Transcript Néphropathie à BK virus

Néphropathie à BK virus
Anne-Laure POITOU
11/02/2014
Historique
• Gardner SD. Lancet 1971
➔ Polyomavirus identifiés et isolés en culture
• Emergence Néphropathie à BK virus en 1995
Randhawa P. Am J Transplant 2006;6:2000-2005
Pathogénie
• Primo-infection dans l’enfance, via transmission orale/respiratoire
Séroprévalence > 80% pop générale
• Latence dans l’épithélium rénal (tubulaire, capsule de Bowman) et tissu
hémato-lymphoïde
• Virurie 0,3 à 6% population générale
 3% femmes enceintes/ 25% VIH/ 50% Greffe MO/ 10-45% Greffe rénale
• Effet cytopathogène:
 Néphrite tubulo-interstitielle:
. 50% virémie < M3 post TR
. 95% NBKV < 2 ans post TR (J6  5 ans)
. Asymptomatique/ isolée créatinine aigue ou subaigue/
parfois Hu, Lu
 Sténoses urétérales rares
 Cystite hémorragique (< greffe MO)
 Vasculopathie diffuse / localisation endothéliale
Petrogiannis-Haliotis T. N Engl J Med 2001
Brennan DC. Up To Date 2013
Hirsch HH. Am J Transplant 2013; 13: 136–145
Probabilité de survenue de l’infection
et de la néphropathie
78 patients greffés
Virurie: 30%
-16 semaines (2-69) -
Virémie: 13%
-23 semaines (4-73) Néphropathie à BKV: 8%
-28 semaines (8-86) -
 PCR BK plasma corrélée à survenue NBKV
Hirsch HH. N Engl J Med 2002;347:488-96
Facteurs de risque multiples, contestés…
Liés au Donneur
Liés au Receveur
Liés à la greffe et post TR
• Temps ischémie froide (3)
• Age > 65 ans (1)
• Donneur décédé (2)
• Sexe masculin (1)
• Stents urétéraux (8)
• Mismatch HLA (4)
• Age > 50 ans (1)
• HLA C7 négatif (5)
• Titre faible/ absence Ac BK (5)
•Haut niveau d’IS: CNI,
antiprolifératif, stéroïdes (6)
•Titre élevé Ac spé BK (5)
• HLA C7 négatif (5)
• ABO incompatible (9)
• Tacro/MMF vs CsA/MMF ou
mTORi (6)
• MPA AUC M3 > 50 Hr mg/L (10)
• Mismatch CMV (10)
• Rejet aigu (7)
• Exposition CS (7)
• Ac anti-Lymphocytes (7)
(1): Ramos E. J Am Soc Nephrol 2002
(2): Schold JD. Transpl Int 2009
(3): Nickeleit V. Nephrol Dial Transplant 2000
(4): Adawalla Y. Am J Transplant 2004
(5): Bohl DL. Am J Transplant 2005
(6): Drachenberg CB.Transplantation 2007
: Hirsch HH. Transplantation 2005
(7): Hirsch HH. N Engl J Med 2002
(8): Thomas A. Transplantation 2007
(9): Sharif A. Clin J Am Soc Nephrol 2012
(10): Borni-Duval C. Transplantation 2013
Facteurs de Risque virémie
• 682 patients transplantés rénaux
•SIMULECT J0-J4; MMF, CS
•Randomisés 1:1  CsA vs Tac
 Effets inhibiteurs BKV in vitro CsA
et ImTOR? Effets activateurs
réplication virale BK CS et Tac?
