Transcript Transplantations d`organes

Greffes d’organes: indications, résultats,
épidémiologie
Aspects éthiques et organisation: rôle de
l’agence de biomédecine
Traitements immunosuppresseurs
Pr Emmanuel Morelon
Service de transplantation
Hôpital Edouard Herriot, Lyon
INSERM U 851
Principe d’une transplantation
d’organe
• Remplacer un organe défaillant par un organe
provenant d’une autre personne
• L’organe défaillant peut être:
– Le cœur
– Le foie
– Le rein
– Le poumon
– Le pancréas
– L’intestin
Greffe de moelle, greffe de tissus
• Greffe de moelle hématopoïétique
• Greffe de tissus:
– Os, cartilage, valve cardiaque, veine
– Greffe de cornée
• Greffe de tissus composites:
– Greffe de mains
– Greffe de larynx
– Greffe de face
Première transplantation rénale en 1956
Aujourd ’hui en France :
- 3000 transplantations rénales :
. 60% taux de survie du greffon à 10 ans
- 300 transplantations cardiaques
.taux de survie des patients : 65% à 5 ans.
- 1000 transplantations de foie
- 600 allogreffes de moelle osseuse
- 2000 autogreffes de moelle osseuse
La greffe de cornée est celle qui a le taux de réussite le plus élevé (> 90%)
Ce tissu n ’est pas vascularisé et même entre sujets non apparentés,
l’immunosuppression n ’est pas indispensable
Donneur : décédé
Donneur vivant, apparenté ou non
Prélèvement
Distribution : Organisée par ABM
Transplantation
Don d’organe
• Deux types de donneur:
– Donneurs vivants apparentés ou non
• Rein et foie partiel, poumon
– Donneurs décédés.
• Etat de mort cérébrale (tous les organes et tissus)
• Donneur à cœur arrêté (rein et foie)
Donneurs décédés
•
•
•
•
•
•
Définition de la mort cérébrale
Causes de mort cérébrale
Critères de mort cérébrale
Prélèvements multiorgane
Tous les organes peuvent être prélevés
Mineurs autorisés après autorisation des
parents
Prélèvements sur donneurs
décédés, mort encéphalique
• Tous les organes:
– Reins, poumon, cœur, foie, pancréas, intestin
– Ilots de Langerhans avec le pancréas
• Tissus : peau, os, cartilage, vaisseaux
• Cornée
• Mains, autres tissus composites
Donneurs vivants
•
•
•
•
Historiquement la première source d’organe
En augmentation croissante
Peuvent donner reins, foie, poumon
Les donneurs potentiels:
– Donneurs vivants apparentés ou non apparentés
Prélèvements sur donneurs vivants
• Organes :
– reins,
– foie (1lobe)
– poumon (1 lobe)
• moelle
Ethique de la transplantation : loi de
bioéthique 1994 revue en 2004
• Donneur décédé:
– Le don est anonyme et gratuit
– Le don est autorisé si le donneur ne s’est pas opposé
de son vivant au don d’organe
– Registre des refus
– S’assurer de la volonté du don auprès de la famille
• Donneur vivant
– Le don est librement consenti
– Le don est gratuit
– Extension du don à partir de donneurs vivants à une
famille plus étendu et aux conjoints
Donneurs vivants apparentés
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Parents
enfants
grands-parents
Frères et sœurs
Cousins germains
Oncle et tantes
Conjoints
Conjoints du père ou de la mère
Mineurs interdits
• Recueil du consentement du donneur auprès du tribunal après avis
d’un comité d’experts
• Le comité d’expert est libre de refuser le don d’organe, sans avoir à
se justifier
Les limites du don de donneur vivant
•
•
•
•
Mutilation d’un individu sain
Risque de mortalité et de morbidité du donneur
Difficulté à apprécier la liberté du don
Problèmes relationnels entre donneur et receveur
après le don d’organe. Notion de dette
• Risque de vente des organes
• Vente des organes dans beaucoup de pays du
monde en dehors de l’Europe et des Etats Unis
Rôle de l’agence de Biomédecine
•
•
•
•
•
•
•
Agence nationale
Organisation des prélèvements d’organe
Organisation de la distribution des organes
Comité d’éthique
Veille à l’équité de la répartition des organes
Transparence des résultats
Registre de l’activité et des résultats des
transplantations d’organe. Rapport annuel
• Évaluation et développement des procédures de
transplantation
Sélection du Receveur
Greffe d ’organes en compatibilité ABO
Meilleur compatibilité HLA possible, mais
Les incompatibilités HLA de ces locus ne sont jamais
une contre-indication à la transplantation d ’organes.
