Transcript Knochenmetastasen beim Prostatakrebs

KNOCHENMETASTASEN
IN DER UROONKOLOGIE
Dr. med. D. Wippermann
Knochenmetastasen in der Uroonkologie
Epidemiologie
Komplikationen durch Knochenmetastasen
Klassifikation von Knochenmetastasen
Physiologie & Pathophysiologie
Therapie
Bisphosphonate & Denosumab
Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld
07.03.12
Knochenmetastasen in der Uroonkologie
Epidemiologie
Komplikationen
Klassifikation
Physiologie &
Pathophysiologie
Therapie
Bisphosphonate &
Denosumab
Uroonkologischer
Tumor
Prostata-CA
Nierenzell-CA
Urothel-CA
Hoden-CA
Häufigkeit
Knochenmetastasen
70 %
15-30 %
15-30 %
1-2 %
Quelle: Wülfing, C. (2011).
Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld
07.03.12
Knochenmetastasen in der Uroonkologie
Epidemiologie
Komplikationen
„SRE“ = Skeletal Related Event
 Schmerzen
Klassifikation
Physiologie &
Pathophysiologie
Therapie
Quelle: Google Images.
Bisphosphonate &
Denosumab
Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld
07.03.12
Knochenmetastasen in der Uroonkologie
Epidemiologie
Komplikationen
„SRE“ = Skeletal Related Event
 Hypercalcämie
Klassifikation
Physiologie &
Pathophysiologie
Therapie
Quelle: Google Images.
Bisphosphonate &
Denosumab
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07.03.12
Knochenmetastasen in der Uroonkologie
Epidemiologie
Komplikationen
„SRE“ = Skeletal Related Event
 Pathologische Fraktur
Klassifikation
Physiologie &
Pathophysiologie
Quelle: Google Images.
Therapie
Bisphosphonate &
Denosumab
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07.03.12
Knochenmetastasen in der Uroonkologie
Epidemiologie
Komplikationen
„SRE“ = Skeletal Related Event
 Rückenmarkskompression
Klassifikation
Physiologie &
Pathophysiologie
Quelle: Google Images.
Therapie
Bisphosphonate &
Denosumab
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07.03.12
Knochenmetastasen in der Uroonkologie
Epidemiologie
Komplikationen
„SRE“ = Skeletal Related Event
 Nervenkompression
Klassifikation
Physiologie &
Pathophysiologie
Therapie
Quelle: Google Images.
Bisphosphonate &
Denosumab
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07.03.12
Knochenmetastasen in der Uroonkologie
Epidemiologie
Komplikationen
Klassifikation
Physiologie &
Pathophysiologie
„SRE“ = Skeletal Related Event
 Knochenmetastasen = schwere und
ökonomisch bedeutsame
onkologische Komplikationen
 50% aller Patienten mit
kastrationsrefraktärem PCA
bekommen SRE!
Therapie
Bisphosphonate &
Denosumab
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Knochenmetastasen in der Uroonkologie
Epidemiologie
Osteolytisch
Osteoblastisch
Komplikationen
Klassifikation
Physiologie &
Pathophysiologie
Therapie
Bisphosphonate &
Denosumab
Quelle: Google Images.
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Quelle: Google Images.
07.03.12
Androgene sind ein Schlüsselmediator für die Knochenneubildung
Epidemiologie
Komplikationen
Klassifikation
Androgen
Östrogen
Physiologie &
Pathophysiologie
➨
Osteoklast
Knochenresorption
Therapie
Osteoblasten
Knochenneubildung
Bisphosphonate &
Denosumab
Quelle: Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–42.
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ADT reduziert die Aktivität der Osteblasten und verstärkt
die Knochenresorption durch Osteoklasten
Epidemiologie
Verstärkte
Aktivität der
Osteoklasten
Komplikationen
Androgen
Verstärkte
Knochenresorption
Verminderte
Aktivität der
Osteoblasten
Klassifikation
Östrogen
Physiologie &
Pathophysiologie
➨
Osteoklasten
Therapie
Osteoblasten
Knochenneubildung
Bisphosphonate &
Denosumab
Quelle: Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–42.
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ADT - induzierter Knochenverlust wird über den
RANK/RANK-Ligand-Signalweg vermittelt
Epidemiologie
Komplikationen
Suppression
der Geschlechtshormone durch
ADT
Überexpression
von RANKLigand
Verstärkte
Aktivität der
Osteoklasten
Verstärkte
Knochenresorption
Klassifikation
Knochenresorption
Physiologie &
Pathophysiologie
➨
Osteoklasten
Therapie
Bisphosphonate &
Denosumab
Osteoblasten
Quelle: Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–42.
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Knochenmetastasen in der Uroonkologie
Epidemiologie
Komplikationen
Klassifikation
Physiologie &
Pathophysiologie
Therapie
Allgemeines
 keine Zulassung für Medikamente zur
Prävention von Knochenmetastasen
beim Prostatakarzinom
 keine adäquate Behandlung zur
Eliminierung von Knochenmetastasen
➙ daher momentan nur Reduktion von
SRE, Symptomlinderung,
Funktionswiederherstellung und
Stabilisierung möglich!
Bisphosphonate &
Denosumab
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Knochenmetastasen in der Uroonkologie
Epidemiologie
Komplikationen
Klassifikation
Physiologie &
Pathophysiologie
Analgesie
 NSAR
 leichte bis starke Opioide
 parenteral und/oder spinal
 neurolytisch, neuroablativ
 Neurostimulation
Therapie
Bisphosphonate &
Denosumab
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Knochenmetastasen in der Uroonkologie
Epidemiologie
Komplikationen
Klassifikation
Physiologie &
Pathophysiologie
Indikation zur Radiatio
 postoperativ
 Schmerzen
 Frakturgefahr
 Querschnittssyndrom
Therapie
Bisphosphonate &
Denosumab
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Knochenmetastasen in der Uroonkologie
Epidemiologie
Ergebnisse der Radiatio
Komplikationen
Wirkungseintritt
70% innerhalb von
10-14 Tagen
90% innerhalb von 3
Monaten
Deutliche
Schmerzlinderung
50-70%
Schmerzfreiheit
20-40%
Dauer
2/3 der verbleibenden
Lebensspanne
Klassifikation
Physiologie &
Pathophysiologie
Therapie
Quelle: Chow et al. (2007).
Bisphosphonate &
Denosumab
➙ Resklerosierung erst nach 2-3 Monaten
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Knochenmetastasen in der Uroonkologie
Epidemiologie
Komplikationen
Klassifikation
Indikation zur Operation
 Stabilisierung und
Funktionswiederherstellung bei
Frakturen
 Dekompression
Physiologie &
Pathophysiologie
Therapie
Bisphosphonate &
Denosumab
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Knochenmetastasen in der Uroonkologie
Epidemiologie
Komplikationen
Klassifikation
Physiologie &
Pathophysiologie
Therapie
Bisphosphonate &
Denosumab
Ergebnisse durch Operationen
 Wiederherstellung von Funktion und
Mobilität
 der Patient soll seine Autonomie
erhalten
 Schmerzfreiheit
individuelles OP-Verfahren
➙immer postoperative Radiatio
➙nur eine Operation
➙
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Knochenmetastasen in der Uroonkologie
Epidemiologie
Indikation zur Radionuklidtherapie
Komplikationen

