Transcript APDS - Mediscoop

Les APDS
(Activated PI-Kinase Delta Syndrome)
La voie de signalisation du PI3K source de
déficits immunitaires primitifs
Angulo I, Vadas O, Garçon F et al.
Phosphoinositide 3-kinase d gene mutation predisposes to respiratory infection and
airway damage. Science 2013;342(6160) :866-871
Lucas CL, Kuehn HS, Zhao F et al.
Dominant-activating, germline mutations in phosphoinositide 3-kinase p110d cause
T cell senescence and human immunodeficiency. Nat Immunol 2014;15(1):88-97
Deau MC, Heurtier L, Frange P et al.
A human immunodeficiency caused by mutations in the PIK3R1 gene.
J Clin Invest 2014;124(9):3923-3928
Voie de signalisation PI3K
La fonction de PI3Ks de classe
IA est de convertir le
phosphatidylinositol 4,5biphosphate en
phosphatidylinositol 3,4,5triphosphate (PIP3), un second
messager qui interagit avec des
enzymes intracellulaires
• Rôles :
- à différents stades du développement des cellules B et T,
différentiation, fonctions
- processus de maturation des anticorps : régulation de la
recombinaison du switch des classes d’Ig et de la différenciation
1ère observation de déficit immunitaire par mutation
avec perte de fonction de PI3K (absence de sous-unité p85)
PI3K p85 deficiency and
agammaglobulinemia
Conley ME et al. J Exp Med 2012
PIK3 : gènes et structure de la molécule
• L’unité catalytique p110 et la sous-unité régulatrice p85
forment un hétérodimère
Okkenhaug K. Annu Rev Immunol 2013
PI3Kd
•Kinase lipidique
•Cellules du système
hématopoïétique
•Hétérodimère:
-sub-unité catalytique p110d
-sub-unité régulatrice p85
Activated PI3-Kinase Delta Syndrome (APDS)
•Transmission dominante
•Gain de fonction (activation)
•Mutations hétérozygotes p110d (PIK3CD)
Mutations avec gain de fonction de PI3KCD
APDS 1
• APDS – Activated PI3K-d syndrome
• Angulo et al
17x :c.3061G>A → E1021K C-Lobe
domaine kinase
• Clinique
-
Infections respiratoires récurrentes
Destruction progressive des voies
respiratoires
Lymphopénie
↗ cellules B transitionnelles circulantes
↗ IgM ↘ IgG2
Réponse vaccinale altérée
• Focus
Lymphocytes sujets à l’apoptose
• PASLI – p110d-activating mutation
causing senescent T-cells,
lymphadenopathy and immunodeficiency
• Lucas et al
-
1x : c.1002C>A → N334K domaine C2
7x : c.1579G>A →E525K domaine helical
6x : c.3061G>A → E1021K C-Lobe
Infections des sinus et des poumons
Lymphadénopathie
Lymphocytopénie T CD4
↗ B transitionnels et ↘ B mémoires
↗ IgM ↘ IgG et IgA
Virémie (CMV et/ou EBV)
Déficit des T naïfs
Sur-représentation des effecteurs T
sénescents
APDS1
Une mutation de PI3KR1, codant pour la sous-unité régulatrice
p85 de classe Ia de PI3Ks, à l’origine d’un gain de fonction, est
responsable d’un déficit immunitaire : APDS 2
• Deau et al.
- 4 patients issus de 3 familles
- Infections à répétition et hypogammaglobulinémie
- Analyse d’exome : déletion exon 10, protéine p85 plus courte où le
domaine de liaison à la sous-unité p110 fait défaut
- Gain de fonction : expression normale de la p110d mais augmentation de
la sérine thréonine kinase phosphorylée AKT en Ser473 des cellules T
blastiques
- Diminution des LT naïfs et des LB mémoires circulants
- Augmentation de l’apoptose des T blastiques, corrigée par l’addition d’un
inhibiteur de PI3Kd (IC87114)
- Déficit des cellules B : faible prolifération en réponse à la stimulation via
BCR et/ou TLR9
La voie du PI3K : gain ou défaut de fonction
• Mutations PI3K avec gain de fonction
-
Autosomique dominant
APDS 1 et APDS 2
Déficit sélectif en IgA / Hyper-IgM/Déficit combiné
Prédisposition aux lymphoproliférations
•
-
Mutation PI3KR1 avec perte de fonction
Autosomique récessif
Agammaglobulinémie
Pas d’anomalie des LT
Angulo et al. Science 2013; Lucas et al. Nat Immunol 2014;
Deau et al. J Clin Invest 2014; Conley et al. J Exp Med 2012
PI3K active la voie Akt/mTOR
Kim EH, Suresh M. Frontiers in Immunol 2013
Points forts : APDS
• Description d’un phénotype commun aux APDS
-
Lymphoprolifération et Lymphadénopathie obstructive
Virémie (EBV, CMV)
Cytopénies auto-immunes
Infections sino-pulmonaires récurrentes
Bronchectasies, maladies pulmonaires chroniques
Début à enfance/adolescence
Points forts : APDS
• Qui dépister ?
- Déficit en anticorps/Déficits immunitaires combinés
- Infections bactériennes et à virus du groupe herpes (EBV, CMV, VZV,
HSV)
- Lymphoprolifération
- Déficit en anticorps compliqués
- Début dans l’enfance-adolescence
- Hyper IgM
Perspectives : APDS
• Les mutations par gain de fonction du PI3KCD sont à l’origine
d’une activation constitutive de la voie du PI3K-AKT-mTOR
• Les inhibiteurs de mTOR (rapalogues, inhibiteurs de mTORC1
: sirolimus et everolimus) constituent une piste thérapeutique
intéressante
- Premiers résultats (Stuart Tangye, communication ESID 2014,
Prague)
 7 patients, entre 5 et 18 ans, 3 mutations originales (N334K, E525K,
E1021K)
 Traités de 5 à 45 mois
 Diminution de la taille des nodules pulmonaires et du volume splénique
 Diminution de la fréquence des infections
 Amélioration de la qualité de vie