Transcript Landesklinikum Krems

Knochenmetastasen
Martin Pecherstorfer, Landesklinikum Krems
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Der Knochen ähnelt einem Stahlgerüst!
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Aufbau und Abbau – eine Großbaustelle!
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Einmal zerstörter Knochen kann nicht vollständig
wiederhergestellt werden
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Osteoklasten bauen den Knochen ab
Osteoclast
Bone surface resorbed by
osteoclast
pted from: http://www.brsoc.org.uk/gallery/arnett_osteoclast.jpg.
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“Lytisches” Knochen-Microenvironment:
Erhöhte Osteoklastenaktivität
RANKL
RANK
RANKL
Osteoblasten
Osteoklasten
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RANK Ligand ist ein essentieller Mediator der
Osteoklastenformation, -funktion und Überleben
Pre-Fusion
CFU-M
RANK Ligand
Osteoclast
Multinucleated
Osteoclast
RANK
Hormones
Growth
factors
Cytokines
Osteoblasts
AktivierterActivated
Osteoklast
Osteoclast
Bone Formation
Adapted from: Boyle et al., Nature 2003
Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–342
Bone Resorption
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Osteoprotegerin (OPG) verhindert RANKL Bindung an RANK und hemmt
Osteoklastenformation, Function und Überleben
Pre-Fusion
CFU-M
Osteoclast
RANK Ligand
RANK
Osteoprotegerin
Hormones
Growth factors
Cytokines
Osteoclast Formation, Function,
and Survival Inhibited
Osteoblasts
Knochenformation
Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–342
Knochenresorption
gehemmt
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Eine Imbalance in der Knochenresorption/Formation
schwächt trabekulären Knochen
 Verminderte
Knochendichte (BMD)
 Microarchitektur-
störungen
 Erhöhte Frakturgefahr
Photos reproduced from Dempster DW et al. J Bone Miner Res. 1986; 1: 15–21
with permission of the American Society for Bone and Mineral Research
Normaler
Knochen
Osteoporotischer
Knochen
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Knochen-Metastasen
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Manche Krebszellen (z.B. Brustkrebszellen) haben eine spezielle Beziehung
zum Knochen!
Knochemark
Stammzellen
Immuneffektorzellen
Antigenpräsentierende Zellen
Tumor
Kommunikation über das periphere Blut
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Der Zielort der Metastasierung hängt nicht vom Zufall
sondern von der enzymatischen Ausstattung der
Krebszelle ab
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Der Teufelskreis bei osteolytischen Metastasen
Roodman, G. D. N Engl J Med 2004;350:1655-1664
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Radiologisch unterscheidet man:
• Lytische Knochenherde (Myelom, Nierenzellkarzinom)
• Gemischte Knochenmetastasen (Mamma Ca)
• Osteoblastische Knochenherde (Prostata Ca)
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Osteoblastische und osteoklastische Metastasen der Schädeldecke
Cruveilhier (1828 - 1842)
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Gesunde Wirbelkörper1
Soft X-ray
SR-µCT
Osteoblastische Metastasen
Soft X-ray
SR-µCT
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Osteolytische Metastase
des Oberarms
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Knochenschmerz ist das Leitsymptom bei
Knochenmetastasen
•
Inzidenz von Knochenmetastasen
–
–
–
–
•
Mammakarzinom
Prostatakarzinom
Multiples Myelom
Bronchialkarzinom
65–75%
65–75%
70–95%
30–40%
1
Typische Komplikationen
– Knochenschmerz
– pathologische Frakturen
– Hyperkalzämie
~50–90%
10–40%
<10%
2
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Wie entseht der Schmerz bei Knochenmetastasen?
Entzündungszellen
Knochen
IL-1b
Dorsales
Spinalganglion
Zum Gehirn
TNF-a
NGF
PGE2
Osteoklasten ++
+
++
+
+
+
+
NGF
+
Sensor.
Neuron
PGE2
Tumorzellen
ET-1
Rückenmark
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Dichtes Geflecht von sensiblen Nerven in
Knochenmark und Periost
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Behandlungsmöglichkeiten bei Knochenmetastasen
Zerstörung der Tumorzellen:
Chemotherapie
Strahlentherapie
Antikörpertherapie
Zerstörung der Osteoklasten:
Bisphosphonate
Denosumab
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Denosumab ein, Antiköper gegen RANK Ligand
CFU-GM
Pre-fusion
osteoclast
RANKL
Osteoclast
formation
inhibited
RANK
OPG
Denosumab
Osteoclast
function and survival
inhibited
Hormones
Growth factors
Cytokines
Osteoblasts
Bone resorption inhibited
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Effekte der Bisphosphonate und von
Denosumab bei Knochenmetastasen
Schmerzreduktion
Verminderte Häufigkeit pathologischer Frakturen
Verminderte Häufigkeit hyperkalzämischer Episoden
Verminderte Notwendigkeit der Strahlentherapie
Verlängerung des Überlebens?
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Vertebroplastik und Kyphoplastik
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Nadel
Verbindungsschlauch
Pistole
Aspirationskanüle
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Vorgehen bei Kyphoplastik
Cannulation of the vertebral body
Placement of the inflatable bone
tamps (IBT)
Inflation of IBT, restoration of
vertebral body
Resultant cavity and cement fill
Dudeney S. et al., J Clin Oncol 2002
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Vielleicht wird es uns einmal gelingen diese
Probleme zu verhindern!
Beckenübersicht
mit Osteolyse
im Os pubis
Humerus
Femur
mit pathol. Fraktur
bei Osteolyse
mit Osteolyse
Wirbelsäule
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Quelle: Atlas der
Radiologie,1997
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Die Hypothese des “Teufelskreises” der
Kommunikation Tumor - Knochen
RANKL
Tumour
cell
RANK
OPG
PDGF, BMPs
TGF-β, IGFs
CA
FGFs +2
PTHrP, BMP,
TGF-β, IGF, FGF,
VEGF, ET1, WNT
Osteoblasts
adapted from Roodman D, N Engl J Med 2004; 350:1655.
Activated
osteoclast
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MDA-231 intracardiac
mouse model Läsionen
Radiographische
# of OC / mm2 tumour area
# lesions / mouse
RANKL Inhibition blockiert eine tumor-induzierte
Osteolyse
4
2
*
0
0
0.3
1
*
3
OPG dose (mg/kg)
180
120
Control
RANK
ligand
*Significantly different from 0 mg/kg OPG
inhibition
*
60
0
*
0
0.3
1
3
OPG dose (mg/kg)
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reproduced from Morony S, et al. Cancer Res 2001;61(11):4432-6 with permission of the American Association for Cancer Research.