Klassifikation

Physiologie &
Pathophysiologie
Therapie

multiple, schmerzhafte Metastasen
„Kurzstrahler“
zur Verfügung:
 Strontium (89 Sr)
 Samarium (153 Sm)
 demnächst: alpha-Radin (223 Radium)
Bisphosphonate &
Denosumab
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Knochenmetastasen in der Uroonkologie
Epidemiologie
Ergebnisse zur Radionuklidtherapie
Komplikationen

Effekt: 1-3 Wochen
Dauer: 2-4 Monate
➙
Cave: Knochenmarkstoxizität

Klassifikation
Physiologie &
Pathophysiologie
Therapie
Bisphosphonate &
Denosumab
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07.03.12
Knochenmetastasen in der Uroonkologie
Epidemiologie
Indikation für Bisphosphonate
Komplikationen

Klassifikation
Physiologie &
Pathophysiologie
Therapie
Bisphosphonate &
Denosumab

Prävention von skelettbezogenen
Komplikationen und Hypercalcämie bei
soliden Tumoren
Zoledronat (Zometa®)
 einziges zugelassenes Bisphosphonat
in der Urologie
 nicht zur Metastasenprophylaxe (nur
„ZEUS“ Studie)
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Knochenmetastasen in der Uroonkologie
Epidemiologie
Nebenwirkungen von Bisphosphonaten
Komplikationen

Klassifikation

Physiologie &
Pathophysiologie



Therapie

Fieber
grippeähnliche Symptome
Knochen- und Gelenkschmerzen
Müdigkeit, Verwirrung
Magen-Darm-Beschwerden
selten Kieferosteonekrosen
Bisphosphonate &
Denosumab
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Knochenmetastasen in der Uroonkologie
Epidemiologie
Ergebnisse für Bisphosphonate
Komplikationen

