TRATAMIENTO ANTITROMBOTICO EN PEDIATRIA

Pregunta 2: ¿

Cuáles son las pautas de dosificación de las heparinas y la monitorización más idónea en neonatos y niños?

TRATAMIENTO ANTITROMBOTICO EN NIÑOS

¿Por qué diferenciar el tto antitrombótico en los niños?

• La epidemiologia de la enf. Tromboembólica es diferente • El sistema hemostático es dinámico • La distribución, unión y aclaramiento de los AC son edad dependiente • Los accesos venosos son limitados • No disponemos formulación específica para la población infantil • Cambios en alimentación, especialmente en neonatos, son contínuos • El cumplimiento del tto es complicado • Necesidad de anestesia general para pruebas diagnósticas Falta de estudios prospectivos en niños.

Se han adoptado los protocolos de los adultos ACCP 2012

HEPARINA NO FRACCIONADA

Mecanismo de acción anticoagulante: ↑ efecto inhibitorio de ATIII sobre trombina y FXa Factores que afectan la acción de la HNF en niños ACCP 2012

HEPARINA NO FRACCIONADA

Difícil manejo:

• Monitorización • Alto grado de variabilidad inter e intra paciente • Niveles bajos de ATIII (Tto sustitutivo) • Aclaramiento mayor en niños más jóvenes • HIT • No existen estudios en niños que determinen el rango terapéutico.

Extrapolación de los rangos que se utilizan en los adultos (rango de APTT que refleja niveles de antiXa de 0.35-0.7 UI/mL) A ctitud posiblemente no válida •APTTs basales en niños (especialmente neonatos) son + largos •La correlación entre los niveles de heparina (actividad antiXa ) y el APTT no es lineal. Y se han publicado estudios que muestran como el APTT puede ser muy largo o incluso incoagulable con niveles adecuados de actividad antiXa

Registro NO-CLOTS 38% y 63% de niños con Tromb venosa o arterial recibieron HNF

Young G. Thromb Res 2011; 127:70-74 Monagle P. Thromb Haemost 2006; 95:362-372 IgnjatovicV. J Thromb Haemost 2006; 4:2280-2283 Kuhle S. Thromb Haemost 2004; 96: 939-43

DOSIFICACION HNF

ACCP 2012

Schechter T. J Thromb Haemost 2012; 10: 368-374 100 neonatos (7 39 días) tratados con HNF según indicaciones de ACCP (28UI/Kg/h) 11% alzanzó niveles terapeuticos de antiXa sin necesidad de modificación 15% alcanzó niveles en las 1ª 24h con dosis escaladas 83% de los niños precisó una media de 69 h para alcanzar niveles (4-720) 17% nunca alcanzó niveles a pesar de dosis hasta 73 UI/Kg/h y 60 dias de tto.

dosis media necesaria para alzanzar niveles 33 UI/Kg/h r:0.47

•

Utilizando el APTT:81% alcanzaron niveles en las 1ª 24h frente al 15% utilizando antiXa

•

39% precisó tto con ATIII (1-4 infusiones)

•

No hubo recurrencias ni progresion de trombosis. 11% de hemorragia >

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR

  

>Volumen de distribución Aclaramiento más rápido > dosis de HBPM < concentración de ATIII

Aclaramiento niños > 3m 0.88l/h (adultos 0.74 l/h

)

 Los rangos terapéuticos para las HBPM son extrapolación de los adultos y basados en niveles de anti-Xa.

 Las guías para la administración subcutánea cada 12h, recomiendan niveles de antiXa de 0.5-1 UI/mL en muestra extraída a las 4-6h.

 Para profilaxis se recomiendan niveles de 0.1-0.3 UI/mL Prospecto: ADVERTENCIAS!!!

Enoxaparina: No se conoce la seguridad y eficacia en niños, Dalteparina : Información limitada en niños.

Tinzaparina : No existe experiencia en niños.

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR

ACCP 2012

ACCP 2008

.

... (Grade 2C)

Cada 24h

Incluyen 2251 niños, obtenidos de 32 estudios de 12 paises CONCLUSION : La eficacia y seguridad es similar a la de los adultos. El uso de HBPM en niños tanto en el tratamiento sintomático de la Trombosis, como en la profilaxis primaria es efectivo y seguro. Sin embargo, son necesarios estudios controlados y randomizados Semin Thromb Haemost 2011; 37:815-825

ENOXAPARINA

Son adecuadas estas dosis de inicio????

• Estudian la capacidad de alcanzar niveles terapéuticos de antiXa con las dosis de enoxaparina publicadas en las guías.

• Resultados: -Aunque 66% (25/38) alcanzaron niveles terapéuticos tras 2 dosis, en el grupo de niños <2m únicamente 1/6 lo consiguieron El 63% precisaron ajustes de dosis (nº de ajustes 1-11) -Dosis de mantenimiento necesarias: >2m 1.06 mg/Kg/12h (0.56-1.6) <2m 1.69 mg/Kg/12h (0.94-2.36) Ho. J Pediatr Hematol Oncol 2004; 26: 561-566

ENOXAPARINA

Malowany JL. Thromb Res 2008; 122:826-830 •Revisión bibliografia 1996-2007.