Cross-match lymphocytaire (microlymphocytotoxicité sur
lymphocytes T du donneur avec le sérum du receveur et du sérum de
lapin comme source de complément)
Un cross match positif est une contre-indication à la
transplantation d ’organes tels que le rein ou le pancréas.
Exemple de la transplantation rénale
Insuffisance
rénale
terminale
• Hémodialyse ou dialyse
péritonéale
• Transplantation
• Décès
Les indications
• Patients en insuffisance rénale terminale
• Absence de contre-indication à la
transplantation :
Infections non contrôlées
Cancers récents
Maladies cardiovasculaires sévères
Cirrhoses virales
• Bonne compliance possible (psychiatrie)
• Age < 75 ans ?
La transplantation rénale
•
•
•
•
•
•
•
•
Si cross match négatif
Après préparation du patient
Mise en place de l’organe dans la fosse iliaque droite
Anastomose veineuse
Anastomose artérielle
Déclampage
Anastomose urétéro vésicale ou urétéro-urétérale
Début avant la greffe des traitements
immunosuppresseurs
Résultats de la transplantation
rénale
• Survie des patients à un an: 90-95%
• Survie des greffons
– A 1 an: 90-95%
– A 5 ans : 75%
– A 15 ans : 50%
• Incidence des rejets aigus à un an : 15-35%
• Principale cause de perte des greffons :le
rejet chronique
Complications post transplantations
Greffe allogénique
Greffe Syngénique
Jumeaux homozygotes
Complications chirurgicales
Rejet aigu et rejet chronique
Complications chirurgicales
Récidive de la maladie initiale
Immunosuppression
Infections
Effets secondaires des IS
Cancers Complications métaboliques
Complications cardiovasculaires
Récidive de la maladie initiale
REJET HYPERAIGU
- Se manifeste dans les heures qui suivent le rétablissement de la continuité
vasculaire.
- Secondaire à la fixation sur l ’endothélium vasculaire d’Ac préformés chez le
receveur. Ces anticorps fixent le complément, créant des lésions des cellules
endothéliales du greffon, ce qui provoque l ’extravasation de cellules et de
plasma ainsi que l ’aggrégation des plaquettes conduisant à la thrombose des
microvaisseaux et à l ’arrêt de la circulation sanguine.
- Ces anticorps préformés
peuvent être produits à la suite de transfusions
sanguines, de grossesses mêmes non menées à terme, du rejet d ’une première
greffe.
- Ces rejets sont en partie prévenus par le cross match.
Rejet hyperaigu
Rejet Aigu
Réponse primaire aux alloantigènes
Définition du rejet aigu
Insuffisance rénale aigue et lésions
parenchymateuses rénales
secondaires
à la réponse immune du receveur
Dirigée contre les alloantigènes du donneur
Diagnostic clinique du rejet
aigu
•
•
•
•
•
Insuffisance rénale aiguë post-greffe
Signes cliniques quasi-inexistants
Pic de fréquence de 8 jours à 3 mois
Sans cause évidente
Le diagnostic doit être confirmé par la biopsie
– Infiltrat cellulaire par des cellules mononuclées
– Œdème interstitiel
– Lésions de tubulite
– Atteinte glomérulaire
– Lésions vasculaires
• La classification de Banff permet de comparer les
rejets entre eux
Rejet aigu cellulaire
Rejet aigu cellulaire
Diagnostic du rejet aigu humoral
Mauiyyedi et al, JASN 2002
Rejet aigu cellulaire Rejet aigu humoral
C4d-
C4d+
MNC
PNNs
Mauiyyedi et al, JASN 2002
Rejet aigu
Cellulaire
•
•
•
•
Patients naïfs
Infiltrats mononucléés
C4dPas d’anticorps antiHLA
• Bon pronostic
• Fréquent
Humoral
• Patients immunisés
• Infiltrat moins
abondant
• C4d+
• Anticorps anti-HLA
• Anticorps anti Cellules
endothéliales
• Moins bon pronostic
• Plus rare
Les biopsies du greffon
• Confirment ou infirment le rejet aigu
• Evaluent la qualité du greffon au début de la
greffe
• Détectent les rejets aigus infra-clinique
• Détectent précocément le rejet chronique
• Mettent en évidence la néphrotoxicité des
immunosuppresseurs
• Intérêt prédictif de l’histologie précoce sur la
survie des greffons à long terme
• Intérêt croissant des biopsies systématiques
Néphropathie chronique du
transplant
• Définie cliniquement par une dégradation
lente et irréversible de la fonction rénale,
associée à une HTA, une protéinurie.
