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Etude BOLERO-2
NEJM 7 décembre 2011
Dr Paul COTTU
Département d’Oncologie Médicale
Institut Curie
Paris
Contexte (1)
EBCTCG 2011
Contexte (2)
TEAM, Lancet 2011
Tamoxifène EBCTCG 2011
BIG 1-98 2011
5-
Contexte (3)
FIRST Study, JCO 2009
Contexte : conclusions
• Selon la situation, 25% à 50% des patientes
échappent aux traitements endocriniens
• Pas de différence visible entre les classes
thérapeutiques
– SERM
– SERD
– IA
• Seul facteur prédictif récurrent : le RE
hormonorésistance
•Signalisation
•Initiale
•Dynamique
•Biologie
•Prolifération (Ki67)
•Apoptose
•angiogenèse
•RE
•Variants
•Expression
•Phosphorylation
•coRégulateurs
•Alpha:beta
•Traitements
•2D6
•CYP19
•COMT
•Clinique
•BMI
•Interactions med
•compliance
Pietras, CCR 07
Focus PI3K
PI3K/AKT/mTOR
Menon, Oncogene 2009
Ciblages de la voie
• Deux classes médicamenteuses
– Catalytiques (ATP)
– Allostérique (rapalogs, « imus »)
• Plusieurs étages de ciblage
– combinaisons
Everolimus : données
préopératoire
Introduction précoce ?
Baselga, JCO 2009
TAMRAD
Bachelot, SABCS 2010; JCO 2012
BOLERO 2 : protocole
Échappement
IANS
Baselga et al, NEJM 2012
Bolero 2 : population
Baselga et al, NEJM 2012
Bolero 2 : traitements antérieurs
Baselga et al, NEJM 2012
Bolero 2 : taux de réponse
Baselga et al, NEJM 2012
Bolero 2 : SSP
Baselga et al, NEJM 2012
Bolero 2 : sous groupes
• Autres facteurs neutres
– RP, ttts antérieurs, âge, ethnie
Baselga et al, NEJM 2012
Bolero 2 : tolérance
…où sont les grades II ?
Baselga et al, NEJM 2012
Grade II (NCI CTCAE v4)
Toxicité
Symptômes
Mucite
Douloureuse, modification de régime
Rash
Macules-pustules de 10-30% de la surface
corporelle, +/- symptomatiques
Fatigue
Non soulagée par le repos, limite l’activité
quotidienne
Pneumopathie
Symptomatique, traitement nécessaire, limite
l’activité quotidienne
Facteurs prédictifs
• Pas de facteur clinique identifié
• Pistes possibles : LKB1, p4EBP1
–TAMRAD (Bachelot, IMPAKT 2012)
Résistance
Perte du rétrocontrôle négatif
Chandarlapaty, Canc Discov 2012
Effects of Tamoxifene, Femara + Ovariectomy, Fulvestrant, RAD,
RAD + TA M and RAD + Ful treatments on the growth of V- HBC 22
TAM-R tumor.
Control - group
14
TAMOXIFENE - 4mg/kg-1x/w-Per Os-In Continuous.
Relative Tumor Volume
12
LETROZOLE + Ovariectomy - 1mg/kg-5x/w-Per Os-In
Continuous.
FULVESTRANT - 50mg/kg-1x/w-Intra-Muscular-In Continuous.
10
EVEROLIMUS (RAD) - 2,5mg/kg-3x/w-Per Os-In Continuous.
8
RAD + TAM
RAD + FUL
6
4
2
0
0
20
40
60
Days after start of treatment
80
100
120
Cottu, AACR 2012
Effects of Tamoxifene, Femara + Ovariectomy, Fulvestrant, RAD,
RAD + TAM and RAD + Ful treatments on the growth of VHBCx34 TAM-R tumor.
20
Control Without Estrogenes.
Relative Tumor Volume
18
TAMOXIFENE - 4mg/kg-1x/w-Per Os-In Continuous.
16
LETROZOLE + Ovariectomy - 1mg/kg-5x/w-Per Os-In Continuous.
14
FULVESTRANT - 50mg/kg-1x/w-Intra-Muscular-In Continuous.
12
EVEROLIMUS (RAD) - 2,5mg/kg-3x/w-Per Os-In Continuous.
10
RAD + TAM
8
RAD + FUL
6
4
2
0
1
21
41
61
Days after start of treatment
81
101
Cottu, IMPAKT 2012
Autres données
Autres cibles : CDK4/6
méthodologie
• Finn, IMPAKT 2012
• N=66 ptes non sélectionnées
Let
Let CDK4
OR (%)
14
32
CBR (%)
47
76
PFS
5m
18 m
P=0,006
Pinhel, BCR 2010
Conclusions
• Un changement d’époque
• Quelle HT utile ?
– Fulvestrant ?
– Autres combinaisons ?
• Quel meilleur moment d’utilisation ?
– D’emblée
– À la résistance
• Tolérance à long terme ?
Composés à l’étude
CIBLE
PI3K a
PI3K a, d, g
AGENT
BYL719
INK-1117
GDC-0032
XL-147
Pan PI3K
BKM120
GDC-0941
PKI-587
XL-765
PI3K/mTOR
BEZ-235
PF-4691502
mTOR (catalytique)
AZD08055
INK 128
AKT 1,2,3
MK-2206
AKT
GDC-0068
Essais en cours
• Sein Précoce
– UNIRAD
– Préop
Compound X
Compound X
Compound X
• Sein Avancé