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Monitorización del efecto de los
anticoagulantes orales de acción directa.
Impacto en las Unidades de tratamiento
antitrombótico.
Pregunta 2-
¿Sirven las pruebas de laboratorio para evaluar la
respuesta de los AOIDs?
Elena Pina Pascual
Unidad de Trombosis y Hemostasia
Hospital Universitario de Bellvitge
 Información limitada de los test de laboratorio que nos sirven para
determinar el efecto anticoagulante de los AOIDs
¿Monitorización de los AOIDs??
….los resultados de los estudio fase III han demostrado
efectividad y seguridad sin necesidad de monitorización.
(Lancet Neurol 2012;11:1066-81)
Pruebas de laboratorio para medir el efecto anticoagulante
de los AOIDs
1.
2.
3.
4.
Test ideal
Rápido
Accesible
Sensible
Especifico
1. Concentración de fármaco en función de la actividad
biológica:
•
Test coagulativos no específicos (cualitativos)
•
Tests coagulativos específicos (cuantitativos)
Test reales
Presencia/ausencia de fármacos
Niveles altos/niveles bajos
2. Medición de niveles plasmáticos del fármaco:
•
Cromatografía de masas
Consideraciones…
La mayoría de la información sobre los test de laboratorio deriva de
estudios in vitro con muestras de plasma a diferentes concentraciones
de fármaco y de estudios ex vivo con sujetos sanos.
No existen a penas datos clínicos que relacionen directamente los
niveles plasmáticos con eficacia y seguridad.
No disponemos de información suficiente sobre umbrales de riesgo
de cada fármaco.
Los resultados van a depender de la sensibilidad de los reactivos, por
lo que cada laboratorio debe conocer la sensibilidad de los propios,
mediante el uso de calibradores plasmáticos específicos de cada fármaco.
Debe conocerse la hora de la administración de la última dosis respecto
de la toma de la muestra.
Variabilidad interindividual de Cmax y Cmin de los AOIDs ;
Rivaroxaban 30-40%
Apixaban 30%
Dabigatran 70-80%
Dabigatran 150 mg bid
Rivaroxaban 15 mg bid y 20 mg od
(Liesenfeld et al, JTH 2011;9.2168-75)
Mueck. Clin Pharmacokinet 2011; 50:675
Dabigatran:
Concentraciones esperadas
Dabigatran
Cmax (ng/mL)
Cmin (ng/mL)
Media (percentiles 5 y 95)
220mg/24h
183 (67-477)
37 (10-96)
150mg/12h
184 (64-443)
90 (31-225)
* modelo realizado a partir de datos obtenidos del estudio
PETRO con FG medio de 75 mL/min.
Influencia de la concentración de Dabigatran en el
Tiempo de Tromplastina parcial activada (aPTT)
(Douxfils et al.Thromb Haemost 2011;107: 985-997)
Influencia de la concentración de Dabigatran en el Tiempo de
Trombina y el Tiempo de Trombina diluida (Hemoclot Thrombin
Inhibitor)
Tiempo de Trombina
(Van Ryn et al.Thromb Haemost 2010;103:116-1127)
Tiempo de Trombina diluida
(Douxfils et al. Thromb Haemost 2011;107: 985-997)
Recomendaciones monitorización Dabigatran:
Recomendadas para
monitorizar
No recomendadas
aPTT
HTI
TT
Sensibilidad
(ng/ml)
83-120
8
+++++++
Rango
de cuantificación
(ng/ml)
58-941
53-941
5-25
Reproducibilidad
(%)
0.4-8.5
1.0
N.D
Dependencia del
reactivo
SI
-
N.D
Linearidad de
respuesta
NO
SI
SI
(Douxfils et al. Thromb Haemost 2011;107: 985-997)
Tiempo de ecarina
Influencia de la concentración de Dabigatran en
el Tiempo de Ecarina (ECA)
Tiempo necesario para obtener OD=1