• Histologiquement, lésions de fibrose, et
atteinte vasculaire, tubulaire et
glomérulaire
• Conduit inexorablement à la perte des
greffons
• La principale cause de perte des greffons
Néphropathie chronique du transplant
• Rejet chronique : Lésions de néphropathie
chronique du transplant d ’origine immunologique
• Lésions d ’origine non immunologique:
–
–
–
–
Lésions du donneur
Lésions d ’ischémie reperfusion
Lésions d ’HTA
Néphropathie médicamenteuse (inhibiteurs de la
calcineurine)
– Dyslipidémies
– Lésions séquellaires du rejet aigue
Biopsie de déclampage:
lésions du donneur
Mécanismes immunologiques du
rejet aigu d ’allogreffe
Réponse allogénique:
Antigènes reconnus sur le greffon
•
•
•
•
Antigènes de groupe sanguin
Antigènes HLA
Antigènes mineurs d’histocompatibilité
Antigènes encore indéterminés (cellules
endothéliales)
Expression
codominante des
antigènes HLA à la
surface des cellules
Mécanismes
impliqués dans
le rejet
d ’allogreffe
Activation lymphocytaire T
rôle des trois signaux
B7-1,2
CD28
Antigène
HLA Classe II
Signal 2 costimulation
TCR
IL2R IL2
Calcineurine
Signal 1
NFAT
Signal 3
IL2
Activation et
prolifération
des CD8
dépendante
des CD4
Activation et
prolifération des
CD8 indépendante
des CD4
Molecular players in the multistep adhesion cascade
Cellules infiltrant l ’allogreffe
•
•
•
•
Lymphocytes CD4+, CD8+, NK
Lymphocytes B
Macrophages, polynucléaires
L ’infiltrat de corrèle pas avec l ’intensité du
rejet
• Faible proportion de cellules T spécifiques
(<10%)
• Analyse ARNm
Lyse et rejet
d ’allogreffe
Composants immunologiques du rejet.
CPA
CPA
Cellules du donneur
CD4
IL-2
IFN
Th
CD8
Tc
B
TNF
IFN
IL-2
IL-4
IL-5
Augmentation de
l’expression des molécules
CMH II sur les cellules
endothéliales
Augmentation
des phénomènes de
cytotoxicité
(macrophages, CTL)
Activation
Anticorps
Tc
Complément
Cytotoxicité à
médiation
cellulaire
ADCC (cytotoxicité
cellulaire dépendant
des Ac)
Lésion lytique,
thrombose
vasculaire
Médiateurs de
l’inflammation
De l’activation lymphocytaire
aux lésions histologiques du rejet chronique
Cell T
Molécules d’adhésion
Chémokines + Cytokines
Facteurs de croissance (TGF)
Activation .
endoth
Réduction de la
Lumière vasculaire
Vasculopathie
Migration et
Du transplant Prolifération des CML
Ischémie
Facteurs de croissance
Glomérulopathie
du transplant
Lésions
tubulaires
Cellules inflammatoires
Fibrose interstitielle
Aspect histologique du rejet
chronique
Glomérulopathie
d’allogreffe
Endartérite proliférative
Atrophie tubulaire
Fibrose interstitielle
ACUTE REJECTION(S) AND CAN ± CR
+
Acute
Immune
Response
Permanent
Immune
Response?