Hirsch HH. Am J Transplant 2013; 13: 136–145
Diagnostic
Bohl D. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:36–46
Decoy cells
Virurie
Virémie
Biopsie greffon
• DEPISTAGE ++
• VPP 50%
•Haute VPN
•Identifie patients à
haut risque NBKV
GOLD
STANDART
•Fenêtre 2-6
semaines avant NBKV
Diagnostic
définitif
•Activation virale
asymptomatique,
précoce et réversible
•Peu chère/ non
invasive
• Non spécifique
NBKV. VPP 29%
•Ne différencie pas JC
et BKv, Adénovirus,
(CMV)
• Non stable
• VPN 100%, ssb >
cytologie
Fenêtre 6-12 sem
avant virémie
•Monitoring réponse
au ttt
• Lésions focales
•Fluctuations
physiologiques CV BKu
• Peu sensible  FP
•Diminution retardée
versus virémie après
ttt
• Souches mutantes
<1% (séquences
cibles à réévaluer)
•Complétée par
•Doit être répétée à 4 PCRsg
semaines
• Onéreux
• Pfs restreinte
aux TC de la
médullaire
• FN 10 - 36 %
• Diagnostic
différentiel avec
rejet difficile
Hirsch HH. Am J Transplant 2013;13:179-188
Histologie
Effet cytopathogène du virus
ET
-Inclusions intra-nucléaires
-Nécrose tubulaire
Noël LH. Atlas de Pathologie rénale 2008
Positivité tests immunohistochimiques
-Ac dirigés contre Ag LT du SV40
+/- contre Protéine VP-1 de la capside virale
. Cylindres épithéliaux intra-tubulaires
. Dénudation Mb basale
. Virurie, virémie
-Infiltrat inflammatoire / Tubulite
 Plages cicatricielles - FI/AT
-Dg différentiel:
. Autres infections virales: Adénovirus, CMV
. Rejet aigu médié par cellules T
. Dystrophies cellulaires pseudo-virales (NTA,
rejet aigu sévère)
Stade histologique  pronostic
Hirsch HH. Am J Transplant 2013;13:179-188
Algorithme diagnostique
PCR urines
PCR BKv plasma +
Cytologie urinaire
> 10^7 copies / ml
ET
> 10 cellules par champ
Dysfonction greffon
PCR plasma
> 10^4 copies / ml
Persistance à 4
semaines et/ou
PCR plasma > 10^4
copies / ml, qq soit
la fonction rénale
PONCTION BIOPSIE DU GREFFON
Brennan DC. Up To Date 2013
Screening et traitement
• Stratégie préemptive
• Traitement au stade NBKV
 Monitoring périodique activation BKv
 Baisse IS + antiviraux après diagnostic définitif
 Intervention précoce avant dysfonction greffon
 Dg tardif, déclin irréversible fonction du greffon
 Réponse cellulaire immune spécifique, baisse
réplication rénale BK, clairance virale: 70-90%
 Faible réponse au traitement
Hirsch HH. Am J Transplant 2013;13:179-188
 Perte du greffon
Brennan DC. Up To Date 2013
- KDIGO Guidelines • Screening:
PCR quantitative sang pour tout patient greffé rénal
- Mensuelle les 3-6 premiers mois de transplantation
- Puis / 3 mois jusque M12
• ET:
- Tout épisode d’élévation non expliquée de créatininémie
- Après traitement d’un rejet aigu / majoration IS
(- Lorsque réalisation d’une PBR, quelqu’en soit la raison)
KDIGO Transplant Work Group. Am J Transplant 2009; 9 (Suppl 3): S44–S58
Quelle stratégie?
• Reconstituer une immunité cellulaire spécifique vBK:
- Stratégie 1: réduire CNI 25-50% en 1 ou 2 paliers, puis antimétabolite de
50%, puis arrêt antimétabolite.
- Stratégie 2: Réduire ds un 1er temps antimétabolite de 50% puis CNI de 25
à 50% puis arrêt antimétabolite.
- Prednisone
à 10mg/j, ou moins.
