRICA
Reacciones asociadas con la infusión
Anafilaxia
 La infusión debe suspenderse de inmediato
 Debe administrarse tratamiento de emergencia sin demora
Por ejemplo 0,3 a 0,5mL de epinefrina acuosa (dilución
1:1000) SC.
Manejo
clínico
 Otras medidas de resucitación según se indique
clínicamente
Esto incluye: oxígeno, líquidos intravenosos, antihistamínicos,
corticoesteroides, aminas presoras y manejo de la vía aérea
 NO se recomienda administrar de nuevo Timoglobulina a un
paciente con antecedente de anafilaxia a Timoglobulina
Prevención y manejo de posibles eventos adversos
IV CONGRESO
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DE NEFROLOGÍA
PEDIÁTRICA
Reacciones asociadas con la infusión
 Como resultado de esta liberación de
citocinas, los pacientes pueden presentar
una reacción inflamatoria sistémica
aguda, comúnmente conocida como
síndrome de liberación de citocinas
media
1600
+95% IC
-95% IC
1200
800
400
0
4000 0
IL-6 (pg/ml)
 Al igual que con todos los anticuerpos que
disminuyen los linfocitos T, la dosis inicial
de Timoglobulina puede asociarse con
una liberación pasajera de citocinas
(como TNF e IL-6 ) en el torrente
sanguíneo periférico
TNF (pg/ml)
Síndrome de liberación de citocinas (SLC)
6
12
18
24 30
36
42
48
Las citocinas de sangre
periférica (TNF e IL-6) se
elevan durante las primeras 24
horas después de
Timoglobulina
3000
2000
1000
0
Guttman RD, et al. Transplantation Proceedings 1997; 29 (Suppl 7A): 24S-26S
0
6
12
18 24 30 36
Tiempo (horas)
42
48
Prevención y manejo de posibles eventos adversos
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PEDIÁTRICA
Reacciones asociadas con la infusión
Síndrome de liberación de citocinas (SLC)
Tipo
Presentación
Reacción inflamatoria sistémica pasajera
Con mayor frecuencia caracterizada por fiebre,
escalofríos, exantema y náusea; sin embargo, se pueden
presentar casos severos de insuficiencia
cardiorrespiratoria grave. Se ha asociado con velocidades
de infusión rápidas. En casos raros puede ser fatal.
 Los pacientes con antecedente de hipersensibilidad o
anafilaxia a las proteínas de conejo o con una
enfermedad viral aguda no deben usar Timoglobulina
Medidas
preventivas
 Se debe hacer todo lo posible por corregir o estabilizar
las condiciones médicas antes de iniciar el tratamiento
 Se recomienda la premedicación con antihistamínicos,
antipiréticos y corticoesteroides
 El cumplimiento estricto de la dosis recomendada y la
guía de infusión puede reducir la gravedad del síndrome
de liberación de citocinas
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PEDIÁTRICA
Prevención y manejo de posibles eventos adversos
Reacciones asociadas con la infusión
Síndrome de liberación de citocinas (SLC)
 La infusión puede interrumpirse, la velocidad de
infusión puede disminuirse en un 50%, o puede
usarse un mayor volumen de solución.
 Se pueden administrar corticoesteroides.
Manejo clínico
 Si se indica clínicamente, pueden requerirse
medidas de resucitación o apoyo adicional (como
epinefrina)
 Si los síntomas disminuyen, la velocidad de
infusión puede incrementarse a la velocidad previa,
en tanto los síntomas no vuelvan a aparecer
 Si una dosis subsecuente de Timoglobulina
exacerba también los signos y síntomas de SLC, a
pesar de seguir la guía anterior, el tratamiento debe
suspenderse permanentemente
Prevención y manejo de posibles eventos adversos
IV CONGRESO
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DE NEFROLOGÍA
PEDIÁTRICA
Prevención y manejo de eventos adversos
Reacciones asociadas con la infusión
Anafilaxia
Síndrome de liberación de citocinas (SLC)
Reacciones hipersensibilidad tardía
Enfermedad del suero
Efectos secundarios hematológicos
Leucopenia
Trombocitopenia
Sobreinmunosupresión
Infecciones no virales
Citomegalovirus
Trastornos linfoproliferativos posteriores al trasplante (TLPT)
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PEDIÁTRICA
Prevención y manejo de posibles eventos adversos
Reacciones de hipersensibilidad tardía
Enfermedad del suero
 La enfermedad del suero es una
reacción generalizada a un suero
extraño o a un medicamento y
provoca la precipitación de los
complejos de anticuerpos contra
el medicamento circulante en
las superficies endoteliales
 Esto provoca que se
complemente la activación, se
generen localmente factores
quimiotácticos y una respuesta
inflamatoria
©Elsevier, Inc – Netterimages.com
Wener MH. UpToDate, 2008.