CR
0
Diagnostic
Threshold+
Amendable
Pathology
Subclinical
Changes
Chronic
Pathology
0
CAN
+
Baseline
0
Serum
Creatinine
CAD
Alloréactivité
Lymphocytes T Alloréactifs
- En dehors de toute sensibilisation préalable, il existe une fréquence
importante (1 à 5%) de lymphocytes T alloréactifs comparables à la
fréquence des lymphocytes T stimulés par un superantigène.
- A titre de comparaison, la fréquence des précurseurs T vis à vis d ’un
antigène de l ’environnement (par exemple une protéine virale) est de
1x10-4 à 1x10-5.
- Les principaux alloantigènes sont les antigènes HLA (« human
leucocyte antigen ») de classe I (A, B, C) ou de classe II (HLA DP, DQ, DR).
Ces antigènes extrêmement polymorphiques sont synthétisés par des
gènes situés sur le chromosome 6 constituant le complexe majeur
d ’histocompatibilité.
Education thymique
des lymphocytes T
Cross réactivité d ’un clone T
avec deux complexes HLA
classe II
Rôle du peptide
dans la réaction
allogénique
Conclusion
• Haute fréquence de cellules alloréactives
• Pas de répertoire spécifique allo-immun
• Réactivité croisée
• Mise en jeu de l ’ensemble des éléments
du système immunitaire
• Nécessité d ’une immunosuppression
forte pour bloquer le rejet d ’allogreffe
Complications post transplantations
Greffe allogénique
Dosage immunosuppresseurs
Complications chirurgicales
Rejet aigu et rejet chronique
Interactions médicamenteuses
Cytochrome P450 3A4
Immunosuppression
Infections
Effets secondaires des IS
Cancers Complications métaboliques
Complications cardiovasculaires
HTA
Récidive de la maladie initiale
Diabète
Hypercholestérolémie
goutte
Les cancers
• Incidence croissante avec l’augmentation de
l’immunosuppression
• Le plus souvent cancers viro-induits
– Cancers cutanés, spinocellulaires
– Cancers du col utérin et de la marge anale
– Lymphomes. Rôle du virus EBV
– Syndrome de Kaposi
• Justifient une surveillance systématique pour un dépistage
précoce des tumeurs
• La conduite à tenir pour l’immunosuppression des patients
transplantés à qui on découvre un cancer n’est pas codifiée
Qualité de vie
•
•
•
•
•
Vie professionnelle
Vie familiale
Activité sexuelle
Possibilité d ’avoir des enfants
Coût global
Traitements
immunosuppresseurs
Indications des
immunosuppresseurs
• Transplantation d’organe
– Prévention et traitement du rejet
• Allogreffe de moelle
– Prévention et traitement de la GVH
• Maladie auto-immune : Myasthénie, LED…
• Maladies inflammatoires : PR, Crohn...
