Transcript Cancer 2000
Carcinoses gastriques Traitement curatif et préventif
Glehen olivier
Chirurgie Oncologique Hospices Civils de Lyon Centre Hospitalier Lyon Sud Université Claude Bernard Lyon 1
Gastric peritoneal carcinomatosis Major problem of the disease evolution
More than 50% of potentially curable gastric cancer died of peritoneal recurrence 60% of all causes of gastric cancer deaths is from peritoneal carcinomatosis
Gastric carcinomatosis Natural History Palliative treatment
-Sadeghi EVOCAPE 1 (
Cancer 2000
) : n=127. ( prospective) Palliative systemic chemotherapy.
Median survival : 3 months
1/3 of synchronous carcinomatosis
-
No real improvement of prognosis with new systemic agents
-
Targeted therapy (Trastuzumab): < 20% of patients
-Metastatic gastric cancer in 2013 Median survival < 1 year (6 months ??)
Management of peritoneal carcinomatosis: EVOLUTION
Before 1980 PALLIATIVE TREATMENT
1980-95: HIPEC, EPIC 1995-2000:
Cytoreductive surgery, phase II studies 2000-2010: Registration, randomized study, Development of expert centers CURATIVE TREATMENT OF PC
Principes du traitement curatif des Carcinoses Péritonéales
Traitement d’une maladie locorégionale
Traitement de la maladie macroscopique Chirurgie de cytoréduction Péritonectomies Traitement de la maladie microscopique Chimiothérapie intrapéritonéale
Traitement de la maladie métastatique
Chimiothérapie systémique
Quantitative tool Peritoneal Cancer Index (Sugarbaker) : PCI
Consensus Milan 2006 PCI from 0 to 39
Primary Peritoneal carcinomatosis or carcinomatosis from digestive origin
REGISTRATION from french speaking centers (1989 – 2007) 1344 procedures combining cytoreductive surgery and perioperative intraperitoneal chemotherapy (EPIC or HIPEC) 1290 patients
Overall survival according to etiology
Cancer 2010
Primary Peritoneal carcinomatosis or carcinomatosis from digestive origin etiology
Etiology Colorectal Cancer Pseudomyxoma Peritonei Gastric Cancer Peritoneal Mesothelioma Appendiceal cancer Small intestinal cancer Primary perioneal serous carcinoma Peritoneal Sarcomatosis Other Total Number 523 301 159 88 50 45 33 28 66 1290 % 40.5% 23.3% 12.3% 6.8% 3.9% 3.5% 2.5% 2.2% 5%
Feb. 1989 – Aug. 2007
159 patients
15 centers M: 83 F: 76 Mean age 53,4 ± 12,8 PC Synchronous : 44% PC Metachronous : 66%
1344 procedures
F: 56% M: 44%
Mean age : 52
± 12
PC Synchronous : 32,5%
Gastric carcinomatosis AFC
Completeness of cytoreduction
CC-0 : 56% CC-1 (<2,5mm): 25% CC-2/3(>2,5mm) : 19%
1344 procedures
CCR-0 : 75% CCR-1 (<2,5mm): 16% CCR-2(>2,5mm) : 8% 80 70 60 50 40 30 20 10 0 All Gastric CCR-0 CCR-1 CCR-2/3
Gastric carcinomatosis AFC
Intraperitoneal chemotherapy
HIPEC : 154 cases (94%)
• Closed abdomen :
142 cases (54%)
• Open abdomen : 46% EPIC : 12 cases (7,5%)
Mitomycin C : 83%
Gastric carcinomatosis AFC
Mortality-Morbidity
Mortality: 10 cases
(6,5%)
Morbidity grade 3-4: 38 cases (27,8%) • Digestive fistula : 16% • Reoperation: 14% • Mean post-operative stay : 24,2 ± 19 days
1344 procedures
Mortality : 4,1%
Morbidity gr. 3-4: 33,8%
•
Dig. fistula : 9,6%
•
Reoperation: 14%
•
Mean post operative stay : 24,1
±
18 days
Gastric carcinomatosis
Prognostic factors Institutions
P<0,001
Gastric carcinomatosis
Prognostic factors Treatment with neoadjuvant systemic chemotherapy
P=0,018
Gastric carcinomatosis
Prognostic factors Completeness of cytoreductive surgery
P<0,001 Patients CC-0: •Median 15 months •5 year survival:25% Patients CC-2 or 3 •Median 4 months •2 years survival:0%
Gastric carcinomatosis
Prognostic factors Influence of disease extension in patients treated by complete cytoreductive surgery
No patient alive at 2 years for PCI > 13 No patient alive at 1 year for PCI > 19 P=0,038
Gil et al. J Surg Oncol 2011
PHASE III STUDY in Gastric Cancer Yang et al. Ann Surg Oncol 2011
Gastric Carcinomatosis RANDOMISATION RANDOMISATION Cytoreductive surgery + HIPEC with CDDP and MMC Cytoreductive Systemic chemotherapy ?? Perioperative or adjuvant??