Prevención y manejo de posibles eventos adversos
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PEDIÁTRICA
Reacciones de hipersensibilidad tardía
Enfermedad del suero
 Los estudios han mostrado que la enfermedad del suero se
presenta en el 7,1% al 27% de los pacientes con trasplante
renal tratados con anticuerpos policlonales1
 Sin embargo, se han reportado menores incidencias (0 a
3,6%) en estudios clínicos de Timoglobulina2,3
 Al igual que con las globulinas antitimocito, la incidencia
de enfermedad del suero puede ser mayor cuando se usa en
indicaciones hematológicas4,5 y no se administra
concomitantemente inmunosupresores
1Tanriover B, et al. Transplantation. 2005;80:279.
2Lundquist AL, et al. Liver Transpl. 2007;13:647.
3Data on file. Genzyme corporation.
4Bielory L, et al. Medicine (Baltimore). 1988;67:40.
5Bielory L, et al. Br J Haematol. 1986;63:729.
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PEDIÁTRICA
Prevención y manejo de posibles eventos adversos
Reacciones de hipersensibilidad tardía
Enfermedad del suero
Tipo
Reacción de hispersensibilidad tardía, generalizada que se
presenta de 10 a 14 días después del inicio del tratamiento1-2
 Fiebre, mialgia/artralgia, malestar, urticaria y exantema,
linfadenopatía2
Presentación
Medidas
preventivas
 Si no se trata, la enfermedad del suero puede provocar la
precipitación de los complejos antígeno-anticuerpo e
insuficiencia renal3
 Los pacientes con un antecedente de hipersensibilidad o
anafilaxia a proteínas de conejo o con una enfermedad
viral aguda no deben usar Timoglobulina
 Se desconoce la eficacia de la profilaxis con esteroides en
la prevención de la enfermedad del suero
1Büchler M, et al. Clin Transplant. 2003;17:539.
2Wener MH. UpToDate, 2008
3Busani S, et al. Minerva Anestesiol. 2006;72:243.
Prevención y manejo de posibles eventos adversos
IV CONGRESO
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PEDIÁTRICA
Reacciones de hipersensibilidad tardía
Enfermedad del suero
 Los síntomas usualmente son autolimitados
Manejo clínico
 Los pacientes pueden responder al incremento de
dosis de esteroides1 o esteroides IV2
 Los pacientes con síntomas persistentes a pesar del
tratamiento con esteroides ha mostrado que
responden a la plasmaferesis3.
1Stratton RJ, et al. Rheumatology (Oxford). 2001;40:84.
2Lundquist AL, et al. Liver Transpl. 2007;13:647.
3Tanriover B, et al. Transplantation. 2005;80:279.