Classification des
immunosuppresseurs
• Traitements lymphoablatifs
– Irradiation corporelle
– Antimitotiques : exemple Cyclophosphamide,
chlorambucil, melphalan
– Anticorps polyclonaux anti-lymphocytaires
– Anticorps anti-CD52 (Campath 1H)
– Anticorps antiCD20 (Rituximab)
Classification des immunosuppresseurs
• Antimétaboliques
– Azathioprine
– Mycophenolate mofetil
– Méthotrexate
• Anti-inflammatoires et
immunosuppresseurs : Corticostéroides
• Inhibiteurs de activation cellulaire
– Inhibiteur de la calcineurine
– Inhibiteur de la protéine mTOR
– Anticorps anti-CD3
Classification des immunosuppresseurs
• Inhibiteurs biologiques des cytokines
– Inhibiteur des récepteurs de l ’IL2
– Inhibiteur du récepteur du TNFa
– Inhibiteur du TNFa
– Anticorps monoclonaux anti-IL6
Mécanisme d’action
Molécule
Pan-déplétant
Déplétants
-Anticorps polyclonaux
anti-lymphocytaire (SAL, ATG)
-OKT3*
Déplétants T
*effet mixte : déplétion de 20% du
pool
lymphocytaire
T
/
agit
principalement en bloquant le signal 1
(Cf plus bas)
Déplétant B
Inhibiteurs
l’activation
de
Inhibiteurs de la
prolifération
Inhibiteur
s
du signal
1
-alemtuzumab (Campath-1H)
-rituximab
Anti-calcineurine
-ciclosporine A
-tacrolimus
Autre
-OKT3*
antiCD3
et
autres
anticorps
Inhibiteur du signal 2
-belatacept
Inhibiteurs du signal 3
(G1 S)
-anti-CD25
-inhibiteurs de mTOR
Inhibiteur
s
de la
synthèse
d'acides
nucléique
s
Bases puriques
-azathioprine
-mycophénolate mofétil
Bases
pyrimidiques
-leflunomide
-brequinar
Alkylant
-cyclophosphamide
MNA
Everolimus
Myfortic
Corticoides
Tacrolimus
Sirolimus
Mycophenolate
Mofetil
Ciclosporine
Azathioprine
1950
1960
1970
Anticorps
anti-lymphocytaire
1980
OKT3
1990
2000
Anti-IL2Ra
Campath1
HuAnti-CD3
FTY720
D ’après
R.E. MORRIS
Mécanismes d ’action des IS
IS biologiques
IS biologiques
B7-1,2
Tacrolimus
CD28
Rapamycine (sirolimus)
Antigène
HLA Classe II
TCR
Ciclosporine
?
Calcineurine
Signal 1
Signal 2
IL2R IL2
NFAT
Signal 3
IL2
IS biologiques
Mécanisme d’action des IS
LT au
repos
G0
OKT3, ATG
IL2
CsA
Tacrolimus
G0
Activation
précoce
Sirolimus
G1
Activation
tardive
AZA, MMF
S
Synthèse
ADN
Mitose
Les traitements immunosuppresseurs
utilisés en transplantation :
• Les traitements d’induction:
– les agents biologiques
• Anticorps polyclonaux antilymphocytaire (Thymoglobuline)
• Anti-CD3
• Anti-IL2R (basiliximab (Simulect), daclizumab(zenapax))
• Les traitements d'entretien :
– les agents pharmacologiques
• Ciclosporine (Sandimmun, Néoral)
• Tacrolimus (Prograf)
• Corticoides (prednisolone, Solupred, Cortancyl)
• Sirolimus (Rapamune)
• Azathioprine (Imurel)
• Mycophénolate mofétil (Cellcept)
Les traitements immunosuppresseurs
biologiques
• Le traitement d’induction biologique permet:
• une immunosuppression forte dans les temps précoces
de la transplantation
• De différer l’introduction de produits néphrotoxiques
comme les inhibiteurs de la calcineurine
• D’agir spécifiquement sur un ou plusieurs composants
du système immunitaire impliqués dans le rejet
• Procure une immunosuppression spécifique
• A un avenir certain dans les protocoles d’induction de
tolérance
Traitements immunosuppresseurs
d’induction
• Anticorps polyclonaux antilymphocytaires
• Anticorps monoclonaux :
– Anti-CD3
• OKT3
• Nouveaux anti-CD3
– anti-récepteurs de l’IL2
Anticorps polyclonaux
antilymphocytaires (ATG, ALG, SAL)
• Anticorps de lapin ou de cheval
• Dirigés contre de multiples antigènes présents à la
surface des lymphocytes T
• Principalement une action lymphopéniante
• Entraînent une déplétion lymphocytaire profonde et
durable (plusieurs mois), médiée par le complément
