Transcript Leber, Alkohol und Modelle

Leber und einige Modelle
Pharmakokinetik WS03/04
Marlene Hinkeldey, Stephan Menz,
Ulrike Schmidt, Sven Kiesewetter
Gliederung
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Anatomie und Physiologie der Leber
Das ideale Lebermodell
Modellklassen
Ausgewählte Modelle
Vorstellung der Module
Diskussion
Lage der Leber
1.
2.
3.
4.
5.
Bildquelle: http://hepatitis-c.de/leber2.htm
Milz
Bauchspeicheldrüse
Magen
Dickdarm
Leber
Blutversorgung der Leber
Bildquelle: www.transplantlife.com/ school/liver.shtml
Sinusoiden
3 Typen Sinusoiden:
• direkte
• verzweigende
• verbindende
Blutfluß in den Sinusoiden:
• vor- und rückläufig
 heterogenes
Mischungsverhalten
Bildquelle:
www.bios.niu.edu/hubbard/ kimhisto/histo12.htm
Leberzellen – Typen
• Hepatozyten: eigentliche Leberzellen
Bildquelle:
http://hepatitis-c.de/leber2.htm
Leberzellen – Typen
• Hepatozyten: eigentliche Leberzellen
• Endothelzellen: kleiden Sinusoiden aus
• Kupffer-Zellen: fixe Makrophagen, haften
an der Innenseite der Sinusoidwand
• Fettzellen
Schematische Struktur der Leber
Leberarterie
Hepatozyten
Blut
Pfortader
(Sinusoiden)
Hohlvene
Funktion der Leber
• Überführung von Fremdstoffen in
wasserlösliche Derivate
Fremdstoffe,
körpereigene
Stoffe
I
Umwandlungsprodukte
II
Konjugate
III
Funktion der Leber
• Überführung von Fremdstoffen in
wasserlösliche Derivate
• Synthese von Cholesterol, Glykogen,
Harnstoff, Gerinnungsfaktoren, Aminosäuren
und Lipoproteinen
• die Regulation des Säure-Basen Haushaltes
• die Phagozytose von Bakterien
Daher:
Ohne die Leber kein Leben!
Also:
Liebe Deine Leber und
behandle sie gut.
Ideales Lebermodell
• Genaue Repräsentation der physiologischen
Regulation des Lebermetabolismus
• Möglichst große Abdeckung verschiedenster
Substrat- / Metabolittypen
• Geringstmögliche Anzahl von Parametern
 schwierig alle Eigenschaften zu verbinden
Modellklassen
Klassen werden nach Grad der simulierten Komplexität
unterteilt:
nichtparametrisch
homogene
Mischung
Unterscheidung:
vaskulär, interstitial
& zellulär
-
-
Parameter für das
Mischungsverhalten
-
heterogene
Mischung
Ausgewählte Modelle
• Nichtparametrische Modelle:
„Well-Stirred“ Modell
„Parallel Tube“ Modell
• Homogene Mischungsmodelle:
„Series-Compartment“ Modell
Annahmen
Für die Klassen nichtparametrisch und homogen durchmischt
gelten folgende vereinfachende Annahmen:
• Blut der Pfortader und Leberarterie vermischen sich vor
Eintritt in die Leber
• Nur ungebundene Substrate können Membranen
passieren
• Für Enzyme und ungeb. Substrate gelten keine
Diffusionsgrenzen zw. Intrazellulär- und Vaskulärraum
• Substratabbau ist eine Funktion der Konzentration
des ungebundenen Substrats
„Parallel Tube“ Modell
Annahmen:
1. Leber besteht aus vielen identischen Röhren
(Sinusoiden) die mit Enzymen gleichverteilt
umgeben sind.
2. Blutfluss verläuft gleichgerichtet und
gleichzeitig durch alle Röhren.
3. Verteilungsgleichgewicht des Wirkstoffs
zwischen äußerer und innerer Seite an jedem
Ort.
„Well-Stirred“ Modell
Annahmen:
1. Leber ist ein einziges gut durchmischtes
Kompartiment
2. Quasi-Stationaritäts-Annahme
Cout
dC
 CL ,
0
dt
„Series-Compartment“ Modell
Annahmen:
1. Leber besteht aus N identischen, gut
durchmischten Kompartimenten
2. Quasi-Stationaritäts-Annahme
Cout
dCk
 CN ,
0
dt
Linear vs. Michaelis-Menten
• Lineare und MM-Kinetiken werden separat
modelliert.
• Ausnahme: Für das „Parallel Tube“ Modell
sind die Gleichungen unter Annahme von
Michaelis-Menten Kinetiken nicht explizit
lösbar.
 3 Modelle für lineare Kinetiken, 2 für
Michaelis-Menten Kinetiken
Strukturvergleiche
• Einige Strukturen lassen sich auf
verschiedene Weisen darstellen:
≡
≡
≡
Modellvergleiche: MM-Kinetik
Modellvergleiche: Lineare Kinetik
Praxis
Modelle und Substanzen
• Für viele Stoffe erzielen jeweils andere
Modelle das beste Ergebnis
Bislang ist kein Modell „ideal“ für alle
Substanzen geeignet
Daher wichtig:
Modell abhängig von Substrat und
Experiment wählen.
Zum Abschluß: Leberlyrik
Ode an die Leber
(Pablo Neruda, 1971)
Dort, tief im Inneren
filtrierst und verteilst Du
teilst und trennst Du
vermehrst und schmierst Du
Du schöpfst und erntest den Stoff des Lebens
Von Dir erhoffe ich Gerechtigkeit:
Ich liebe das Leben: Verrate mich nicht!
Schaffe weiter,
lass mein Lied nicht sterben.
Ende
Literatur
•
Löffler/Petrides, Biochemie und Pathobiochemie,
Springer Verlag, 2002
•
Moll/Moll, Anatomie,
Gustav-Fischer-Verlag, 1997
•
B. A. Saville, M. R. Gray and Y. K. Tam, Models of hepatic drug elimination,
Drug Metabolism Reviews, 24(1), 49-88, 1992.
•
K. S. Pang and M. Rowland, Hepatic clearance of drugs. I. Theoretical
considerations of a „well-stirred“ model and a „parallel tube“ model.
Influence of hepatic blood flow, plasma and blood cell binding, and the
hepatocellular enzymatic activity on hepatic drug clearance, Journal of
Pharmacokinetics and Biopharmaceutics, Vol.5, No. 6, 1977.
•
M. R. Gray and Y. K. Tam, The series-compartment model for hepatic
elimination, Drug Metabolism and Disposition, Vol. 15, 22-27, 1987.