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Les champignons

moississures, dermatophytes, levures, Pneumocystis jiroveci Sont des eucaryotes Partagent la plupart des voies métaboliques fondamentales avec les eucaryotes supérieurs Bactéries Mammifères/végétaux Champignons Procaryotes Eucaryotes Manque de cibles spécifiques

•Paroi cellulaire •membrane plasmatique •cytoplasme : noyau, appareil de golgi, réticulum endoplasmique, mitochondries, corps lipidiques, vacuoles

Paroi cellulaire fongique

mannoproteins b 1,3 b 1,6 glucans PPL bilayer b 1,3 glucan synthase ergosterol chitin

Cibles antifongiques Paroi cellulaire b glucanes Chitine Mannoprotéines Membrane plasmatique Cytoplasme Noyau ADN 5 classes d ’antifongiques Echinocandines : caspofungine Antibiotiques polyènes : Amphotéricine B dérivés azolés: kétoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole allylamines : terbinafine Griseofulvine Fluoropyrimidines : 5-fluorocytosine

Définitions

• Antifongiques topiques

• Antifongiques systémiques

Définitions

• Antifongiques topiques

actifs

in situ

, par contact, non absorbés par le tube digestif après prise orale

Antifongiques topiques

•

terbinafine

Exceptions à cette définition: (Lamisil*) voie

orale

•

griséofulvine

(Griséfuline*) voie

orale

=Antifongiques « systémiques » à action « topique »: absorption digestive, passage plasmatique et concentration dans les cellules kératinisées superficielles

Définitions •

Antifongiques topiques

: actifs •

in situ

, par contact, non absorbés par le tube digestif après prise orale

Antifongiques systémiques

: absorbés par voie orale ou par voie IV avec diffusion au niveau du foyer infectieux

Développement commerciale des antifongiques

1950

Griseofulvin

1960

Amphotéricin B Miconazole Clotrimazole Flucytosine

1980

Kétoconazole (po)

1990

Fluconazole iv po Itraconazole Terbinafine formulations lipidiques AmB

2000

Caspofungin iv Voriconazole iv po

2005

Posaconazole (po) Micafungin Anidulafungin Ravuconazole Sordarins...

Antifongiques systémiques

Alternariose Histoplasmose Fusariose Mycose Indéterminée Cryptococcose Pneumocystose Zygomycose Candidose Aspergillose

Cibles antifongiques Paroi cellulaire b glucanes Chitine Mannoprotéines Membrane plasmatique Cytoplasme Noyau ADN 5 classes d ’antifongiques Echinocandines : caspofungine Antibiotiques polyènes : Amphotéricine B dérivés azolés: kétoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole allylamines : terbinafine Griseofulvine Fluoropyrimidines : 5-fluorocytosine

3 Cibles antifongiques Paroi cellulaire Membrane plasmatique Noyau ADN 4 classes d ’antifongiques Echinocandines : caspofungine Antibiotiques polyènes : Amphotéricine B dérivés azolés: kétoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole allylamines : terbinafine Griseofulvine Fluoropyrimidines : 5-fluorocytosine

Spectre d’activité des antifongiques in vitro

Espèce azolés AmB 5FC CAS FLU ITR VOR POS

Candida

spp.

Cryptococcus neoformans Aspergillus spp.

Pneumocystis spp.

Hyalohyphomycètes Phaeohyphomycètes Zygomycètes

Champ. dimorphiques

Ostrosky-Zeichner et al., AAC 2003; Torre et al., Lancet 2005; Pfaller et al., Diagn Microbiol Inf Dis 2004

Mécanismes d ’action des Antifongiques systémiques

La membrane plasmatique est une cible essentielle des antifongiques Dans la membrane, les lipides et parmi les lipides les stérols...

Ergostérol

stérol majeur de la membrane plasmatique fongique : à l ’exception de Pneumocystis jiroveci structure différente de celle du cholestérol

Cible : membrane plasmatique

I. Amphotéricine B (AmB)

•Antibiotique de la famille des macrolides polyéniques •Fermentation d ’une souche de

Streptomyces

(AmB) •AmB se lie fortement à l’ergostérol Interaction liaisons de type Van der Waals Canaux transmembranaires Canaux transmembranaires

•AmB se lie fortement à l’ergostérol Interaction liaisons de type Van der Waals Canaux transmembranaires (AmB)

conséquences interaction AmB-ergostérol

Lyse cellulaire fuite massive potassium, entrée sodium œdème cellulaire dysfonctionnement cellulaire, cytolyse De plus, les anomalies membranaires induites diminuent l’adhésion des cellules entre elles et aux cellules endothéliales

l ’AmB a une activité fongicide vis-à-vis de la plupart des cellules fongiques sauf P. jiroveci • Spectre d ’activité : Large levures, champignons filamenteux et dimorphiques • Résistance AmB : rare souches résistantes : modification qualitative ou quantitative en stérols peu d ’études sur la base génétique de la résistance aux polyènes

Amphotéricine B -

Candida

spp.