Prevención y manejo de posibles eventos adversos
IV CONGRESO
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PEDIÁTRICA
Prevención y manejo de eventos
adversos
Reacciones asociadas con la infusión
Anafilaxia
Síndrome de liberación de citocinas (SLC)
Reacciones de hipersensibilidad tardía
Enfermedad del suero
Efectos secundarios hematológicos
Leucopenia
Trombocitopenia
Sobreinmunosupresión
Infecciones no virales
Citomegalovirus
Trastornos linfoproliferativos posteriores al trasplante (TLPT)
IV CONGRESO
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PEDIÁTRICA
Prevención y manejo de posibles eventos adversos
Trastornos hematológicos
La administración de Timoglobulina puede
provocar leucopenia y/o trombocitopenia
Leucopenia y Trombocitopenia
Tipo
Trastornos hematológicos que resultan de la
disminución de células sanguíneas que se presenta
durante o después del tratamiento
 <3000 de glóbulos blancos/mm3 (leucopenia)
Presentación
Medidas
preventivas
 <75.000 de plaquetas/mm3 (trombocitopenia)
Deben monitorearse diariamente el recuento de los
glóbulos blancos y las plaquetas durante el
tratamiento para evaluar el grado de depleción
Prevención y manejo de posibles eventos adversos
IV CONGRESO
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DE NEFROLOGÍA
PEDIÁTRICA
Trastornos hematológicos
Leucopenia y trombocitopenia
Si hay una caída en el recuento de glóbulos blancos o
plaquetas dentro de los siguientes parámetros, pueden ser
apropiados los ajustes a la dosis*
Manejo clínico
Número de
glóbulos
blancos
(células/mm3)
Número de
plaquetas
(células/mm3)
Dosis de Timoglobulina
> 3.000
> 75.000
Dosis completa
2.000 a 3.000
50.000 a 75.000
Reduzca la dosis a la mitad
< 2.000
< 50.000
Considere suspender el
tratamiento
*No se recomiendan los ajustes de dosis debido a leucopenia y/o trombocitopenia cuando se usa Timoglobulina para
indicaciones hematológicas
Prevención y manejo de posibles eventos adversos
IV CONGRESO
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DE NEFROLOGÍA
PEDIÁTRICA
Prevención y manejo de eventos adversos
Reacciones asociadas con la infusión
Anafilaxia
Síndrome de liberación de citocinas (SLC)
Reacciones de hipersensibilidad tardía
Enfermedad del suero
Efectos secundarios hematológicos
Leucopenia
Trombocitopenia
Sobreinmunosupresión
Infecciones no virales
Citomegalovirus
Trastornos linfoproliferativos posteriores al trasplante (TLPT)
Prevención y manejo de posibles eventos adversos
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PEDIÁTRICA
Sobreinmunosupresión
 El uso prolongado o la sobredosis de Timoglobulina en
asociación con otros inmunosupresores puede provocar
sobreinmunosupresión
 Los riesgos asociados con la inmunosupresión incluyen:
 Infección (bacteriana, micótica, viral y por protozoarios)
 Reactivación de la infección (sobre todo citomegalovirus)
 Sepsis
 Trastorno linfoproliferativo postrasplante (TLPT) u otros cánceres
 Se recomienda la observación cuidadosa del paciente y
profilaxis antinfecciosa apropiada
Prevención y manejo de posibles eventos adversos
IV CONGRESO
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DE NEFROLOGÍA
PEDIÁTRICA
Sobreinmunosupresión
Infecciones no virales
Tipo
Medidas
preventivas
Tipo
Medidas
preventivas
Tipo
Medidas
preventivas
Micótica
Profilaxis antibiótica de acuerdo con las normas
institucionales
Micótica
Profilaxis antimicótica de acuerdo con las normas
institucionales
Pneumocystis jirovecii
Profilaxis para la neumonía de acuerdo con las normas
institucionales
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PEDIÁTRICA
Prevención y manejo de posibles eventos adversos
Sobreinmunodepresión
Citomegalovirus (CMV)
 El citomegalovirus es una infección viral común en los
órganos sólidos y en los receptores de trasplante de órganos
sólidos y de médula ósea y es una causa importante de la
morbilidad y la mortalidad durante los primeros seis meses
después del trasplante
 La incidencia de la infección/reactivación del citomegalovirus
en los receptores de trasplante que reciben Timoglobulina
puede verse influida por diversos factores, como son:
 El estatus sérico antes del trasplante (donador y/o receptor)
 Tipo de órgano trasplantado
 Inmunosupresión concomitante
Cytomegalovirus. Am J Transplant 2004; 4:51
Prevención y manejo de posibles eventos adversos
IV CONGRESO
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PEDIÁTRICA
Sobreinmunosupresión
CMV
Tipo
Infección viral o reactivación que se presenta
principalmente en los primeros 3 meses después del
trasplante
 El citomegalovirus después del trasplante se puede
presentar en una diversidad de formas:
• Infección asintomática por citomegalovirus
(antigenemia/viremia positiva)
Presentación
• Infección sintomática por citomegalovirus
(antigenemia/viremia positiva con uno o más síntomas:
fiebre, sudoración nocturna, fatiga, mialgia, náusea, dolor
abdominal y diarrea)
• Enfermedad por citomegalovirus que invade tejidos
(antigenemia/viremia positiva con afectación de tejido)
Cytomegalovirus. Am J Transplant. 2004;4:51.