(Douxfils et al.Thromb Haemost 2011;107: 985-997)
(Reilly et al.JACC 2014;63:321-8)
Probabilidad de eventos clínicos en relación a la
concentración plasmática de Dabigatran
en pacientes del estudio RE-LY
Hemorragias mayores
C min Dabigatran (ng/ml)
(Reilly et al.JACC 2014;63:321-8)
Probabilidad de eventos clínicos en relación a la
concentración plasmática de Dabigatran
en pacientes del estudio RE-LY
Ictus isquémicos/Embolismos sistémicos
C min Dabigatran (ng/ml)
(Reilly et al.JACC 2014;63:321-8)
Rivaroxaban:
Concentraciones plasmáticas en los estudios fase II
Dosis
Situación clínica
Cmin ( /ml)
Cmax (/ml)
2.5 mg/12 h
SCA
16 (6-34)
44 (28-66)
10 mg/24h
Profilaxis TEV en cirugía de
cadera
9 (1-38)
125 (91-196)
15 mg/24h
Prevención ictus en AC X FA
(Cr Cl<50 ml/min
57 (18-136)
229 (178-313)
20 mg/24h
Tratamiento TEV
26 (6-87)
270 (189-419)
20 mg/24 h
Prevención ictus en AC x FA
(Cr Cl>50 ml/min)
44 (12-37)
249 (184-343)
(Samama et al. Thrombosis Journal 2013;11:11)
Influencia del Rivaroxaban en el TP
(Douxfils et al, Thrombosis Research 2012;130:956-966)
Concentración de Rivaroxaban :
niveles de actividad anti-Xa (substrato cromogénico)
(Douxfils et al, Thrombosis Research 2012;130:956-966)
Pacientes de la ‘’vida real’’.
Rivaroxaban dosis terapéuticas (n=29) / Controles =21
Tiempo de Protrombina
Actividad anti-Xa (substrato cromogénico)
1.COMATIC on BCS XP System
2.STA Rotachrom Heparin kit on STA-R Evolution
3.Beriichrom Heparin assay on BCS XP System
4.BIOPHEN DiXal on ACL TOP 700
1.HEMOCHRON Signature Elite
2.STA Neoplasitine CI plus on STA-R Evolution
3.RecombiPlastTin 2G on ACL TOP 700
4.INRatio2
5.CoaguChek pT
6.Innocviin on ACL TOP 700
7.Innovin on BCS XP System
(Thromb Haemost 2014;111)
Resultados de los test de coagulación
(8.9 – 92 ng/ml)
(103-660 ng / ml)
MP (The percentage of misprediction)= % test normales, con niveles plasmáticos
de Rivaroxaban en rango terapéutico (95% 8.9-660 ng/ml)
TP alargado en la Cmax: 96 % de los pacientes
TP alargado en la Cmin: 40% de los pacientes
(Francart et al, Thrombosis and Haemostasis 2014;11)
Apixaban
•
A diferencia de otros AOIDs, la diferencia entre el pico (Cmax) y el nivel
valle es (Cmin) modesta (15-20%)
•
Se encuentran entre 100 y 300 ng/mL
Influencia del Apixaban en el TP
Concentración Apixaban: actividad anti-Xa (substrato cromogénico)
Monitorización Apixaban. Recomendaciones
(Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013;11:756-60)
Dabigatran
El TTPA nos aporta información de la intensidad de la anticoagulación en los
pacientes tratados con Dabigatran.
Cada laboratorio debe conocer la sensibilidad de sus reactivos mediante el uso de
calibradores específicos.
Un TT normal descarta la presencia de niveles significativos de Dabigatran
El TTd sirve para determinar la concentración plasmática de fármaco .
Rivaroxaban
El TP aporta información con la intensidad de la anticoagulación en los
pacientes tratados con Rivaroxaban.
Cada laboratorio debe conocer la sensibilidad de sus reactivos mediante el uso
de calibradores específicos.
Un TP normal excluye niveles significativos de Rivaroxaban con la
mayoría de reactivos
La medición de actividad anti-Xa por métodos cromogénicos sirven para
determinar la concentración plasmática de fármaco.