POINTS FORTS

• Activité in vitro importante – CMI : [0,02 - 2 µg/ml] – CMI  1 µg/ml 1% Candida spp. isolées des hémocultures • Activité fongicide •

Candida

sp. : absence de résistance intrinsèque – résistance primaire ou CMI élevée  1 µg/ml – Résistance secondaire exceptionnelle Kontoyiannis &Levis, Lancet 2002; Groll et al., 2001 pharmacotherapy Patterson, Lancet 2005; Nguyen et al., JID 1998; Clancy et al., AAC 1999

Amphotéricine B -

Candida

spp.

POINTS FORTS

• • Activité in vitro importante • Activité fongicide – concentration-dépendante, augmente directement avec la C° AmB au site d ’infection – effet post antifongique activité persiste après chute C° < C° fongicide

Candida

Amphotéricine B -

Candida

spp.

POINTS FORTS

• Activité in vitro importante • Activité fongicide •

Candida

sp. : absence de résistance intrinsèque – résistance primaire ou CMI élevée  1 µg/ml

C. krusei, C. glabrata, C. lusitaniae, C. guillermondi, C. rugosa, C. lipolytica C. tropicalis, C. albicans

– Résistance secondaire exceptionnelle Kontoyiannis &Levis, Lancet 2002; Groll et al., 2001 pharmacotherapy Patterson, Lancet 2005; Nguyen et al., JID 1998; Clancy et al., AAC 1999

Amphotéricine B -

Aspergillus

spp.

• Résistance secondaire n’a pas été détectée * – isolats résistants ont été obtenus au laboratoire ** • Résistance primaire a été observée en clinique et

in vitro ***

–

A. terreus, A. nidulans,

–

A. flavus

* Moosa et

al.,

JAC 2002; Dannaoui et

., J Med Microbial, 2004 ** Manavathu et

al.,

JAC 1998; *** Kontoyiannis & Levis, Lancet 2002; Clancy et al., AAC 1999; Lass-Florl et

JAC, 1998,

Données de Pharmacocinétique

• • Absorption digestive faible < 5% +++ Administration voie intraveineuse (1 mg/kg) taux sériques (dose, fréquence et vitesse de perf) - 2 à 4 µg/ml : fin de perfusion - 1 à 2 µg/ml : après 24h - 0.25 µg/ml : X jours Forte liaison aux protéines sériques >95% b lipoprotéines C° tissulaires AmB se concentre surtout dans le foie, moindre degré dans la rate, les poumons et les reins. Faible pénétration LCR et cerveau : 2 à 4% Excrétion urinaire et biliaire < 25% Pas de métabolites identifiés

demi-vie plasmatique : 24 à 48 h excrétion lente et non exponentielle avec relargage à partir des tissus pendant plusieurs semaines Répartition de l ’activité de l ’AmB après injection IV 10% Plasma 5% Elimination rénale 20% Elimination bile 65% stockés dans les tissus

Toxicité sélective de l ’AmB ?

• Affinité AmB

ergostérol > cholestérol

Toxicité sélective de l ’AmB ?

• Affinité AmB

ergostérol > cholestérol

• AmB peut se fixer de façon non spécifique aux phospholipides cholestérol : favoriserait l ’insertion de l ’AmB dans la membrane en modifiant la structure physique des phospholipides membranaires Effet permissif cholestérol Toxicité rénale de l ’AmB (modèle de cellules tubulaires rénales en culture, Joly V., 1992, J Inf Dis)

Toxicité de l ’AmB

AmB injectable : Fungizone® AmB-desoxycholate • • • Complication majeure du traitement Toxicité rénale (interrompre le traitement) Atteinte glomérulaire (réduite par les liposomes) et tubulaire En générale réversible Toxicité extrarénale Fréquente (50% des patients) : Fièvre, frissons pendant la perfusion ou pendant les heures qui suivent Diminution de 20 à 30% de l ’hématocrite (complication tardive) Pulmonaire rapportée

