Transcript keine - European Group for Blood and Marrow Transplantation

Modul 2
Die Pathophysiologie
venookklusiver Erkrankungen
(VOD)
Lernziele
• Die Ursache der VOD zu verstehen
• Den Verlauf der Pathophysiologie der VOD
zu verstehen
• Den pathophysiologischen Endpunkt der
VOD erkennen zu können
VOD, venookklusive Erkrankung
Frühe Komplikationen der HSZT:
vaskuläres Endothelsyndrom
• Man geht davon aus, dass bei der HSZT die Blutgefäße
auskleidenden Endothelzellen folgendermaßen aktiviert werden:
–
–
–
–
Durch die Konditionierung
Durch Zytokine, die von verletztem Gewebe erzeugt werden
Durch mikrobielle Produkte, die die Schleimhautbarriere durchdringen
Durch den Ansiedlungsprozess (Engraftment)
• Intensive und nachhaltige Aktivierung der Endothelzellen
schädigt die Zellen
• Es wird angenommen, dass die Alloreaktivität zu dieser
Aktivierung und nachfolgenden Schädigung beiträgt.
– Dies erklärt die höhere Inzidenz dieser Komplikationen nach einer
allogenen Transplantation.
Carreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–1502
Frühe Komplikationen der HSZT:
vaskuläres Endothelsyndrom
Multiorgan-Dysfunktionssyndrom
DAH
ES
IPS
VOD
TAM
TAM
CLS
ES
TAM
Organdysfunktion
Endotheldysfunktion
(pathologisch)
Endothelaktivierung
(physiologisch)
Konditionierung
Endothelphenotyp repräsentiert eine Nettobelastung für den Wirt
(Obstruktion des kapillären Flusses, Fibrin-assoziierte Aggregate,
Thrombozyten- und Leukozytenadhäsion, Endothelapoptose)
Prokoagulanter
Zustand
G-CSF
CNI
Entzündungsreaktion
LPS/Infektionen
Erhöhte
Permeabilität
Ansiedlung
(Engraftment)
Gefäßverengung
Alloreaktivität
Hämatopoetische Stammzelltransplantation
CNI, Calcineurininhibitoren; CLS, Kapillarlecksyndrom; DAH, Diffuse alveolare Hämorrhagie; ES, Engraftment-Syndrom; GCSF, Granulozyten-Koloniestimulierender Faktor (Granulocyte Colony-stimulating Factor); HSZT, Hämatopoetische Stammzelltransplantation; IPS, Idiopathisches PneumonieSyndrom; LPS, Lipopolysaccharid; TAM, Transplantations-assoziierte Mikroangiopathie; VOD, venookklusive Erkrankung
Carreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–150202
Venookklusive Erkrankung
• VOD (auch sinusoidales Obstruktionssyndrom
oder SOS genannt) ist eine potenziell
lebensbedrohliche Komplikation einer HSZT.
• Aufgrund der vor der HSZT erfolgenden
Konditionierung produzieren die Hepatozyten in
der Leber toxische Metaboliten.
• Diese Metaboliten lösen die Aktivierung,
Schädigung und Entzündung der Endothelzellen
aus, die die Sinusoiden auskleiden.
– Die Sinusoide sind kleine, in der Leber
anzutreffende kapillarähnliche Blutgefäße.
• Das führt letztendlich zu einer VOD, die
charakterisiert ist durch:
– Erhöhte Thrombosen und verminderte Fibrinolyse
– Schädigung und Verengung der Sinusoiden
– Entzündung
Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2a013;12:123–136
Histologischer Schnitt der Leber unter einem
Mikroskop betrachtet. Blutgefäße werden rot,
Zellkerne blau und Zytoplasma rosa
dargestellt.
Die aus der Chemotherapie resultierende
Zelltoxizität schädigt die Auskleidung der
Lebersinusoiden
Erythrozyten
Toxische
Metaboliten
Sinusoidale
Endothelzellen
Thrombozyten
Aus der HSZT-Konditionierung resultierende toxische Metaboliten
schädigen und aktivieren die sinusoidalen Endothelzellen.
Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123-136
Aktivierung der sinosoidalen Endothelzellen kann
auf verschiedene Weise zu einer Entzündung und
Verengung der Sinosoiden führen
Erythrozyten
Zytokine
Zytokine
Sinusoidale
Endothelzellen
Heparanase
Adhäsions- Thrombozyten
moleküle
Die Ansammlung von Zellen und Ablagerungen im Disse’schen Raum, dem perisinusoidalen Raum
zwischen Endothel und Hepatozyten, führt zu einer Verengung der Sinosoiden.
Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123-136
VOD ist charakterisiert durch verstärkte Bildung
und verringerten Abbau von Blutgerinnseln
Erythrozyten
Zytokine
Fibrin
Heparanase
Adhäsionsmoleküle
Gewebefaktor
PAI-1
Thrombozyten
Die Verengung der Sinusoiden, embolisierten Endothelzellen und verstärkte Bildung von
Blutgerinnseln führen zum Endpunkt der VOD, d. h. der Obstruktion der Sinusoiden.
PAI-1, Plasminogen Activator Inhibitor-1; TF, Gewebefaktor
Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136
Pathophysiologie der VOD
Geschädigte Endothelzellen und
Hepatozyten
•
Aktivierung und Schädigung durch die
zur Konditionierung angewandten
Zytostatika. Die Schäden werden direkt
und durch Zytokine (wie folgt)
hervorgerufen:
- TNF-α, IL-1b, IL-6
•
Verstärkte Expression der
Adhäsionsmoleküle ICAM-1 und
VCAM-1 an der Oberfläche der
Endothelzellen
Aktivierung der Leukozyten, die
zusätzlich entzündliche Zytokine
freisetzen
Verdauung der extrazellulären Matrix
Auslösung mehrerer Reaktionen
Entzündung
Zytoskeletale Struktur
•
Sinusiodale Verengung
VOD
•
•
•
Pfortader-Hypotonie
Obstruktion des hepatischen venösen
Ausflusses
ICAM, intrazelluläres Adhäsionsmolekül; IL, Interleukin; TNF, Tumornekrosefaktor; VCAM, vaskuläres Zelladhäsionsprotein
Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136; Coppell JA et al. Blood Rev 2003;17:63–70
Zusammenfassung der VODPathophysiologie
• Die Konditionierung vor der HSZT steigert die
Aktivierung der Endothelzellen, was die sinusoidalen
Endothelzellen und Hepatozyten schädigt.
• Die Ansammlung von Zellen im Disse’schen Raum
(dem perisinusoidalen Raum), zunehmende
Entzündung und Bildung von Blutgerinnseln führt zu
einer Verengung der Sinosoiden.
• Dies hat wiederum eine VOD zur Folge, die durch
eine Blockierung der Sinusoiden, PfortaderHypotonie und reduzierten hepatischen venösen
Ausfluss charakterisiert ist.
Selbstprüfungsfragen
1. Auf welches Hauptorgan wirkt sich die VOD aus?
Selbstprüfungsfragen
2. Welches Nebenprodukt der HSZT-Konditionierung schädigt
die sinusoidalen Endothelzellen und Hepatozyten?
Selbstprüfungsfragen
3. Welche ist keine Charakteristik einer VOD-Pathophysiologie?
a) Verstärkte Bildung von Blutgerinnseln
b) Verminderter Abbau von Blutgerinnseln
c) Expansion der Sinusoiden
d) Entzündung
Selbstprüfungsfragen
4. Wodurch wird die Obstruktion der Sinusoiden hervorgerufen?