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Erhöhte Leberwerte: was tun ?
Andreas Tromm
Klinik für Innere Medizin
Evangelisches Krankenhaus Hattingen
Akademisches Lehrkrankenhaus
der Universität Duisburg-Essen
Rationale Labordiagnostik der Leber
• Leberwerte  in der Routinediagnostik
6 % gesunder Probanden
• klinisch relevante Leber/Gallenwegserkrankung
1 % der Patienten
rationale + kostengünstige
Diagnostik
Gopal DV, Postgrad Med 2000
Rationale Labordiagnostik der Leber
• 50 %
Steatosis hepatis
(reine Steatosis, Steatohepatitis)
•
Virushepatitis
•
Toxische Hepatitis
•
Hämochromatose
•
Autoimmunhepatitis, primär biliäre Zirrhose,
primär sklerosierende Cholangitis, M. Wilson
Rationale Labordiagnostik der Leber
Leberspezifität
• GOT
nein
• GPT
ja
• γ-GT
ja
• AP
nein
• GLDH
ja
• Bilirubin
nein
(Skelettmuskel, Myokard)
(Knochen)
(Hämolyse, etc.)
Rationale Labordiagnostik der Leber
• GOT/GPT, y-Gt, AP
• Blutbild (Leukos, Thrombos)
• Cholesterin, Triglyceride, Glucose, Ferritin
• Elektrophorese
• Hepatitisserologie (anti-HCV, HBsAG)
• Medikamente/Drogen
Rationale Labordiagnostik der Leber
• quant. Immunglobuline
IgA => Alkohol
IgM => PBZ
IgG => autoimmune Hepatitis
• Auto-Ak
• Coeruloplasmin, Kupferausscheidung im Urin
• Genetik (HFE-Gen, alpa-1-AT)
• (HLA-Typisierung)
Labordiagnostik der Leber
Lebererkrankungen:
hepatozellulär
cholestatisch
Screeningdiagnostik:
1. Stufe
GPT, γ-GT
2. Stufe
hepatozellulär:
GLDH
cholestatisch:
AP, Bilirubin
Labordiagnostik der Leber
hepatozelluläre Lebererkrankung:
GPT, GLDH
3. Stufe:
4. Stufe:
Steatosis hepatis
Sonografie
Leberbiopsie
Virushepatitis
HBs-Ag,anti-HBc
HBe-Ag/anti-HBe, DNA
anti-HCV
HCV-RNA
Toxische Hepatitis
Auslaßversuch
Leberbiopsie
Hämochromatose
Transferrinsättigung HFE-Mutation
Autoimmunhepatitis
IgG
Auto-AK, Leberbiopsie
Labordiagnostik der Leber
cholestatische Lebererkrankung:
γ-GT, AP, Bilirubin
3. Stufe:
4. Stufe:
toxische Hepatitis
Auslaßversuch
Leberbiopsie
primär biliäre Zirrhose
IgM
AMA-M2
Leberbiopsie
primär sklerosierende
Cholangitis
ERCP
Rationale Labordiagnostik der Leber
GOT
führend
hepatitisch
Virushepatitis
autoimmune Hepatitis
AP
führend
cholestatisch
GGT
führend
metobolischtoxisch
PBZ
PSC
medikamentös-toxisch
ASH
NASH
Rationale Labordiagnostik der Leber
• ANA (Anti-Nukleäre Antikörper)
• AMA (Anti-Mitochondriale Antikörper)
• ASMA (Antikörper gegen glatte Muskulatur)
• pANCA (perinukleäre Anti-Neutrophilen Cytoplasmatische AK)
• Sprue-AK (TG-Ak)
Hämochromatose
• Prävalenz homozygoter Merkmalsträger: 1 : 300
 häufigste autosomal rezessive Erbkrankheit
• 3-4 fach erhöhte Eisenresorption im Dünndarm ohne
Eisenbedarf
 Organsiderose
Hämochromatose
Organschädigung
Melanodermie
Hämochromatose
Organschädigung
Leber
Lymphknoten
Pankreas
Hämochromatose
Histologie
Eisenablagerung in der Leber
Leberfibrose
Hämochromatose
Geschichte
1865
Trousseau A:
Leberzirrhose - Diabetes - Hautpigmentierung
1889
von Recklinghausen FD:
Eisenpigment; „Hämochromatose“
1935
Sheldon JH:
Ursache: angeborener Fehler des
Eisenstoffwechsels
1996
Feder JN et al.:
Hämochromatosegen (HFE-Gen)
Hämochromatose
HFE-Mutationen
C282Y/C282Y
C282Y/H63D
C282Y/Wildtyp
Hämochromatosepatienten
90 %
5%
1%
Gesamtbevölkerung
0,5 %
2%
4-9 %
Asberg et al., Scand J Gastroenterol 2001
Hämochromatose
Träger der Genmutation = Vollbild der Hämochromatose
Genotyp C282Y/C282Y:
50 %
keine Symptome
50 %
Symptome:
36% Leberfibrose
38% Gelenkschmerzen
38% Pigmentierung
Olynyk et al., NEJM 1999
Hämochromatose
Diagnostik
Verwandte 1. Grades
Individuen
Bevölkerung?