AmB vectorisée Améliorer index thérapeutique Augmenter sélectivité activité anticellulaire AmB - Transfert sélectif AmB vers cellules fongiques - Réduction quantité AmB libre responsable effet toxique AmB désoxycholate : 3 formes forme monomérique peu toxique activité AF formes polymérique et oligomérique toxicité de la molécule équilibre entre ces formes dépend du solvant AmB lipophile : solubilisation milieu lipidique favorise proportion de molécules monomériques

Il existe 3 formulations lipidiques d’AmB Nom posologie Composition Forme taille %AmB mole Fungizone ® 0,6 mg/kg Désoxycholate Micelles <20 nm 34 AmBisome ® 3 mg/kg Abelcet ® (ABLC) 5 mg/kg Amphocil ABCD ® NSPC/Cho /DSPG DMPC /DMPG Cholestéryl sulfate vésicules 60-80 nm Rubans 1,6 - 11 µm Disques 122 nm 10 35 50 C max µg/ml 1 ± 0,5 2 ± 0,8 ASC vs Fungizone 23 ±10 Supérieure Inférieure Identique

Lipid Amphotericin B Formulations

Abelcet ® ABLC Amphotec ® ABCD Ambisome ® L-AMB

Ribbon-like particles Carrier lipids: DMPC, DMPG Particle size (µm): 1.6-11 Disk-like particles Carrier lipids: Cholesteryl sulfate Particle size (µm): 0.12-0.14

DMPC-Dimyristoyl phospitidylcholine DMPG- Dimyristoyl phospitidylcglycerol HSPC-Hydrogenated soy phosphatidylcholine DSPG-Distearoyl phosphitidylcholine

Unilaminar liposome Carrier lipids: HSPC, DSPG, cholesterol Particle size (µm) : 0.08

Cible : membrane plasmatique

II. Les azolés

inhibiteurs de la voie de synthèse de l ’ergostérol

Thiocarbamates

voie de synthèse de l ’ergostérol

C 14 C 14 -demethylase

enzyme P450-dépendante

voie de synthèse de l ’ergostérol

Thiocarbamates

Azolés

Lanostérol C 14 C 14 -demethylase

2 familles Azolés

structure du noyau azole imidazolés : miconazole, ketoconazole triazolés : fluconazole, itraconazole, voriconazole

2 familles Azolés

déplétion ergostérol accumulation stérols aberrants méthylés Lanostérol 14-déméthyl -lanostérol Activité fongistatique Altération de la structure et des fonctions membrane plasmatique (transports nutritionnels et la synthèse de chitine)

Les azolés ont des structures chimiques très différentes conséquence 1 hétérogénéité vis-à-vis de la spécificité de l ’interaction avec les enzymes de la biosynthèse de l ’ergostérol Imidazolés : inhibent X enzymes cytochrome P-450 dépendant et la voie de synthèse des lipides voriconazole : inhibition enzymes en amont de la C 14  -déméthylase Itraconazole : inhibition 3-kétoréductase

Candida

Cryptococcus neoformans

• kétoconazole, itraconazole, voriconazole : spectre large levures, champignons filamenteux :

Aspergillus

Scedosporum

Fusarium

quelques champignons dimorphiques tropicaux

Conséquence 3 propriétés pharmocinétiques différentes Propriété itraconazole Biodisponibilité par voie orale Liaisons aux protéines demi-vie d ’élimination diffusion viscérale diffusion LCR élimination urinaire sous forme active 70% > 99% 24-42h ++ + <1% fluconazole > 80% 11% 22-31h +++ +++ 80% voriconazole 96% 6h-9h +++ +++ < 1%

Profils de sensibilité des différentes espèces de Candida

Espèce

C. albicans C. tropicalis C. parapsilosis C. glabrata C. krusei C. lusitaniae

S S S S-DD-R R S S S S S-DD-R S-DD-R S AmB S S S S-I S-I S-R

* Fluco : S < 8 µg/ml SDD : 16-32 µg/ml R> 64 µg/ml **Itra : S < 0,125 µg/ml SDD : 0,25 µg/ml R> 0,5 µg/ml

Pfaller et coll., Diagn Microbiol Infect Dis 1998; 30: 121-129 Pfaller et coll., AAC 2002; 46: 3518-3521