Indications des anticorps antilymphocytaire polyclonaux
•
•
•
•
Prévention du rejet aigu en allogreffe d ’organe
Prévention de la maladie du greffon contre l ’hôte
Traitement du rejet aigu en transplantation d ’organe
Traitement des aplasies auto-immunes
Anticorps polyclonaux
antilymphocytaires (ATG, ALG, SAL)
• Effets secondaires
– Trombopénie, leucopénie
– Arthralgie, fièvre, éruption en début de traitement
– Maladie sérique après 7 à 10 jours de traitement
– effet de première dose par relargage de cytokines
• Les limites
– Nécessité d’une voie d’abord centrale
– Immunisation xénotypique
– peu de spécificité immunologique
Anticorps monoclonaux
HUM ANIZED M ONO CLONAL
ANTIBODIES
FUSIO N P ROTEINS
Chimeric
antibody
…
IL-4-Ig
IL-10-Ig
Mouse /Rat
antibody
…
Reshaped
antibody
IgG1
depleting
IgG4
non depleting
…
CTLA4-Ig
TNF-Rec-Ig
How to Name Monoclonal Antibodies
I. General Stem
mAb
II. Sub-systems for source of product
n = human
o = mouse
a = rat
e = hamster
i = primate
xi = chimeric
zu = humanized
III. Sub-systems for disease or target class
= bacterial
ci(r) = cardiovascular
le(s) = infectious lesions
li(m) = immunomodulator
vi(v) = viral
ba(c)
Les anticorps anti-IL2R (anti-CD25) :
Daclizumab (Zenapax)
et basiliximab (Simulect)
IL-2 RECEPTOR

a

LYMPHOCYTE ACTIVATION
SIGNALS
APC
Costimulation
Ag
signal 2
signal 1
signal 2a
IL- 15, 4,
7, 9, etc
IL-2
signal 3
calcineurine
T Cell
MAP kinases
G1
RAFT
Purine Synthesis
cycline/CDK
de novo Pathway
S
Key Promoters
e.g.IL-2, CD40L
G2
M
Mécanismes d ’action et indications
des anticorps anti-IL2R
• Actions :
– Fixation à la chaîne a (CD25) du récepteur de l' IL-2
des lymphocytes humains
– Inhibent la fixation de l' IL-2 à son récepteur de
haute affinité
– Bloque la prolifération ultérieure induite par l'IL2
• Indications dans le traitement préventif du rejet
aigu en transplantation d ’organe
Les autres anticorps monoclonaux en
transplantation
• Campath 1H : anticorps anti-CD52. Alemtuzumab.
– Effet lymphopéniant profond
• Anticorps anti-CD20. Rituximab.
– Rôle dans les rejets aigus vasculaires?
– Rôle chez les patients hyperimmunisés ?
– Maladies auto-immune sévère, lupus…
• Anticorps antiCD3: OKT3, anti-CD3 non mitogéniques
– Transplantation, autoimmunité (diabète de type 1)
Les traitements d'entretien: les
immunosuppresseurs pharmacologiques
• Les inhibiteurs de la calcineurine:
– la ciclosporine et le tacrolimus
• les corticostéroides
• les antimétabolites:
– l’azathioprine et le mycophenolate mofetil
• Les inhibiteurs de mTOR:
– Le sirolimus et l’everolimus
Les traitements immusuppresseurs
d'entretien: généralités
• Le traitement immunosuppresseur d'entretien doit être
pris de façon régulière et quotidienne pour éviter la
survenue de rejet aigu et pour maintenir un greffon
fonctionnel à long terme.
• Tout interruption du traitement immunosuppresseur,
même tardif peut se compliquer d’un rejet le plus souvent
irréversible.
• Le traitement immunosuppresseur comprend le plus
souvent l’association de plusieurs drogues aux
mécanismes d’action différents et complémentaires.
• Ces associations permettent un meilleur contrôle de la
réponse allo-immune.
Traitement immunosuppresseur
d'entretien:généralités
• L’immunosuppression sera forte au cours des premiers
mois, puis devra diminuer au cours du temps.
• La posologie de chaque immunosuppresseur sera, si
possible, adaptée aux taux sanguins résiduels.
• Les taux sanguins efficaces ou toxiques sont établis
grâce aux études multicentriques randomisées qui
peuvent donner une corrélation entre pharmacologie,
efficacité sur le rejet aigu, et toxicité.