surgery
PHASE III STUDY in Gastric Cancer Yang et al. Ann Surg Oncol 2011
HIPEC did not improve mortality and morbidity rates
PHASE III STUDY in Gastric Cancer Yang et al. Ann Surg Oncol 2011
HIPEC improved survival (p=0.046) Synchronous PC++
PHASE III STUDY in Gastric Cancer Yang et al. Ann Surg Oncol 2011
HIPEC improved survival (p=0.046) Synchronous PC++
PHASE III STUDY in Gastric Cancer Yang et al. Ann Surg Oncol 2011
Conclusions sur le traitement curatif
La chirurgie de cytoréduction et la CHIP
sont la seule association permettant d’obtenir des survies à long terme Des taux de survie à 5 ans de spécialisés
20%
peuvent être obtenus dans des centres Stricte sélection nécessaire
Conclusions sur le traitement curatif
Quels patients?
• Patients jeunes et excellent état général (< 70 ans) Mortalité et morbidité élevée Qualité de vie ++++ • Chirurgie de cytoréduction complète possible Facteur pronostique principal • Carcinose limitée (PCI < 19 ou 12)
NOMBRE DE PATIENTS LIMITES
Conclusions Comment améliorer la sélection ?
• Chimiothérapie systémique néoadjuvante Standard de prise en charge périopératoire Exclusion des patients avec progression métastatique rapide Problème des cellules indépendantes à bague à chaton • Chimiothérapie intrapéritonéale néoadjuvante
Neoadjuvant intraperitoneal systemic chemotherapy (NIPS)
Yonemura
Neoadjuvant intraperitoneal systemic chemotherapy (NIPS)
Yonemura
Increases the rate complete cytoreductive surgery by increasing downstaging Phase I-II in Europe (Rea Lo Dico - Marc Pocard - Lariboisiere)
Conclusions Comment améliorer la sélection?
• Coelioscopie précoce+++++ Exclusion des patients avec carcinose diffuse Diagnostic précoce des carcinoses limitées
Coelioscopie et cancer gastrique
Carcinose péritonéale méconnue: 10 à 60%
Provoque un changement de stratégie
thérapeutique dans plus de 20% des cas Chimiothérapie systémique différente selon la stratégie
Evite laparotomies inutiles (ouverture fermeture) Programmation - Coûts Song KY, World J Surg. 2007 Jun;31(6):1228-3. Badgwell B, Ann Surg Oncol. 2008 Oct;15(10):2684-91. de Graaf GW, Eur J Surg Oncol. 2007 Oct;33(8):988-92 .
Coelisocopie devrait faire partie du bilan systématique préthérapeutique du cancer gastrique
•Ambulatoire •Pose de CIP associée •Permet une cytologie péritonéale (M1) •Dépiste carcinose localisée accessible à un traitement curatif •Dépiste carcinose diffuse non accessible à un traitement curatif (chimiothérapie systémique différente)
IIPOP Trial : A randomized multicentric trial using Perioperative Intraperitoneal Immunotherapy After complete cytoreductive surgery In patients with gastric cancer Presenting a limited Peritoneal Carcinomatosis D. Elias, IGR, Paris C. Mariette, CHU, Lille O. Glehen, CHU, Lyon
Rational
1.
CRS + HIPEC for gastric PC:
5-year survival rate is 20% when it is 48% for colorectal PC
2.
Anti-Epcam antibody Catumaxomab (Removab*) makes disapear gastric ascitis
95% of gastric cancers present Epcam receptors
Criteria of inclusion
Gastric carcinoma
with moderate PC (
PCI ≤ 12
),
synchronous and resectable
Modalities of treatment
Total gastrectomy with D1.5-D2 lymphadenectomy R0-R1 resection of the PC Then randomization between two scheldules:
Schedule A (100 µg):
• on D0, 10 µg catumaxomab in 3 hours in 700 ml/m², at the end of surgery • • on D2: 30 µg in the same volume (700 ml /m²) in 3 hours on D4: 60 µg using the same methods
Schedule B (140 µg):
• on D0: 20 µg catumaxomab in 3 hours in 700 ml/m², at the end of surgery • • on D2: 40 µg in the same volume (700 ml /m²) in 3 hours on D4: 80 µg using the same methods
Criteria of evaluation
1.
2.
3.
Global survival rate at 2 years Tolerability of IP immunotherapy Immunological analysis
Nb of patients to randomize
40 patients (necessiting 120 to be registred) In 3 centres
Le traitement préventif des carcinoses gastriques
Gastric cancers and preventive management
Recurrences following curative treatment
Recurrences > 50% • 1/3 of peritoneal carcinomatosis • 1/3 of locoregional recurrence
CANCER that HAVE THE MOST IMPORTANT RATE of LOCOREGIONAL RELAPSE
Yoo Br J Surg 2000
Contexte
TRAITEMENT CURATIF DU CANCER DE L’ESTOMAC CHIRURGIE R0: Gastrectomie avec curage ganglionnaire D2 • Spléno-pancréatectomie de nécessité Traitements périopératoires : • Chimiothérapie systémique périopératoire (Europe) Problème des ADK à cellules indépendantes (chimiorésistance??) • Radiochimiothérapie Mac Donald (USA) • Chimiothérapie adjuvante (Japon)
Contexte
la survie à 5 ans des tumeurs T3 et/ou N+ reste inférieure à 30%.
