Transcript Биологические часы и механизм их регуляции

World Wide Medical Assistance AG
Switzerland
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЧАСЫ И
МЕХАНИЗМ ИХ РЕГУЛЯЦИИ:
РЕДОКС СИСТЕМА
Е.В. ТЕРЁШИНА. С.И. ИВАНЕНКО
WWMA AG
Теории старения
Основные наблюдения
World Wide Medical Assistance
Ограничение калорийности питания продлевает
жизнь
Старение сопровождается развитием
окислительного стресса
Аккумуляция триглицеридов происходит в
течение стационарного периода (прокариоты, дрожжи,
черви, мухи, мыши, человек)
«Денатурация» белков и накопление
липофусцина
WWMA AG
Современная модель двухкомпонентной редокс системы
NO
Аргининовая
система
Супероксиданион
Перекись водорода
NH3
Оксид азота
Пероксинитриты
NH 4
O2
SO3
+
H
H2 O 2
H2 O H2 S
World Wide Medical Assistance
СОД
Каталаза
НАДФН
оксидаза
Цистеиновые
остатки
WWMA AG
Трех-компонентная сопряженная редокс
система
2H+ донор
2H+ акцептор
4H+ донор
World Wide Medical Assistance
4H+ акцептор
WWMA AG
Ассоциированные метаболические
пути и физиологические процессы
Полиамины
Биоамины
Оксид азота
Система переноса
одноуглеродных соединений
Нейротрансмиттеры
World Wide Medical Assistance
Митохондрия: H2O продукция
СОПРЯЖЕННЫЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПУТИ
WWMA AG
Биосинтез глутатиона
DNA
RNA
urea
GSH
pyrimidines
ornitine
Purine
Timine
carbamoilphosphate
arginine
cytrulline
arginine
succinate
oxaloacetate
malate
aspartate
out
fumarate
Биосинтез
пиримидинов
Производство воды
Синтез АТФ
Биосинтез пуринов
Метилирование ДНК
World Wide Medical Assistance
Образование
мочевины и оксида
азота
Биосинтез и катаболизм катехоламинов
WWMA AG
Tyrosine
O2
тирозин
Epinephrine
-CH 3
H2 O
Norepinephrine
DOPA
H2 O
Dopamine
CO2
CO2
H+
NO
CH2O
-NH2
H+
O2
H2O2
H2O
End product
H+
NH3
H2O2
World Wide Medical Assistance
+
NH 4 -CH 3
WWMA AG
Четырех-компонентная сопряженная
редокс система
CO2
+
H
NO
UNICARBON
COMPOUNDS
TRANSFER
SYSTEM
CH2O
NH3
+
NH 4
-CH3
O2
-
e
H+
+
H
H2 O 2
Cytochroms
+
H
H2 O
OUT
Glutation
Механизм регуляции
протон-электронных
потоков
World Wide Medical Assistance
[FeS]
[HS-]
WWMA AG
Фундаментальная основа старения
CO2
+
H
NO
UNICARBON
COMPOUNDS
TRANSFER
SYSTEM
CH2O
NH3
CH 4
+
NH 4
O2
-
e
+
H
H+
H2 O 2
+
H
FATTY
ACIDS
SYNTHESIS
PH
NAD
PENTOSE
PHOSPHATE
PATHWAY
OUT
Glucose
ДОНОР ПРОТОНОВ
АКЦЕПТОР ПРОТОНОВ
World Wide Medical Assistance
H2 O
NA
DP
H
[FeS]
[HS-]
WWMA AG
Глутатион и модуляция АФК
Присутствие в среде АФК (включая H2O2) или
соединений, генерирующих АФК повышает уровень
GSH за счет возрастания скорости его синтеза
GPX конкурирует с каталазой за H2O2. Редокс цикл
глутатиона – защита от «мягкого» стресса, каталаза
предохраняет от «жесткого» окислительного
стресса.
Каталаза имеет меньшее сродство к H2O2 , чем GPX
World Wide Medical Assistance
GPX можно рассматривать как сенсор перекиси
водорода, регулирующий ее концентрации в
заданных пределах
WWMA AG
РЕДОКС АТИВНОСТЬ ГЛУТАТИОНА
CO2
CH2O
-CH3
ADH III
World Wide Medical Assistance
V. I. Lushchak Amino Acids. 2012: 736837.
WWMA AG
ПЕРЕНОС ПРОТОНОВ ГЛУТАТИОНОМ
CH2O
Глицин дегидрогеназный комплекс
Редокс система
GSH
Пируват
Жирные
дегидрогеназный
кислоты
комплекс
H+
глюкоза
ацетат
H2O + CO2
World Wide Medical Assistance
Пентозофосфат
ный путь
WWMA AG
Глутатион и старение
Происходит разрушение сопряженной редокс системы,
вызванной постепенной остановкой потока протонов.
World Wide Medical Assistance
Существует положительная корреляция между
возрастом и активностью глутатион
пероксидазы, несмотря на то,что у долгожителей
существует дефицит селена (мягкий стресс)
Существует негативная кореляция между
возрастом и уровнем GSH
У долгожителей значительно снижена активность
глутатион редуктазы
GSH/GSSG молярное отношение самое низкое у
долгожителей.
WWMA AG
АККУМУЛЯЦИЯ ЖИРА В НЕЖИРОВЫХ ТКАНЯХ
(ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ)
АПОПТОЗ
ЖИРНЫЕ
КИСЛОТЫ
АЦЕТАТ
ГЛИКОЛИЗ
МИТОХОНДРИЯ
World Wide Medical Assistance
ГЛЮКОЗА
ВОЗРАСТНАЯ ДИНАМИКА
ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ
Ford et al. JAMA. 2002; 287:356
WWMA AG
ВОЗРАСТАССОЦИИРОВАННЫЕ
НАРУШЕНИЯ
ДЕМЕТИЛИРОВАНИЕ
НИЗКИЙ ГЛУТАТИОН
ГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ
ЭКСКРЕЦИЯ
КОБАЛЬТА С МОЧОЙ
ДЕФИЦИТ ФОЛИЕВОЙ
КИСЛОТЫ
ДЕФИЦИТ
ВИТАМИНА B12
НАКОПЛЕНИЕ
МЕТИЛМАЛОНОВОЙ
КИСЛОТЫ
WWMA AG
заключение
WWMA AG
World Wide Medical Assistance
В течение стационарной фазы происходит
накопление липидов
Поток протонов наравлен от донора (глюкоза) к
акцептору (жирные кислоты) сквозь 4-х
компонентную редокс систему.
Старение – результат затухания движения
протон-электронного потока
ограничение калорийности – средство
модулирования скорости протон-электронного
потока
Скорость потока можно регулировать «внешним
управлением» основными компонентами редокс
системы
Спасибо за внимание
World Wide Medical Assistance