Les inhibiteurs de la calcineurine: la
ciclosporine (Néoral, Sandimmun) et le
tacrolimus (Prograf)
Mécanismes d ’action 1
B7-1,2
Tacrolimus
CD28
Rapamycine (sirolimus)
Antigène
HLA Classe II
TCR
Ciclosporine
?
Calcineurine
Signal 1
Signal 2
IL2R IL2
NFAT
Signal 3
IL2
La ciclosporine et le tacrolimus:
mode d’action
• La ciclosporine et le tacrolimus pénètrent dans la cellule
et se fixe sur leurs récepteurs intracellulaires
• En association avec son récepteur intracellulaire, ils
inhibent une protéine phosphatase impliquée dans la
transduction du signal du récepteur T, la calcineurine
• Bloquent donc la synthèse des cytokines en réponse à
l’activation des lymphocytes T
• Bloquent le signal 1 d’activation lymphocytaire
• Bloquent très précocement l’activation des lymphocytes
T
Ciclosporine et tacrolimus:
effets secondaires
• Néphrotoxicité fonctionnelle et organique
• Neurologiques:
– Tremblements, convulsions, encéphalopathies
• Vasculaires:
– Microangiopathie thrombotique
– HTA
• Métaboliques:
– hyperlipidémie, diabète (tacrolimus)
• Hyperplasie gingivale (ciclosporine)
• Hypertrichose (ciclosporine)
• Ostéodystrophie osseuse
• Toxicité hépatique
Les antimétabolites:
Azathioprine et Mycophénolate Mofetil
• Azathioprine : Imurel. Mycophénolate mofétil : Cellcept
• Bloquent la synthèse de l’ADN en bloquant la synthèse des bases
puriques
• Ne sont pas considérés comme des immunosuppresseurs majeurs
car ne peuvent être utilisés en monothérapie
• Bonne tolérance globale et absence de néphrotoxicité en
font des immunosuppresseurs de choix pour les associer avec les
autres immunosuppresseurs
• Le mycophenolate mofetil tend à remplacer l’azathioprine en raison
de sa plus grande efficacité
• Ils ont le même mode d’action : ne pas les associer
Mécanismes d’action
LT au
repos
G0
OKT3, ATG
IL2
CsA
Tacrolimus
G0
Activation
précoce
Sirolimus
G1
Activation
tardive
AZA, MMF
S
Synthèse
ADN
Mitose
Azathioprine: effets secondaires
• Hématologiques+++
– Leucopénie
– Thrombopénie
– anémie
– ces effets dépendent de la dose
– réversibles après l’arrêt du traitement, même après trente ans de
traitement
• Diarrhées, vomissements
• Hépatotoxicité: hépatite cholestatique
• Pancréatites aigues
• Alopécie
Mycophénolate mofetil (Cellcept):
mode d’action
• Inhibe l’enzyme inosine-monophosphate
deshydrogénase (IMPDH)
• Inhibe ainsi la synthèse de novo des bases puriques
dans certaines cellules cibles comme les lymphocytes T
et les lymphocytes B
• Effet anti-prolifératif lymphocytaire
• Inbibe aussi la glycosylation des molécules d’adhésion,
la synthèse des anticorps, la prolifération des cellules
musculaires lisses in vitro.