1 cancer de l’estomac sur 2 va développer une carcinose péritonéale au cours de son histoire
Améliorer la survie des adénocarcinome gastrique passe donc par une meilleure prise en charge du risque de récidive par carcinose péritonéale.
Récidive péritonéale et cancer gastrique
Facteurs de risque de récidive péritonéale
• Linites ou tumeurs peu différenciées (cellules indépendantes) • Envahissement ganglionnaire • Envahissement de la séreuse • Cytologie péritonéale +++
Maehara Br J surg 2000 Ceelen Br J Surg 2000 Bonenkamp N Engl J Med 1999 Honore Eur J Surg Oncol 2013
Preventive treatment of carcinomatosis in gastric cancer
PROPHYLACTIC HIPEC for advanced gastric cancer (pT3 and/or N+)
Asiatic studies • Hamazoe (Cancer 1994) • Fujimoto (Cancer 1999) • Yonemura (Hepatogastroenterology 2001) • Huang (Anticancer Drugs 2002) • Takahashi (World J Surg 1995) • Kim (Gastric Cancer 2001)
SURVIVAL IMPROVEMENT REDUCTION OF PERITONEAL RECURRENCE
Meta-analysis of postoperative intraperitoneal chemotherapy in gastric cancer
Yan et al Ann Sug Oncol 2007
Gastric cancer
Gastric cancer
≠
Etude européenne GASTRICHIP
Soumission d’un 1 III, il y a plus de 5 ans (C. Arvieux, PHRC) er projet de phase Projet européen • Garofalo : investigateur coordinateur • Réunion annuelle • Financement européen refusé en 2010 • Principaux pays concerné : Italie, Espagne, Pays-Bas, Allemagne, Israël
GASTRICHIP (PHRC 2012) Randomized multicentric phase III
Gastric adenocarcinoma T3-T4 and/or N+ and/or cyto + (laparoscopy and ultrasound endoscopy) Peroperative systemic chemotherapy recommended Indication of curative gastrectomy Inform consent Peroperative RANDOMIZATION Peroperative RANDOMIZATION Curative gastrectomy + HIPEC oxaliplatin Curative gastrectomy Postoperative adjuvant treatment
Population
: patients at risk of peritoneal recurrence Inclusion criteria : 18 < age ≤ 70 year
T3 ou T4 resectables Adenocarcinoma
(serosal involvement without pancreatic head involvement) •
And/or N+
•
And/or positive Cytology
immunohistochemistry) (Papanicolau or •
And/or perforated tumors
ADK Siewert III treated with total gastrectomy with laparotomy
Selection
Preoperative exams :
Thoracoabdominopelvic TDM Systematic ultrasound endoscopy Explorative laparoscopy • Exclusion of patients with PC • Peritoneal cytology
METHODS
Perioperative treatment :
All validated perioperative treatment for gastric cancer may be adminsitrated and will be collected
No standard treatment (perioperative systemic chemotherapy strongly recommendated excepted for independant cancer cells)
HIPEC : T ° C 42 ° C - 43 ° C Oxaliplatin (250 mg/m² with 2 litres of Glucosed 5 %/m²) during 30 min with perfusion of 5-FU before HIPEC Lower concentration of oxaliplatin in comparison with colorectal protocol?
Criteria of evaluation
1.
2.
Global survival rate at 5 years Ancillary study of peritoneal cytology before and after surgical resection
Nb of patients to randomize
306 patients (necessiting 321 to be registred) In 25 centres
Méthodologie
Analyse intermédiaire à mi-effectif Randomisation stratifiée sur centre et présence de cellules indépendantes • Centre car effet centre sur les données du rapport de l’AFC • ADK à cellules indépendantes car chimiorésistante?
Calendrier
Août 2012: Financement PHRC 2012 + Soframedical (Cavitherm) : 240 000 euros Avril 2013: Autorisation ANSE Mai 2013: Ouverture CHLS aux inclusions Printemps-été 2013: ouverture des centres français
Take Home Messages
La chirurgie de cytoréduction et la CHIP sont indiquées pour des patients avec carcinose gastrique
spécialisés strictement sélectionnés au sein de centres Carcinoses résécables et limitées
La chimiothérapie systémique néoadjuvante
cette sélection doit être privilégiée pour améliorer
La coelioscopie a un rôle fondamental
sélection des indications dans le bilan préthérapeutique et dans la
Les thérapeutiques ciblées intrapéritonéales
sont en cours d’évaluation La fréquence et le pronostique des récidives péritonéales justifie l’évaluation des
CHIP prophylactiques
dans les cancers gastriques à risque de récidive péritonéal (
GASTRICHIP
)