Rejet aigu ultérieur: 8-12%, cortico-sensible
NBKV présomptive: Clairance virale 50% après 4 semaines
Malgré tout, 1/3  NBKV définitive
Schaub S. Am J Transplant 2010; 10: 2615–23
• Monitoring:
Créatininémie / 1-2 semaines, PCR BK / 2-4 semaines
Hirsch HH. Am J Transplant 2013;13:179-188
Décroissance Immunosuppression
 Si CV BKv plasma persistante > 10^4 copies/ml
 Clairance virémie > 85%
KDIGO Transplant Work Group. Am J Transplant 2009; 9 (Suppl 3): S44–S58
Autres agents
• Quinolones
• Ig IV
-
- Activité neutralisante directe / Ac BK
Capacité de liaison au virus in vitro
-
Propriétés anti-BKv in vitro : inhibe DNA
Topoisomérase, Hélicase de l’Ag T
CIPROFLOXACINE 500 mg X 2/j po
Jusque PCR BK sang négative, Arrêt en
l’absence de réponse à M2
- Effets immunomodulateurs
 Intérêt si rejet
- Hypogammaglobulinémie:
IgIV 500 mg/kg
AR à M2-M3 si hypogammaG
Gabardi S. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1298–1304
 Etude pilote: Humar et al. Trials 2013;14:185
Brennan DC. Up To Date 2013
Autres agents (2)
• Leflunomide
• Cidofovir
-
- Analogue nucléosidique de la cytosine
- Mécanisme d’action peu clair
- ! néphrotoxicité
Activité antivirale in vitro et in vivo
Immunosuppresseur (Inh bases
pyrimidiques)
- Métabolite actif: A77 1726
- Dosage: 100 mg/j 5 jours puis 20-60 mg/j po
Cible taux plasmatiques: 50-100 µg/ml
- Après arrêt antimétabolite
- ! Pas d’essai randomisé / Pharmacocinétique
imprévisible/ Hémato et hépatotoxicité
21 patients, NBKV
Baisse IS (CsA, Tacrolimus, MMF)
8 patients (DFG 28 ml/min): Cidofovir 0,51mg/kg/ 1 à 3 sem
Pas de toxicité Cidofovir, pas de perte du
greffon (8-41 mois), stabilisation fct rénale
 9/13 sans Cidofovir (DFG 27ml/min):
perte du greffon (4-40 mois)
Brennan DC. Up To Date 2013
Kuypers DR. Am J Transplant 2005;5:1997-2004
Pas de bénéfice à l’heure actuelle des antiviraux ou
autres approches pharmacologiques
Johnston O. Transplantation 2010;89:1057-1070
Intrication avec Rejet aigu cellulaire
• Rôle des lésions tubulaires induites par le rejet sur la
réactivation du virus
• Rôle inducteur des lésions tubulaires sur l’apparition d’une
néphrite interstitielle aigue à BK virus lors d’études expérimentales
chez la souris.
Atencio IA. J Virol 1993;67:1424-32
• Rôle des lésions tubulaires et de la présence d’Ag viraux sur
l’induction de rejet?
•Association potentielle d’une virurie BK prolongée et du rejet à
médiation cellulaire
Masutani K. Transplantation 2012;94: 43-49
Dg différentiel avec rejet aigu difficile
Résolution NBKV après baisse IS associée à:
- Ly intra-épithéliaux et inflammation interstitielle
- Prolongés après clairance virale  SEUIL 3 MOIS
- Souvent marquage SV40 négatif
- Transitoire expression MHC classe II (HLA DR) /
épithélium tubulaire
 Corrélation histologie avec dynamique virale
PCR BK sg et fonction du greffon
Menter T. Am J Transplant 2013;13:1474-83
Rejet aigu concomitant…
NBKV et tubulite:
stéroides dans l’hypothèse d’un rejet aigu
cellulaire (n=20) versus IS (n=19)
p < 0,001
 Majoration transitoire de l’ IS ne semble pas délétère
Celik B. Am J Transplant 2003;3:1378-1382
Nickeleit V. Am J Transplant 2004;4:838-839
Retransplantation après perte greffon
liée à NBKV
• 126 patients, Induction et entretien similaires à population greffée standart
- 94% : survie greffon à 3 ans
- 17,5% : Intervention pour récidive infection
Dharnidharka VR. Am J Transplant 2010;10:1312-15
• Avant la greffe : - Virémie ou virurie indétectable
- Urétéro-transplantectomie non requise si virémie
indétectable, requise si transplantation préemptive et virémie détectable
Womer KL. Am J Transplant 2006
• Après la greffe :
- Dépistage prospectif périodique
- Ttt induction possible
- Même IS possible, éviction période prolongée d’IS intense
Brennan DC. Up To Date 2013
Conclusion / Arbre décisionnel
Hirsch HH. Am J Transplant 2013;13:179-188
Merci de votre attention
Gravité  perte progressive du
greffon dans 40-60% des NBKV
p = 0.044
Hardinger K. Am J Transplant 2010; 10:407-415
Vasudev B. Kidney Int 2005;6:1834-9
Facteurs de risque
•240 greffons, entre 2006 et 2008
•Virurie 40% (n=95), Virémie 20% (n=48), NBKV 7% (n=17)
Borni-Duval C. Transplantation 2013;95:1498-1505
Facteurs de Risque virémie (3)
• 682 patients transplantés rénaux
•SIMULECT J0-J4; MMF, CS
•Randomisés 1:1  CsA vs Tac
 Effets inhibiteurs BKV in vitro CsA,
MMF et ImTOR? Effets activateurs
réplication virale BK CS et Tac?