Activité in vitro du voriconazole

NCCLS, M27-A2

C. albicans C. parapsilosis C. kefyr C. tropicalis C. glabrata C. krusei C. lusitaniae

MIC 90 0.015-0.5

0.015-0.125

0.015

0.03-16 0.25 4 0.25 2 0.5

Très actif contre C. albicans Vorico CMIs proches des CMI du fluco et Itra et tendent à être + élevées pr les isolats CMIs très élevées au fluco Seuil n’est pas encore établi (1 µg/ml ??) Matar et al. AAC 2003; 47: 1647; Chryssanthou et al. JCM 2002; 40: 3841; Laverdiere et al. JAC 2002; 50: 119; Pelletier et al. J Med Microbiol 2002; 51: 479; Pfaller et al. DMID 1999; 35: 19; Uzun et al. DMID 2000; 38: 101

Voriconazole : activité

in vitro

vis-à-vis de

Candida spp.*

= (CMI 90 )<

4 µg/ml R =

(CMI 90 )>

8 µg/ml

Activité > itraconazole = fluconazole >94%

C. krusei (R fluco ) sensible au vorico +++

• Souches Fluco S (CMI 90 < 8 µg/ml) – CMI 90 vorico < 0.25 µg/ml • Souches Fluco DDS (CMI 90 – CMI 90 vorico < 0.5-1 12-32 µg/ml) • Souches Fluco R (CMI 90 > 64 µg/ml) – CMI 90 vorico > 8 µg/ml Jeu et al.,: Clinical therapeutics, 2003

Mécanismes de Résistances des levures aux azolés et AmB

voie de biosynthèse de l ’ergostérol

Mécanismes de Résistance aux azolés 1) mutation du gène

ERG11

C 14  -déméthylase mutations ponctuelles (4 bien identifiés) 132 : Tyr His 405 : Phe Ser 464 : Gly 467 : Arg Ser Lys réduction affinité pour les azoles modification conformation de la protéine au niveau de l ’hème

Mécanismes de Résistance aux azolés 1) mutation du gène

ERG11

C. krusei

R certaines souches

C. albicans

Mécanismes de Résistance aux azolés 2) Surexpression du gène

ERG11

Surproduction C 14  -déméthylase corrélation ARNm - mutation au niveau du promoteur du gène - duplication de gène Résistance partielle

C. albicans

C. glabrata

Mécanismes de Résistance aux azolés 3) Phénomène d ’efflux Elimination des azolés dérégulation expression gènes transporteurs membranaires

pompes de type ABC proteines ATP-binding cassette

CDR

(

CDR1

CDR2

)

C. albicans, C. dublinensis, C. glabrata

A. fumigatus

résistance à tous les azolés +++ Résistances X

Mécanismes de Résistance aux azolés 3) Phénomène d ’efflux Elimination des azolés dérégulation expression gènes transporteurs membranaires

pompes de type ABC proteines ATP-binding cassette

CDR

(

CDR1

CDR2

)

C. albicans, C. dublinensis, C. glabrata

A. fumigatus

résistance à tous les azolés +++ Résistances X pompe types MT : famille des facilitateurs membranaires

MDR

spécifique de la résistance au fluconazole+++

C. glabrata

C. krusei

Mécanismes de Résistance aux azolés 4) Mutation gène

ERG3

delta 5,6 désaturase altération de la composition en stérols paroi membranaire accumulation de stérols méthylés qui peuvent remplacer l ’ergostérol résistance couplée à la résistance à l ’AmB

Absence d’émergence de résistance en 10 ans Point fort fluconazole ...

6082 isolats - hémocultures - 32 pays CMI  8 µg/ml 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 C . a lb ica ns Pfaller et

al.,

CMI 2004 C . g la br at a C . p ar ap si lo si s C . t ro pi ca lis C an di da sp . 1992 2001

Epidémiologie de la sensibilité Point fort fluconazole …

CMI  8 µg/ml 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Pfaller et

al.,

C . a lb ica ns CMI 2004 C . g la bra ta C . p ara psi lo si s C . kru se i C . t ro pi ca lis C an di da sp .