Mycophenolate mofetil:
effets secondaires
• Digestifs:
– diarrhées, douleurs abdominales, vomissements
• Hématologiques
– Leucopénie
– thrombopénie
– anémie
• Aucun effet cardio-vasculaire ou métabolique
• Pas de néphrotoxicité
Corticoides: mode d’action
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Encore mal connu
Bloque le facteur de transcription NFk B
Diminution de la synthèse des cytokines comme l’IL1, l’IL2
Rôle anti-inflammatoire
Diminution de la transduction du signal précoce du récepteur T
Effet pro-apoptotique
Lyse lymphocytaire
Blocage de la migration lymphocytaire
Un mode d’action à différentes phases de la réaction de rejet
Corticoides: effets secondaires
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Atrophie cutanée
Acnée
Hirsutisme
Atrophie musculaire
Ostéoporose
Ostéonécrose aseptique (hanche+++)
Syndrome de cusching
Fragilisation capillaires
Rétention hydrosodée
HTA
Corticoides: effets secondaires
•
•
•
•
•
•
•
Hypercholestérolémie, hyperlipidémie
Diabète
Insuffisance surrénalienne à l’arrêt du traitement
cataracte
Glaucome
Ulcère gastroduodénal
Retard de croissance staturo-pondéral chez l’enfant
Inhibiteurs de la protéine mTOR:
sirolimus et everolimus
Rapamune, Sirolimus, Rapamycine
Certican, everolimus, dérivés de la rapamycine
Mécanismes d ’action
CYP
Antigène
donneur
FKBP
CsA
FK506
TCR
Activation dépendante
du calcium
Calcineurine
NFAT
Transcription
D ’IL2
Synthèse d ’IL2
Activation
P70S6
kinase
mTOR
Tyrosine kinase
FKBP
RAPA
Cycle
cellulaire
I11, IL2, IL3, IL4,
IL6, IL7, IL12, IL15
FGF, IGF1, PDGF, TGF
Growth factor
receptor
Cytokine
receptor
mTOR
FKBP
P70S6
kinase
G1
S
Cycle
cellulaire
RAPA
Immunosuppression
Inhibition of chronic rejection
In vivo and in vitro
Human and animal studies
Alloantigen
Mitogen
VSMC proliferation
Endothelial cell proliferation
Fibroblast proliferation
T lymphocyte proliferation
B lymphocyte proliferation
mTOR
Inhibitors
FGF, IGF1, PDGF, TGF
In vivo and in vitro
Human and animal studies
I1, ILL2, IL3, IL4,
IL6, IL7, IL12, IL15
Sirolimus
Everolimus
Anti-tumor properties
In vivo and in vitro
Animal studies
No nephrotoxicity ?
Immunomodulation
Do not inhibit
•IL2 dependent apoptosis
•signal 1
Tolerance induction
EBV+B cell proliferation
Metastatic tumor growth
(VEGF)
Tumor cell proliferation
Sirolimus : effets secondaires
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Hypertriglycéridémie
Hypercholestérolémie
Thrombopénie
Arthralgies
Leucopénie, anémie
Pneumopathies interstitielles
Céphalées
Diarrhées
Epistaxis
Augmentation de la fréquence des aphtes
Pas de néphrotoxicité
Pas d’HTA
Augmente la néphrotoxicité de la ciclosporine
Exemples de protocoles
immunosuppresseurs
Exemple 1 : Quadri thérapie séquentielle
mg/kg/j
10
Prednisone
5
Tacrolimus / Ciclosporine
Mycophénolate / Azathioprine
Thymoglobulines
Jours
0
5
10
Exemple 2 : Tri thérapie sans induction
mg/kg/j
10
Prednisone
5
Tacrolimus / Ciclosporine
Mycophénolate / Azathioprine
Jours
0
5
10
Exemple 3 : Quadri thérapie sans ACN
mg/kg/j
10
Stéroïdes
Rapamycine
5
Mycophénolate
As. R IL2 (anti CD25)
Jours
0
5
10
Traitement du rejet aigu
Traitement curatif du
rejet aigu cellulaire
REJET
Entretien
INDUCTION
Anti-IL2R
ALG/ATG
2-10 jours
OKT3
ALG
ATG
10 Jours
TR
1, 2, OR 3 IS
1, 2, ou 3 IS
Forte, moyenne ou faible dose
Protocole de traitement de rejet aigu humoral:
neutralisation et élimination des anticorps
anti-HLA
• Solumédrol: 500 mg J1J2J3 puis 1mg/kg/j J4J5 puis
décroissance 10 mg par semaine
• Plasmaphérèse: J1J2J3J4 avec IVIg 100 mg/kg après
chaque séance J1J2J3
• Immunoglobulines polyvalentes à fortes doses:
1g/kg/j J4J5, J20/21, J42/J43
• Anticorps anti CD20: Rituximab: 375mg/m2 J5 J12
• Tacrolimus et Cellcept