Prevención y manejo de posibles eventos adversos
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PEDIÁTRICA
Sobreinmunosupresión
Citomegalovirus
Medidas
preventivas
Las directrices establecidas por la Sociedad
Norteamericana de Trasplante recomienda la profilaxis
antiviral para todos los pacientes que reciben
tratamiento inmunosupresor1.
por ej., ganciclovir o valganciclovir durante 3 meses
Estudios clínicos recientes en receptores de trasplante tratados con
Timoglobulina han mostrado una menor incidencia de citomegalovirus
cuando se toman medidas profilácticas (3,7% a 13%)2,3 comparado con
estudios que no incluyen profilaxis (24% a 38%)4-6
1Cytomegalovirus. Am J Transplant. 2004;4:51.
2Goggins WC, et al. Transplantation. 2003;76(5):798.
3Hardinger KL, et al. Transplantation. 2004;78:136.
4Charpentier et al. Transplantation. 2003;75(6):844.
5Birkeland SA. Transplantation. 2001; 71(8):1089.
6Lebranchu Y, et al. Am J Transplant. 2002;2(1):48.
Prevención y manejo de posibles eventos adversos
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PEDIÁTRICA
Sobreinmunosupresión
Citomegalovirus
de la profilaxis para minimizar la
infección por citomegalovirus
posterior al trasplante
 Datos recientes sugieren que el
tratamiento con ganciclovir o
valganciclovir durante por lo
menos 100 días puede ser más
efectivo que la profilaxis de menor
duración2-4
Pacientes con Antigenemia por citomegalovirus3
P=0,009
20
% de pacientes con antigenemia por citomegalovirus
 Se desconoce la duración óptima
18
< 3 meses
> 3 meses
16
14
P=0,04
12
10
8
6
4
2
0
a 6 meses
1Cytomegalovirus. Am J Transplant. 2004;4:51.
2Akalin E, et al. Am J Transplant. 2004;4:148.
3Taber DJ, et al. Transpl Infect Dis. 2004;6(3):101.
4Keven K, et al. Transplant Proc. 2004;36:3107-12
a 12 meses
Prevención y manejo de posibles eventos adversos
IV CONGRESO
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PEDIÁTRICA
Sobreinmunosupresión
Citomegalovirus
 El tratamiento de la infección/enfermedad por
citomegalovirus puede incluir:
Manejo clínico
• Valganciclovir
• Ganciclovir
• Inmunoglobulina contra citomegalovirus
Cytomegalovirus. Am J Transplant 2004; 4:51
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PEDIÁTRICA
Prevención y manejo de posibles eventos adversos
Sobreinmunosupresión
Trastornos linfoproliferativos posteriores al trasplante (TLPT)
 TLPT se presenta en ~1% de los receptores de trasplante renal
dentro del primer año después del trasplante y ~1,4% dentro de los
primeros 3 años1
Tipo
Presentación
TLPT describe las complicaciones de infecciones por
oportunistas que pueden surgir después del trasplante,
normalmente implican el virus de Epstein-Barr (EBV)2
TLPT se caracteriza por un incremento anormal en los
linfocitos del paciente y puede incluir una serie de trastornos,
desde proliferación de linfocitos B policlonales benigna (por
ejemplo mononucleosis) a un linfoma monoclonal
relativamente maligno3
1Virus de Epstein-Barr y trastornos linfoproliferativos después del trasplante. Am J Transplant. 2004;4:59
2Hanto DW, et al. Cancer Res. 1981;41:4253.
3Jain A, et al. Ann Surg. 2002;236:429.