Europe USA ASIE

Cible : Noyau

5-Fluorocytosine 5-FC (Ancotil®) •Base pyrimique analogue structural de la cytosine • soluble dans l’eau et stable •commercialisée en 1967

5-Fluorocytosine 5-FC (Ancotil®) 5-FC Cytosine perméase Activité fongicide spectre antifongique

Candida

Cryptococcus neoformans

espèce sensible : CMI < 4µg/ml 5-FC Cytosine désaminase 5-F-Uracile 5-FUTP ARNm Synthése protéique 5-FdUMP Synthése ADN

Résistance à la 5-Fluorocytosine 5-FC •

Candida, Cryptococcus neoformans

CMI>16 µg/ml résistance primaire résistance secondaire Essentiellement mutations gènes codent enzymes pénétration intracellulaire 5-FC 5-FU Multiplicité de possibilités offertes à la cellules pour devenir résistante à la 5-FC R 5-FC 5-F-Uracile Cytosine perméase 5-FC Cytosine désaminase 5-FUTP ARNm Synthése protéique 5-FdUMP Synthése ADN R Vérifier la sensibilité des souches !!

Ne jamais utiliser en monothérapie !!

5-FC : données de pharmacocinétique • Biodisponibilité par voie orale >80% • Faible liaison aux protéines plasmatiques : 4% • Taux sériques : 25 à 50 mg/l • demi-vie d ’élimination : 3 - 6 heures • élimination urinaire substance active : > 75% •C° dans le LCR > 75% Toxicité médullaire et hépatique : dose dépendante 5-FC 5-FU par des désaminases d ’origine bactérienne !!

Dosage plasmatique : taux sériques toxiques > 100 mg/l

Cible : Paroi fongique

Echinocandines : lipopeptide semi-synthétique Inhibition non compétitive de la B(1,3)-D glucane synthase Enzyme absente chez certaines espèces fongiques

Cryptococcus neoformans

Trichosporon

Mucor, Rhizopus,

Fusarium

sp modification cytologique et ultrastucturale de la cellule fongique cellules fragilisées lyse cellulaire activité fongicide

Cancidas® MSD • Hydrosoluble disponible IV Adulte :50 mg/j-70mg/j Trois échinocandines Cancidas ® (caspofungin) Micafungin (FK463) Anidulafungin (VER 002) • Spectre :

Candida

Aspergillus

, champignons dimorphiques

Pneumocystis jiroveci

(Kystes) • Pas de résistance croisée avec les autres antifongiques

Caspofungine : Activité

in vitro

remarquable sur les différentes espèces de

Candida

• CMI : [ 0,004- 0,015 µg/ml] – plus basses que celles de l’amphotéricine B et du fluconazole • Activité fongicide – – –

Candida albicans Candida tropicalis Candida kefyr

• SANS activité fongicide

- Candida parapsilosis - Candida guillermondi - Candida lusitaniae

incluant espèces R fluconazole – –

Candida glabrata Candida krusei

Denning D., lancet 2003

Caspofungin et Formulations lipidiques de l ’amphtéricine B activité

in vitro

in vivo

sur les biofilms de

Candida albicans

Kuhn et

al., AAC

2002; Schinabeck et

al.,

AAC 2004

Antifongiques et Activités in vitro chez Candida spp.

4 classes Amb 5FC échinocandines Fongicide AmB 5FC CAS azolés Fongistatique FLU ITR VOR POS

Candida albicans Candida glabrata Candida parapsilosis Candida tropicalis Candida krusei Candida lusitaniae

v Ostrosky-Zeichner et al., AAC 2003; Torre et al., Lancet 2005; Pfaller et al., Diagn Microbiol Inf Dis 2004

Spectre d’activité des antifongiques in vitro

Espèce azolés AmB 5FC CAS FLU ITR VOR POS

Candida

spp.

Cryptococcus neoformans Aspergillus spp.

Pneumocystis spp.

Hyalohyphomycètes Phaeohyphomycètes Zygomycètes

Champ. dimorphiques

Ostrosky-Zeichner et al., AAC 2003; Torre et al., Lancet 2005; Pfaller et al., Diagn Microbiol Inf Dis 2004

Indications des Antifongiques en France AMM Fungizo ne Ambiso me Abelcet Cancidas Triflucan Sporanox Vfend Noxafil Prophylaxie Candidose Empirique Curatif Candidose Cryptococcose Aspergillose Fusariose et Scedosporiose Zygomycose CH dimorphique Chromomycose Coccidoïdomyco se

+ + + + + + +

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+ * -

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+**

+ -

* IR ou IR sous AmB ** Réfractaire ou Intolérant aux AFG standards + -

+/ + + +

+* -

+ +

+** +**

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* IR ou IR sous AmB ** Réfractaire ou Intolérant aux AFG standards + -

+/ + + +

+* -

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* IR ou IR sous AmB ** Réfractaire ou Intolérant aux AFG standards + -

