Transcript Génétique

Génétique
Dr Lydia MAISONNEUVE
PLAN
• La Méiose
• Transmission des caractères génétiques
• Mécanismes de transmission des
maladies héréditaires monofactorielles
• Exemples de maladies génétiques
La Meiose
Rappels
• Chaque cellule de l’organisme humain
contient 46 chromosomes (22 paires
d’autosomes et 1 paire de chromosomes
sexuels XX ou XY)
• Lors de la fécondation, deux cellules
(l’ovocyte et le spermatozoïde) fusionnent
– La cellule œuf résultante reçoit tous les
chromosomes de l’ovocyte et tous les
chromosomes du spermatozoïde
Définition
• La méiose se produit au cours de la
spermatogenèse et de l'ovogenèse
• La méiose est un type de division
nucléaire particulier aux gamètes.
• ≠ Mitose où les chromosomes répliqués
sont distribués également (même jeu de
chromosomes) aux deux cellules filles.
Définition
• C’est une division réductionnelle qui donne des
cellules « n chromosomes = haploïdes) à partir
de cellules 2n chromosomes (diploïdes)
• Elle permet également le brassage des gènes
de sorte que chaque gamète est génétiquement
différent de ses semblables..
• La méiose est en fait deux divisions
successives. À partir d'une cellule germinale,
on obtient 4 cellules filles contenant le même
nombre de chromosomes,
Rappels Mitose
Interphase
Les chromosomes ne sont pas
individualisés.
Le matériel génétique
est sous la forme de chromatine.
Prophase
Pendant la prophase, le matériel génétique
(ADN), passe de la forme chromatine à la
forme chromosome. Les nucléoles
disparaissent
Prométaphase
• Rupture de l’enveloppe nucléaire
• Migration des chromosomes vers le plan
équatorial de la cellule
Métaphase
• Les chromosomes se regroupent sur le
fuseau mitotique
Anaphase
• L'anaphase est une phase très rapide où les
chromatides se séparent et migrent vers les
pôles opposés de la cellule.
Télophase
• Inverse de la prophase
– Arrêt de la migration des chromosomes et
décondensation
– Reformation de la chromatine
– Reformation du noyau
Méiose 1
= mitose (2N / 4N) puis une
division sans duplication de l’ADN
(2N /1N)
Prophase 1
Comme dans la mitose , pendant la prophase, le
matériel génétique (ADN), passe de la forme
chromatine à la forme chromosome. Les
nucléoles disparaissent
Métaphase 1
• Les chromosomes se
déplacent vers l'équateur de
la cellule pour former dans ce
cas-ci une double plaque
équatoriale. Les
chromosomes sont alignés par
paire. C'est à cette étape qu'a
lieu l'enjambement.
Enjambement
• L'enjambement est
un phénomène
génétique qui a lieu
lors de la méiose et
qui contribue au
brassage génétique
lors de la
reproduction
Anaphase 1
• Les paires de
chromosomes se
séparent et migrent
vers les pôles
opposés de la cellule.
Les chromatides
soeurs demeurent
attachées par le
centromère.
Télophase 1
• La télophase se
déroule tout comme
pour la mitose
Méiose 2
Chacune des cellules de la première division
(méiose 1) se divise une seconde fois selon
le même principe que la mitose sans
duplication initiale de l’ADN
Prophase 2
• L'ADN passe de la
forme chromatine à la
forme chromosome,
les nucléoles et
l'enveloppe
nucléaire
disparaissent
Métaphase 2
• Les chromosomes se
déplacent vers
l'équateur de la
cellule pour former la
plaque équatoriale
Anaphase 2
• Les chromatides se
séparent et migrent
vers les pôles
opposés de la cellule.
Télophase 2
• L'enveloppe nucléaire
se reforme autour des
chromosomes individuels.
Le sillon de division
sépare la cellule en deux.
Il y a donc formation de
deux cellules haploïdes à
n chromosomes à deux
chromatides à partir de
chaque cellule ce qui
donne 4 cellules
haploïdes par méiose.