Hirsch HH. Am J Transplant 2013; 13: 136–145
Titre Ac antiBKv du donneur / Absence HLA C7 (4)
p < 0,001
p < 0,001
Bohl D .Am J Transplant 2005; 5: 2213–2221
Switch Inh mTOR
-Bas risque immunologique et
virémie persistante malgré baisse IS
Switch faibles dose CsA
(Co 60-80 ng/ml) +
-NBKV
mTORi (5-8 ng/ml)
-PCR BK > 10^4 copies/ml
Jacobi J et al. BMC Nephrology 2013;14:207
Decoy cells
• DEPISTAGE ++
•Haute VPN
Virurie
• VPN 100%, ssb >
cytologie
•Activation virale
asymptomatique,
précoce et réversible
•Présence répétée
>10^7 copies/ml
associée à spécificité
93% pour NBKV
•Peu chère/ non
invasive
•Fenêtre 6-12 sem
avant virémie
• Non spécifique
NBKV. VPP 29%
• Faible VPP / NBKV
•Ne différencie pas JC
et BK virus,
Adénovirus, (CMV)
• Non stable
•Fluctuations
physiologiques CV BKu
•Diminution retardée
versus virémie après
ttt
•Doit être répétée à 4
•Complétée par PCRsg
semaines
Virémie
Biopsie greffon
• VPP 50%
•Fenêtre 2-6
semaines avant NBKV
GOLD
STANDART
•Identifie patients à
haut risque NBKV
Diagnostic
définitif
•Monitoring réponse
au ttt
• Lésions focales
• Peu sensible  FP
• Souches mutantes
<1% (séquences
cibles à réévaluer)
• Onéreux
• Pfs restreinte
aux TC de la
médullaire
• FN 10 - 36 %
• Diagnostic
différentiel avec
rejet difficile
Hirsch HH. Am J Transplant 2013;13:179-188
Intrication avec Rejet aigu cellulaire
. 230 patients: virurie prolongée, sans virémie. Suivi
médian 877 jrs
.
.PBG: Inflammation/ tubulite/ marquage SV40 négatif
.Comparés à 515 patients sans virurie
Rejet supposé
0,7
Virémie prolongée
0,6
Absence Virémie
0,5
p = 0,006
0,4
0,3
0,2
0,1
0
Absence
virurie
Virurie
Résistance stéroides
40
35
p = 0,002
30
25
20
15
Perte de fonction du greffon après 2 ans
10
5
0
Absence
virurie
Virurie
Masutani K. Transplantation 2012;94: 43-49
Intrication avec Rejet aigu cellulaire
. 230 patients: virurie prolongée, sans virémie. Suivi
médian 877 jrs
.
.PBG: Inflammation/ tubulite/ marquage SV40 négatif
.Comparés à 515 patients sans virurie
Rejet supposé
0,7
Résistance stéroides
40
0,6
p = 0,006
0,5
35
p = 0,002
30
25
0,4
20
0,3
15
0,2
10
0,1
5
0
0
Absence
virurie
Absence
virurie
Virurie
Virurie
Virurie prolongée  up régulation marqueurs de l’inflammation tels HLA DR, IL6, IL3 etc
 Dysfonction progressive greffon
Masutani K. Transplantation 2012;94: 43-49
Intrication rejet
• Rejet aigu après baisse IS (présomptive ou définitive NBKV)
doit être traité selon protocoles standards
• Administration agents déplétants Ly doit être effectuée après
évaluation prudente bénéf risque
• Infiltrat inflammatoire après clairance virémie et guérison
NBKV peut être lié à Sd de restitution immunitaire. Si persiste
virurie (sans virémie ni NBKV), PB avec doute sur rejet ne
répondent pas tjrs bien aux CS
Hirsch HH. Am J Transplant 2013;13:179-188
Rejet aigu cellulaire / NBKV
- Inclusions virales BK et immunohisto +
- Cellules infectées: épitheliales tubulaires versus podocytes et
cellules endothéliales
- Corréler PBR avec virémie
- Tubulite étendue dans territoires éloignés de l’effet
cytopathogène viral, endartérite, nécrose fibrinoide
vasculaire, glomérulite, dépôts C4d capillaires péritubulaires,
bien que PYVAN sans rejet aigu concomitant peut avoir dépôts
C4d ds mb basale tubulaire
Randhawa P. Am J Transplant 2013;13:1379-81
Bohl D. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:36–46
Ramos E. Transplantation 2009; 87:621-30
Bohl D. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:36–46