Prevención y manejo de posibles eventos adversos
IV CONGRESO
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PEDIÁTRICA
Sobreinmunosupresión
TLPT y VEB
Medidas
preventivas
 Identificación de pacientes de mayor riesgo para TLPT basado
en el estatus sérico VEB (principalmente la infección por VEB
provoca mayor riesgo) a una observación atenta de signos de
TLPT precoz
 Tanto la profilaxis con aciclovir como con ganciclovir puede
reducir la incidencia de TLPT
 El tratamiento de TLPT ha variado durante los últimos 20 años
e incluye las siguientes intervenciones:
Manejo clínico
•Reducción/suspensión de la inmunosupresión
•Tratamiento antiviral (aciclovir, ganciclovir)
•Quimioterapia/radioterapia
•Cirugía
•Tratamiento de anticuerpos monoclonales antilinfocitos B
•Inmunomodulación/inmunoterapia
Virus de Epstein-Barr y trastornos linfoproliferativos después del trasplante. Am J Transplant. 2004;4:59
Jain A, et al. Ann Surg. 2002;236(4):429.
Prevención y manejo de posibles eventos adversos
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DE NEFROLOGÍA
PEDIÁTRICA
Sobreinmunosupresión
TLPT y EBV
Los estudios que evalúan la asociación entre Timoglobulina y el
riesgo de TLPT han mostrado resultados discordantes
Análisis de registro
Timoglobulina y riesgo de TLPT
Hallazgos adicionales
Caillard et al, 2005
Timoglobulina NO se asoció con
un incremento en el riesgo de TLPT
GATs, cuando se analizaron juntas,
incrementaron el riesgo de TLPT
(AHR 1,55, p=0,001)
Faull et al, 2005
Los anticuerpos que disminuyen
los linfocitos T NO se asociaron
con un incremento en el riesgo de
TLPT
ICN se asociaron con un incremento
sustancial en el riesgo de TLPT
(HR 3,2, p<0,001)
Opelz et al, 2006
Timoglobulina no se asoció con
una incidencia a 3 años de TLPT
del 1,0% comparada con el 0,4%
sin inducción (p=0,002)
La supervivencia del injerto a 3 años
fue significativamente mejor con
Timoglobulina comparada con la no
inducción (RR de pérdida de injerto
0,74, p<0,001)
AHR, adjusted hazard ratio; HR, hazard ratio; RR, riesgo relativo; ICN, inhibidores de la calcineuria,
GAT, globulina anti timocítica
1Virus
de Epstein-Barr y trastornos linfoproliferativos después del trasplante. Am J Transplant. 2004;4:59
Prevención y manejo de posibles eventos adversos
IV CONGRESO
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DE NEFROLOGÍA
PEDIÁTRICA
Sobreinmunodepresión
TLPT y EBV
Los estudios de Timoglobulina usados en los receptores de trasplante
renal con seguimiento a largo plazo (>4 años) han reportado índices muy
bajos de TLPT (0-1,0%)
Estudios clínicos
Dosis de Timoglobulina
Profilaxis viral
Seguimiento
n
TLPT
Birkeland et al, 2001
1,25 mg/kg x 10 días
Aciclovir/ganciclovir
3 meses
4 años
100
0%
Hardinger et al, 2004
1,5 mg/kg x hasta 7 días
Aciclovir/ganciclovir
3-6 meses
5 años
48
0%
Matas et al, 2005
1,25-1,5 mg/kg x 5 días
Ganciclovir/valganciclovir
3 meses
5 años
589
1.0%
Al Najjar et al, 2006
No se reportó
No reportado
5 años
50
0%
Hastings et al, 2006
1,5 mg/kg x 5-7 días
Ganciclovir/valganciclovir
3 meses
5 años
33
0%
IV CONGRESO
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DE NEFROLOGÍA
PEDIÁTRICA
Conclusiones
 Timoglobulina es un inmunosupresor con
aplicaciones clínicamente demostradas en el
trasplante de órganos sólidos, trasplante de
médula ósea y trastornos hematológicos
 Al igual que con cualquier medicamento que
altera la respuesta inmunológica del
paciente, existe un potencial para eventos
adversos con Timoglobulina
IV CONGRESO
COLOMBIANO
DE NEFROLOGÍA
PEDIÁTRICA
Conclusiones
 A pesar de los riesgos, Timoglobulina la hemos
usado los médicos durante un cuarto de siglo
debido a su capacidad de modular efectivamente el
sistema inmunológico para mejorar los resultados
del paciente; cuando se usa, se deben tomar todas
las precauciones para asegurar los mejores
desenlaces posibles.
 Los médicos debemos considerar con cuidado los
beneficios de Timoglobulina contra el riesgo
inherente con tratamiento inmunosupresor.