Résumé
Transmission des caractères
génétiques
Définitions
• Un allèle est une forme que peut prendre
un gène et qui se manifeste de façon
visible sous la forme d'un phénotype.
• Un génotype est l'ensemble du patrimoine
héréditaire d'un individu. C'est en fait la
liste complète des allèles de chacun des
gènes.
Définitions 2
• Le phénotype est l'ensemble des traits
observables (caractères anatomiques,
morphologiques, moléculaires, physiologiques,
éthologiques) qui caractérisent un être vivant
(couleur des yeux, des cheveux, maladies
génétiques, etc.).
• la génétique classique utilise les phénotypes
pour déduire les fonctions des gènes
Définitions
• Individu homozygote
– Si ces deux allèles sont identiques, l'individu est dit
homozygote pour le gène considéré.
• Individu hétérozygote
– Si les deux allèles sont différents, l'individu est dit
hétérozygote pour ce gène.
• Individu hémizygote
– Un individu n'ayant qu'un seul allèle pour un gène
donné est dit hémizygote (l'allèle du daltonisme chez
un mâle par exemple).
Définitions
• Un allèle dominant s'exprime toujours même
à l'état hétérozygote. On utilise généralement
une lettre majuscule pour représenter un allèle
dominant
Définitions
• Un allèle récessif est masqué par un allèle
dominant et ne s'exprimera que lorsqu'il est
présent à l'état homozygote
• On utilise généralement une lettre minuscule
pour représenter un allèle récessif.
Définitions
• Une maladie
dominante se
transmettra du
parent atteint à tous
les enfants si le
parent atteint est
homozygote ou à la
moitié des enfants
s'il est hétérozygote
Définitions
• Dans le cas d'une
maladie récessive, il faut
recevoir l'allèle de la
maladie de nos deux
parents pour être atteint
de la maladie. Dans
l'exemple suivant, les
deux parents sont
porteurs et ils ont une
chance sur 4 d'avoir un
enfant atteint de la
maladie.
Transmission des maladies
héréditaires
• Le mode de transmission d’une maladie
se déduit de la répartition des sujets sains
et malades au sein d’une même famille
• On établit l’arbre généalogique de la
maladie
Hérédité récessive autosomique
• Hérédité liée au chromosomes non sexuels
• Seuls les individus porteurs des deux allèles
mutés d’un même gène sont malades
Transmetteur de la maladie
Mais non malade
Hérédité récessive autosomique
• Lors de l’union de deux hétérozygotes : ¼ est
malade; ½ est hétérozygote et ¼ ne présente
aucune mutation
Hérédité récessive autosomique
• Hémochromatose familiale (maladies autosomiques
récessive les plus fréquentes)
• Mucoviscidose
• Anémie falciforme : drépanocytose
• Gangliosidose de Tay-Sachs
• Plusieurs types de mucopolysaccharidoses (MPS)
Hérédité dominante autosomique
•
•
•
•
•
•
Hérédité liée au chromosomes non sexuels
Les 2 sexes sont atteints avec la même fréquence.
Les 2 sexes peuvent transmettre la maladie
Le risque de transmission de la pathologie est de 0.5
La transmission est verticale sans saut de génération
Tout sujet atteint possède un parent atteint
Hérédité dominante autosomique
• Aniridie
• Syndrome de Marfan
• Neurofibromatose de Reckling-Hausen
Hérédité dominante liée au
chromosome X
Le gène anormal est situé sur le chromosome sexuel X
• la présence d'un seul gène anormal est
suffisante pour que la maladie s'exprime
chez un garçon
• la présence d'un seul gène anormal est
suffisante pour que la maladie s'exprime
chez une fille.
• Exemple : syndrome de l’X fragile
Hérédité dominante liée au
chromosome X
Aucun garçon malade
(Y paternel )
Toutes les filles
malades (X paternel)
Hérédité dominante liée au
chromosome X
•
•
•
•
¼ garçon malade
¼ garçon sain
¼ fille saine
¼ fille malade
Hérédité dominante liée au
chromosome X
• ¼ garçons malades
• ¼ garçons sains
• ¼ filles malades
hétérozygotes
• ¼ filles malades
homozygotes
Hérédité récessive liée à l’X
• Aucun garçon ne sera
malade (X maternel,
Y)
• Toutes les filles seront
porteuses mais saine.
