Transcript Reakcja Hantzsch

Reakcja Hantzsch
Arthur Rudolf Hantzsch (1857-1935)
niemiecki chemik (Technical High School in Zürich,
University of Würzburg University of Leipzig)
zsynteaował: pirydynę, kumaron, triazol
opracował nomenklaturę zw. heterocyklicznych
R
O
R
O
O
O
H
M eO
NH3
OMe
M eO
OMe
+
+
O
O
N
H
O
[O ]
R
M eO O C
Hantzsch A. Justus Liebigs Ann. Chem. 1882, 215, 1
COOMe
N
1
Reakcja Hantzsch – mechanizm reakcji
R
O
R
H
O
H
+
M eO
OMe
O
+
HO
O
NH3
O
O
O
O
H
OMe
O
H
R
O
R
O
R
M eO
O
O
OMe
OMe
R
M eO
O
OMe
O O
M eO
O
O
H
N HH O
NH3
O
H
R
H
O
O
M eO
OMe
N
O H
H
R
O
OMe
M eO
N
H
1 ,4 -d ihydro p irydyn a
2
Reakcja Hantzsch – synteza
O
O
R
+
M eO
NH3
O
M eO O C
R
O
M eO
N
O
Cl
NH
H
H
H
O
M eO O C
H
R
R
M eOOC
N
H
N
H
S
R
O
N
H
H
H
Cl
O
N
H
R
H
O
R
S
H
N
S
M eO O C
R
S
3
Reakcja Hantzscha – wykorzystanie
CN
NO2
O
COOMe
M eO O C
COOEt
E tO O C
N
H
N
N
H
n ife d ip in e
CF3
ZD 0947
Cl
COOEt
M eO O C
N
H
O
HO
O
NH2
HO
a m lo d ip in a
COOEt
E tO O C
N
H
OH
OH
Blokery kanałów wapniowych – terapia przeciwpadaczkowa
antymigrenowa
nadciśnienie tętnicze
inne ….
4
Reakcja Hantzscha – modyfikacje
O
O
NH4O H
H2O
O
M eO
O
R
O
M eO
+
+
R
H
N
H
1 1 0-1 4 0 st.C
O
O
O
R
niesymetryczne 1,4dihydropirydyny
O
MW
M eO
NH4NO 3
N
b e nto n in te
Ohberg L., Westman J. Synlett 2004, 827
O
O
COOR'
O
O
R 'O
O
O
+
+
O
R
R
H
NH2
N
H
Bossert F., Meyer H.,Wehinger E. Angew. Chem. 1981, 93, 755
5
Reakcja Hantzscha – modyfikacje
O
+
N
O
Ar
NH2
N
H
HN
E tO H , re flu x, 20 -5 0 m in
Ar
N
6 0 -8 0 %
O
H
O
D M S O , M W 1 6 0 st.C , 2 0 m in.
H 2N
COOEt
HN
N
H
Ar
HN
7 5 -91 %
O
O
O
OEt
N
N
H
+
H 2N
N
NH2
O
E tO
O
E tO
BnO
COOEt
O
Ar
H
H 2N
O
O
BnO
O
E tO H
O
+
+
O
HN
E tO
BnO
OBn
BnO
OBn
1 0 % , d .r. 6 0 :4 0
Dondoni A. Helv. Chim. Acta 2002, 85, 2311
6
Reakcja Hantzscha – r. asymetryczna
BnO
O
N
H
COOMe
O
CHO
B nO
O
C O 2H
10% m ol
O
H
M eO
O
*
+
+
M e O H , 2 5 st.C
NH2
O
BnO
N
H
OBn
50 % , d e > 95 %
sugerowany mechanizm
podwójna indukcja
asymetryczna
O
C O 2H
N
+
C O 2H
N
H
O
K n oe v e n ag e l'a
O
O
BnO
C
H
O
OBn
BnO
O
H
ad d yc ja typ u
M ich a ela
O
BnO
O
O
H
O
o d w o dn ie n ie
B nO
O
M eO
M eO
O
HO
NH2
B nO
BnO
BnO
M eO O
C
kon d e ns a c ja
N
H
O
H
O
*
N
H
Ducatti D. R. B., Massi A., Noseda M. D., Duarte M. E. R., Dondoni. A. Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 1980
7
Reakcja Hantzscha – synteza piroli, mechanizm
E tO
+
O
NH3
R
O
E tO 2 C
Cl
N
O
R
H
mechanizm
: NH3
E tO
O
O
E tO
O
-H 2 O
R
H
Cl
E tO
N
O
: NH2
O
Cl
NH3
O
H
+
E tO 2 C
-H
N:
N
H
H
R
OH
E tO
R
+
H
R
+
E tO 2 C
N
H
R
Cl
• a-halogenoketony
lub aldehydy
• b- ketoestry
• Aminy I-rz. Lub
amoniak
8
Reakcja Hantzscha – synteza piroli, przykłady
R
O
R
1
O
3
HN
R
R
2
3
R
R
1
R
Br
NH2
R
O
4
R
5
R
2
1
O
3
N
R
2
R
R
4
5
Roomi M. W., Ma cDonad S.F. Can. J. Chem. 1970, 48, 1689
R
H
4
R
O
R
2
R
R
1
3
1
n -B u 4 N B r
R
-
R
O
o
3
N
6 9 -8 5 %
NH2
+
NO2
R
2
H
R
4
2
100 C
6 8 -9 2 %
R
1
N
R
3
Meyer H. Liebigs Ann. Chem. 1981, 1534
9
Reakcja Hantzscha – synteza (A) tetrazoli i (B) tiazoli
R= H
(A)
H
benze n
R
CN
+
NH3
o
11 0 C
NH2
R
N
R
N
N
H
NH
N
CN
C O 2E t
N
C O N (E t) 2
N N
Br
Mihina J. S., Herbst R. M. J. Org. Chem. 1950, 15, 1082
(B)
Cl
b e n ze n
+
O
HS
NH
S
95 C
H
O
NH2
O
S
+
OH
:N H 2
H
N
S
:
+
N
o
Cl
S
Cl
Cl
N
N
-H 2 O
S
Cl
Aguilar E., Meyers A. I. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2473
Xia Z. P., Smith C.D. J. Org. Chem. 2001, 66, 3459
S
10
Reakcja Hantzscha – synteza enancjoselektywna
Ph
chiralny katalizator
O
O
P
O
R
Ph
O
1
H
R
+
1
*
10% m ol
O
R
OH
C O 2R
3
+
R
OR
R = A r,
NH2
o
P hC N , 50 C , 24 h
O
1
2
R
N
R
4
4
3
2
3 1 -9 3 %
e e 8 1 -9 8 %
2
R = Ar
3
R = M e, Et
4
R =
M e , E t, iP r, a llil
O
O
H
R
3
OR
4
O
O
H
4
R O
R
3
O
O
R
1
P
N
R
O
2
O
R
1
P
*
O
N
R
O
2
O
O
Jiang, J.; Yu, J.; Sun, X.-X.; Rao, Q.-Q.; Gong, L.-Z. Angew. Chem., Int. Ed. 2008,47, 2458
11