•Dosis de mantenimiento de enoxaparina en 240 neonatos: - 1.48 2.27 mg/Kg/12h para todos los < 1 año - Neonatos pretérmino 1.9-2.27 mg/Kg/12h •Eficacia 59-100% •Hemorragias mayor 5% Conclusión: Si no existe un importante riesgo hemorrágico podría ser útil comenzar con dosis de Enoxaparina mayores (1.7 mg/Kg/12h en neonatos a término y 2.0 mg/Kg/12h en neoatos pretérmino

HBPM

Enoxaparina

t ½

10-12h

T max

3-4h

Dosis inicial

Neonatos pretérmino 1.5-2 mg/Kg Neonato a término 1.5-1.7 mg/Kg > 2 meses 1.0 mg/Kg

Frecuencia

12h

Referencias

Malowany 2008 Dix 2000 Massicotte 1996 O´Brien 2007 Massicotte 2003 Payne JH. BJ Haematol 2010; 150:250-277

149 niños tratados

Dosis standard (mg/Kg/12h)

< 3m 1.5

> 3m 1

Dosis altas mg/Kg/12h

< 3m 1.7

>3m 1.2

Resultados: - Dosis medias requeridas en <3m: 1.83 mg/Kg.

El grupo de dosis altas alcanzó niveles terapéuticos + rápidamente (1 día antes) y menos venopunciones Dosis requeridas por grupos de edad Bauman ME. Thromb Haemost 2009; 101:86-92

Ignjatovic V. Br J Haematol 2010; 149:734-738 De 140 niños que recibieron dosis terapéuticas (81%) o profilácticas (19%)de enoxaparina: Solamente el 39% de los niños alcanzaron niveles terapéuticos con la 1ª dosis.

36% nunca alcanzaron rango terapéutico Niños < 5 años necesitaron dosis significativamente >.

No encuentran diferencia entre prematuros y RN a término - 7% de hemorragia mayor. 29% hemorragia <

CONCLUSION

: La amplia variación en las dosis requeridas, también dentro de los grupos de edades similares, indica la importancia de la monitorización y la necesidad de individualizar según el riesgo hemorrágico del paciente

ENOXAPARINA

Se puede administrar cada 24h????

Dosis recomendadas: niños > 2 meses 1 mg/Kg/12h niños < 2 meses 1,5 mg/Kg/12h

80 niños (>3m). Tras 7-14d con 1mg/Kg/12h 1mg/Kg/12h versus 1.5 mg/24h Schobess R. Haematologica 2006; 91: 1701-1704 No encontraron dif. Significativas en cuanto a permeabilidad del vaso ni a la recurrencia • Tto 14 niños >3m con Enoxaparina 1.5 mg/24h • Todos alcanzaron niveles terapéuticos (1-2 UI/ml a las 4h) • Estudio farmacocinético : 7/8 niveles subterapeuticos en muestra de 12h y 4/8 niveles indetectables a las 18h.

• Ninguno de los 14 niños sufrió recurrencia o progresión.

CONCLUYEN: Administración de ENOXAPARINA en niños cada 24h no es factible O ´Brien SH. J Thromb Haemost 2007; 5: 1985-1987

ENOXAPARINA

80 niños con TVP Enoxaparina/12h durante 7 14 días Enoxa/12h Enoxa/24h Niveles objetivo 2-4h 0.5-0.8 UI/mL( pico 1 UI/ml) Niveles valle (24h) > 0.1 mL

Conclusiones:

•La alta variabilidad interindividual en parámetros de PK (54% para Cl. 42% para el V de distribución), obliga a monitorización frecuente.

•El tto con enoxaparina cada 24h puede ser eficaz en un 50% de la población infantil durante el tto de mantenimiento, con una monitorización frecuente (El 53% de los pacientes el nivel valle de antiXa a las 24h era > 0.1) Trame MN. J Thromb Haemost 2010;8. 1950-1958

Kuhle S. Thromb Haemost 2005; 94: 1164-71 Conclusiones: Los niños menores precisan dosis más altas, el aclaramiento + rápido, alcanzan el pico + tempranamente (Tmax 2.2h en <2m y 4.3 en >10a) y el V distribución > Se encuentran infratratados (niveles de antiXa bajos) hasta en el 75% de < 1a.

Recomiendan monitorización bimensual Además, probablemente debido a la vida ½ + corta, los niveles a las 24h eran prácticamente indetectables, por lo que la indicación de una dosis/día puede no ser lo más adecuado

CONCLUSIONES

Los pacientes pediátricos que precisen tto anticoagulante deben ser tratados con la combinación del hematólogo y pediatra

HNF:

Monitorización:

Mediante niveles de antiXa (niveles terapéuticos 0.35-0.7 UI/mL) o APTT que reflejen dichos niveles de antiXa. En caso que se utilice el APTT confirmar que el valor basal es similar al control normal.

Dosis:

Dosis de carga 75 UI/Kg iv en 10 min.

Dosis mantenimiento: 28 UI/Kg en < 1 año 20 UI/Kg en > 1 año

CONCLUSIONES

HBPM: Enoxaparina

Monitorización:

Mediante niveles de antiXa : Niveles terapéuticos 0.5–1.0 UI/mL Niveles profilácticos 0.1-0.3 UI/mL

Dosis

: Niños < 2 meses 1.5 mg/Kg/12h Niños > 2 meses 1 mg/Kg/12h o Neonatos pretérmino: 1.5-2 mg/Kg Neonatos a término: 1.5-1.7 mg/Kg >2 meses: 1.0 mg/Kg o Niños < 2 meses 1.5-1.7 mg/Kg/12h Niños > 2 meses 1 mg/Kg/12h

MUCHAS GRACIAS!!