Elles transmettront
toutes la maladie.
Elles sont appelées
des conductrices
Hérédité récessive liée à l’X
•
•
•
•
¼ garçons sains
¼ garçons porteurs
¼ conductrices
¼ saines
Hérédité récessive liée à l’X
• Tous les enfants
seront malades
Hérédité récessive liée à l’X
• Hémophilie
• Myopathie de Duchenne
• Daltonisme
Hérédité récessive liée à l’X
Mécanismes de transmission des
maladies héréditaires
monofactorielles
Mutations
• = Modification héréditaire de l'ADN qui peut être
transmise aux descendants lorsqu'elle se produit dans
les cellules de la lignée germinale (cellules qui
produisent les gamètes).
– Mutations Germinales (cellules germinales)
– Mutations Somatiques (cellules somatiques)
• Spontanées ou induites (agents mutagènes)
• 3 grandes classes
– Mutations nucléotidiques (1 base)
– Insertion/délétions de quelques nucléotides
– Remaniements géniques (grandes Insertion/délétions,
duplications, inversions, conversion géniques)
Mutations nucléotidiques
Les substitutions
1. Remplacement d'un nucléotide ADN (et de son vis-à-vis)
par un autre.
2. Ce remplacement se reflète dans l’ARNm qui en découle
ainsi que dans le polypeptide codé par ce gène.
3. Trois types de mutation par substitution : silencieuse,
faux-sens et non sens.
Mise en
situation :
Soit un gène,
son ARNm et
son
polypeptide,
tous normaux.
I I I I I I I I I I I I I I I
T A C T T C A A A C C GA T T
Gène
ARNm
Polypeptide
I I I I I I I I I I I I I I I
T A C T T C A A A C C G A T T
A
A
Polypeptide
Mutation silencieuse
Pas de
changement
de la structure
primaire du
polypeptide.
U au lieu de C
Nouveau codon
 même a.a.
Mutation faux-sens
A au lieu de G
Nouveau codon
 autre a.a.
Changement de
la structure
primaire du
polypeptide.
Mutation non-sens
Raccourcissement
de la structure
primaire (arrêt
prématuré). Ici,
complètement disparue.
T
Gène
CA
U au lieu de A
Nouveau codon
 codon d’arrêt
Insertion/délétions de quelques nucléotides
Les insertions et les délétions
1. Ajout ou perte d'un ou de plusieurs nucléotides — et de leurs visà-vis — dans un gène.
2. Cet ajout ou cette perte se reflète dans l’ARNm qui en découle
ainsi que dans le polypeptide codé par ce gène.
3. Entraîne un décalage du cadre de lecture (souvent) qui
s’exprime de différentes manières selon le type d’ajout ou de
retrait : un arrêt prématuré, un long faux-sens, un ajout ou un
retrait d’un seul acide aminé....
Mise en
situation :
Soit un gène,
son ARNm et
son
polypeptide,
tous normaux.
I I I I I I I I I I I I I I I
T A C T T C A A A C C GA T T
Gène
ARNm
Polypeptide
A manquant
A surnuméraire
I I I I I I I I I I I I I I I
T A C T T C A A A C C G A T T
Gène
Polypeptide
Décalage du cadre
de lecture
Non-sens immédiat par
insertion  coupure
de la structure primaire
(ici, complètement
disparue)
Codon d’arrêt
U surnuméraire  lecture des codons décalée d’une base
 le premier codon lu est un codon d’arrêt
Décalage du cadre
de lecture
Long faux-sens par
délétion 
modification
importante de la
structure primaire
U manquant  lecture des codons décalée d’une base 
les nouveaux codons mettent en place de «mauvais a.a.».