Transferrinsättigung
 45%
Genotypisierung
C282Y/C282Y; C282Y/H63D
Serumferritin
> 1000 µg/l
 1000 µg/l
Therapie
Leberbiopsie
Hämochromatose
Prognose
kumulatives Gesamtüberleben
100%
50%
Normalbevölkerung
Patienten mit Zirrhose
0%
0
15
30 Jahre
Niederau C et al.,
Gastroenterology 1996
Hämochromatose
Prognose
kumulatives Gesamtüberleben
100%
Patienten ohne Zirrhose
50%
Normalbevölkerung
0%
Niederau C et al.,
0
15
30
Jahre
Gastroenterology 1996
Autoimmunhepatitis
Diagnostik
•
Geschlecht
•
AP/Transaminasen
•
IgG
•
Autoantikörper
•
Virusmarker
•
Medikamentenanamnese
•
Alkoholanamnese
•
Histologie
•
Assoziierte Autoimmunerkrankungen
•
Genetische Marker
•
Therapieansprechen
Sensitivität 97-100 %
International AIH Group, J Hepatol 1999
Autoimmunhepatitis
•
GPT, GLDH 
γ-GT, AP ↔
Kriterien der AG Autoimmundiagnostik der DGLM:
1. IgG
2. Virusserologie negativ
3. ANA, ASMA, LKM-1, SLA
4. typische Leberbiopsie
¾ Kriterien erfüllt  sofortige Kortisontherapie (1mg/kg KG/d)
+ Azathioprin (2 mg/kg KG/d)
Primär biliäre Zirrhose (PBC): Definition
nichteitrige, destruierende Cholangitis,
übergreifend auf das Leberparenchym
(piecemeal Nekrosen)
Labordiagnostik:
IgM, AMA-M2
PBC Begleiterkrankungen
Keratokonjunktivitis
sicca
Osteoporose
Sicca-Syndrom
Sjögren-Syndrom
Thyreoiditis
(Hypothyreose)
Morbus Raynaud
Arthropathien
(rheumatisch und
psoriatrisch)
Exogene Pankreasinsuffizienz
(Sicca-Syndrom)
- Steatorrhoe
- Vitaminmangel
(A, D, E, K)
Bei 80 % der Patienten mind. 1 Begleiterkrankung,
40 – 50 % haben mehrere gleichzeitig.
Primär biliäre Zirrhose (PBC): ERCP
Primär biliäre Zirrhose (PBC): Histologie
Stadium I
Stadium II
Gallengangsproliferation,
entzündliche
Infiltrate im
Periportalfeld
Granulom
Stadium III
Zunehmendes Bindegewebe
Stadium IV
Zirrhose mit
Schwund
der kleinen
Gallengänge
Primär biliäre Zirrhose (PBC): Verlauf
Leuschner (2005)
Primär sklerosierende Cholangitis (PSC): Definition
fibrosierende, obliterierende
Entzündung der intra- und/oder
extrahepatischen Gallenwege,
später zirrhotischer Umbau
Labordiagnostik:
γ-GT, AP
Primär sklerosierende Cholangitis (PSC): ERCP
Ursodeoxycholsäure (750 mg/d) bei PBC
100
behandelte Patienten
80
p < 0,04
Unbehandelte Patienten
(Mayo-Modell)
60
40
0
5
10 Jahre
Poupon et al. (1999)
Überlappungssyndrome
PBC
12 %
6%
13 %
kryptogene
Zirrhose
PSC
NASH
- „A tale of two hits“ 1. Hit:
Einlagerung von Fett in die Hepatocyten
= Steatosis hepatis
2. Hit:
D. mellitus
Medikamente
Fasten
= Steatohepatitis
Day & James, Gastroenterology 114: 842-845 (1998)
NASH
Nicht-alkoholische Fettleber NAFLD
Nicht-alkoholische Fettleberhepatitis NASH
Nicht-alkoholische Fettleber (NAFL)
Nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH)
• NASH = NAFLD + histolog. Nekroinflammation
• hepatische Steatosis > 5%
• kein übermäßiger Alkoholkonsum
Männer:
Männer: << 20
30 g/Tag
g/Tag
0.35 l Rotwein (12 vol%)
oder
0.75 l Bier (5 vol%)
Frauen:
Frauen: << 10
20 g/Tag
g/Tag
0.2 l Rotwein (13 vol%)
oder
0.5 l Bier (5 vol%)
AJ Sanyal et al Hepatology 2011; 54: 344-353
NAFLD und Metabolisches Syndrom
NAFLD/NASH = hepatische Manifestation des
metabolischen bzw. Insulinresistenz-Syndroms
Hohe Assoziation mit:
• viszeraler Adipositas (70-80%)
• Diabetes mellitus Typ 2 (30-75%)
• Hyperlipidämie (20-80%)
S. Sherlock, 1998
NASH
- Assoziation mit Diabetes und Hypertonus -
80
%
60
40
20
0
kein DM,
kein HT
HT
DM
DM, HT
n=105; BMI>35
Dixon et al., Gastroenterology 121: 91-100 (2001)
Komplikationen der Leberzirrhose
Rationale Labordiagnostik der Leber
University of Virginia; Caldwell (2001)