+/ + + +

+* -

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* IR ou IR sous AmB ** Réfractaire ou Intolérant aux AFG standards

+ -

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+* -

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+ +** +**

Voriconazole remarquable anti-

Aspergillus

spp

• Activité

in vitro

importante : CMI [0,01- 2 µg/ml] 95% souches Aspergillus sp. CMI 90 < 1 µg/ml

A. fumigatus, A. flavus, A. nidulans

A. terreus Exception : A. ustus

• Activité fongicide Jeu et

al.,

Clinical therapeutics, 2003; Donnelly & De Pauw, CMI 2004 ; Espinel-Ingroff A. et

al.,

JCM 2001; Diekema et

al.,

JCM 2003; Pavie et

al.,

JCM 2005

Voriconazole remarquable anti-

Aspergillus

spp

• Activité

in vitro

importante : CMI [0,01- 2 µg/ml] 95% souches Aspergillus sp. CMI 90 < 1 µg/ml

A. fumigatus, A. flavus, A. nidulans

A. terreus Exception : A. ustus

• Activité fongicide Jeu et

al.,

Clinical therapeutics, 2003; Donnelly & De Pauw, CMI 2004 ; Espinel-Ingroff A. et

al.,

JCM 2001; Diekema et

al.,

JCM 2003; Pavie et

al.,

JCM 2005

In vitro

: Activité supérieure à l ’AmB Diekema et al., JCM 2003; Jeu et al., Clinical therapeutics, 2003; Donnelly & De Pauw, CMI 2004 , Espinel Ingroff A. et al., JCM 2001

In vitro

: Activité supérieure à l ’AmB CM Fongicide Diekema et

al.,

JCM 2003; Jeu et

., Clinical therapeutics, 2003; Espinel-Ingroff A. et

., JCM 2001

+ + + +

+ + +

Zygomycoses +* Phaeohyphomycoses

+**

+ -

* IR ou IR sous AmB ** Réfractaire ou Intolérant aux AFG standards + -

+/ + + +

+* -

+ +

+** +**

+ +** +**

Mycoses à champignons filamenteux et transplantation

Zygomycoses

Mucor

sp.

Rhizopus

sp.

Absdia

sp.

Hyalohyphomycoses

Fusarium

sp.

S. apiospermum Paecilomyces

sp.

Phaeohyphomycoses CH Noires

Alternaria

sp.

Cladosporium

sp.

Aspergilloses Husain et

al.,

Transplantation 2003

Filamenteux difficiles à traiter

• Difficiles à diagnostiquer et à identifier • amphotéricine B • dérivés triazolés – posaconazole : • activité prometteuse sur les zygomycoses +++ • variable sur

Fusarium

spp. et les dématiés – voriconazole • pas d ’activité sur les zygomycètes +++ • activité variable selon les espèces pour les autres champignons Diekema et

., JCM 2003; Jeu et

., Clinical therapeutics, 2003; Torres

et al

, Lancet Inf Dis 2005

CMI des triazolés et de l ’amphotéricine B vis-à-vis de champignons filamenteux difficiles à traiter Micro-organisme

Trichoderma

sp.

Fusarium solani Scedosporium apiospermum Paecilomyces lilacinus Fusarium verticelloides Fusarium moniliforme Fusarium oxysporum

AmB 0,5 1 4 > 8 2 4 2

Scedosporium proliferans Alternaria

sp.

Wangella dermatitidis

>16 2 0,12 Espinel-Ingroff, JCM 2001 Itra >8 >16 2 > 8 1 >8 >16 >16 1 0,12 Vori 2 8 0,5 0,5 1 2 8 >16 2 0,12

Champignons Filamenteux difficiles à traiter..

Triazolés AMB POS VRZ ITZ CAS

Aspergillus terreus Fusarium

spp.

Scedo. apiospermum Scedo. prolificans Paecilomyces spp.

Absidia

spp.

Mucor

spp.

Diekema et

., JCM 2003; Jeu et

., Clinical therapeutics, 2003; Torres

et al

, Lancet Inf Dis 2005

?

Biopsie A votre avis ?

Aspergillus Fusarium Zygomycètes Penicillium Paecilomyces Culture

Conclusions

• Choix thérapeutique plus vaste comportant des molécules qui ont une bonne activité antifongique • Mycoses dues à champignons peu pathogènes opportunistes • Identification de l ’espèce reste au centre du choix thérapeutique …