Campbell (3eéd.) — Figure 17.25 : 358
Retrait de TTC
Gène
I I I I I I I I I I I I I I I
T A C T T C A A A C C G A T T
Polypeptide
Aucun décalage du
cadre de lecture
Perte ou ajout d’un
triplet  perte ou
ajout d’un acide
aminé 
modification
mineure de la
structure primaire
Triplet manquant
 les codons suivants ne sont pas changés
Campbell (3eéd.) — Figure 17.25 : 358
Exemples de maladies
génétiques
Hérédité récessive liée à l’X
Myopathie de Duchenne
• La plus grave et la plus fréquente des
Dystrophies musculaires progressives
• Dégénérescence lente des fibres
musculaires : insuffisance cardiaque et
respiratoire
• Transmission récessive liée à l’X
• Touche 1/3500 naissances mâles
• Gène : la dystrophine
Myopathie de Duchenne
• Gène situé sur le chromosome 6
• Gène très grand : 2 300 000 bp.et 79
exons
• Code pour une protéine : la dystrophine de
3655 AA
• Ses anomalies quantitative ou qualitatives
induisent la DMD
– Délétions +++ de 6kb à 2000kb « points
chauds »
Hérédité récessive
autosomique
La Mucoviscidose
• Maladie autosomique récessive
• 1 naissance /2500 (fréquence des
héterozygotes : 1/25)
• Pathologie des sécrétions exocrines (voies
respiratoires, pancréas,..)
• Test à la sueur : élévation de l’ion Cl- dans
la sueur
La Mucoviscidose
• Gène CF : 27 exons répartis sur 250 000
bases (250 Kb) sur le chromosome 7
• Protéine CFTR de 1480 AA, protéine
membranaire
• 1 mutation
F 508 = 70% des mutations
• Les 30 % variables
F508
• Délétion de 3 nucléotides dans l’exon 10
• Position 504 505 506 507 508 509 510 511
• ADN
• Prot
GAA AAT ATC ATC TTT GGT GTT TCC
Glu Asn Ile Ile Phe Gly Val Ser
• Position 504 505 506 507 508 509 510 511
• ADN
• Prot
GAA AAT ATC ATC TTT GGT GTT TCC
Glu Asn Ile Ile Phe Gly Val Ser
– Perte du résidu Phénylalanine en 508
Hérédité autosomique
dominante
Prédisposition génétique au
cancer du sein
• gènes BRCA1 ou BRCA2 (pour BReast
Cancer 1 et 2)
• Le gène BRCA1 est un grand gène situé
sur le chromosome 17q contenant 22
exons codant 1.683 acides aminés.
• Plus de 500 mutations ou variations de
séquence ont déjà été décrites, et le plus
souvent une mutation semble unique pour
chaque famille
Prédisposition génétique au
cancer du sein
• BRCA1 et BRCA2 sont
des gènes suppresseurs
de tumeurs
• la mutation d’un seul
allèle est suffisante pour
accroître la susceptibilité
• BRCA1 et BRCA2
contrôleraient la
régulation du cycle
cellulaire
BCRA1
• Découvert en 1994, ce gène est situé sur le bras long du
chromosome 17.
• Plus de 1000 mutations ou variations de séquence ont
été identifiées sur ce gène.
• Une anomalie du gène BRCA I est retrouvée chez 3 à
5% des femmes présentant un cancer du sein. Chez une
femme porteuse, le risque de développer au cours de sa
vie un cancer du sein est d’environ 65% et un cancer de
l’ovaire d’environ 45%.
• Une mutation de ce gène augmente également le risque
de survenue d’un cancer de la prostate chez l’homme et
celui du colon.
brca1
brca1
• 185 delAG
• présente chez 1 à 2%
des femmes juives
ashkénazes
brca1
BCRA2
• Découvert en 1995, ce gène est situé sur le bras
long du chromosome 13.
• Plus de 100 mutations ou variations de
séquence ont été identifiées sur ce gène.
• Chez une femme porteuse, le risque de
développer au cours de sa vie un cancer du sein
est d’environ 70% et un cancer de l’ovaire
d’environ 15%.
• Chez un homme porteur, le risque de
développer un cancer du sein au cours de sa vie
est d’environ 6%.