Klassifikation

Physiologie &
Pathophysiologie
Hemmung des Knochenabbaus
Reduzierung von Knochenbrüchen und
-schmerzen
Therapie
Bisphosphonate &
Denosumab
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Knochenmetastasen in der Uroonkologie
Epidemiologie
Dosierung für Bisphosphonate
Komplikationen
4 mg intravenös alle drei bis vier
Wochen
+ 500 mg Kalzium und 400 I.E. Vitamin D
pro Tag oral
 Zometa-Infusionslösung
➙ mindestens 15-minütige Kurzinfusion

Klassifikation
Physiologie &
Pathophysiologie
Therapie
Bisphosphonate &
Denosumab
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Denosumab hemmt RANK-Ligand
Epidemiologie
Denosumab
Komplikationen
Klassifikation
Physiologie &
Pathophysiologie
Therapie
Bisphosphonate &
Denosumab
Osteoblasten
Denosumab hemmt Bildung, Funktion und
Überleben von Osteoklasten
 Knochenresorption
 Knochenmasse und -festigkeit
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Knochenmetastasen in der Uroonkologie
Epidemiologie
Indikation für PROLIA® (Denosumab)
Komplikationen

Klassifikation
Physiologie &
Pathophysiologie
Therapie

Behandlung der Osteoporose bei
postmenopausalen Frauen mit erhöhtem
Frakturrisiko
Knochendichteverlust durch eine
hormonablative Therapie
(Androgendeprivation) bei Männern mit
Prostatakarzinom und erhöhtem
Frakturrisiko
Bisphosphonate &
Denosumab
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07.03.12
Knochenmetastasen in der Uroonkologie
Epidemiologie
Nebenwirkungen von PROLIA®
Komplikationen

Klassifikation
Physiologie &
Pathophysiologie

Therapie
häufig Harnwegsinfektionen und
Infektionen der oberen Atemwege,
Ischias-Syndrom, Katarakte,
Obstipation, Hautauschlag,
Gliederschmerzen
gelegentlich Entzündungen des
Unterhautgewebes, Divertikulitis
Bisphosphonate &
Denosumab
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Knochenmetastasen in der Uroonkologie
Epidemiologie
Komplikationen
Ergebnisse HALT-Studie
(PROLIA®, 2009)
Klassifikation

Physiologie &
Pathophysiologie
2,4% Risikoreduktion für vertebrale
Frakturen im Vergleich zum Placebo
Therapie
Bisphosphonate &
Denosumab
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Knochenmetastasen in der Uroonkologie
Epidemiologie
Indikation für Xgeva® (Denosumab)
Komplikationen

Klassifikation
Physiologie &
Pathophysiologie
Prävention von skelettbezogenen
Komplikationen bei Erwachsenen mit
Knochenmetastasen aufgrund solider
Tumoren
Therapie
Bisphosphonate &
Denosumab
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Knochenmetastasen in der Uroonkologie
Epidemiologie
Nebenwirkungen von Xgeva®
Komplikationen

Klassifikation

Physiologie &
Pathophysiologie

sehr häufig Dyspnoe und Diarrhoe
häufig Hypocalcämie,
Hypophosphatämie, Kieferosteonekrose
gelegentlich bakterielle Entzündung des
Unterhautgewebes
Therapie
Bisphosphonate &
Denosumab
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07.03.12
Knochenmetastasen in der Uroonkologie
Epidemiologie
Komplikationen
Ergebnisse pharmakologische und
klinische Studie
(Xgeva®, Phase 3, 2011)
Klassifikation

Physiologie &
Pathophysiologie

Therapie
Bisphosphonate &
Denosumab

Risikoreduktion von SRE im Vergleich
zur Zolendronsäure absolut und 5 %
die mittlere Zeit bis zum Auftreten von
SRE betrug 27,6 Monate für
Denosumab und 19,4 Monate für
Zoledronsäure
Gesamtüberleben wird nicht verlängert
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Denosumab versus Zoledronsäure – Studie „103“
Epidemiologie
Komplikationen
Klassifikation
Physiologie &
Pathophysiologie
Therapie
Studiendesign
 randomisiert
 double-blinded
 kontrolliert
 n = 950 Denosumab 120 mg s.c. und
Placebo i.v. Q4W
 n = 951 Zoledronsäure 4 mg i.v. und
Placebo s.c. Q4W
Bisphosphonate &
Denosumab
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Denosumab versus Zoledronsäure – Studie „103“
Epidemiologie
Komplikationen
Haupteinschlusskriterium
 Kastrationsresistentes Prostatakarzinom
und ≥1 Knochenmetastase
Klassifikation
Physiologie &
Pathophysiologie
Hauptausschlusskriterium
 Aktuelle oder vorherige Behandlung mit
i.v. - Bisphosphonaten
Therapie
Bisphosphonate &
Denosumab
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Denosumab versus Zoledronsäure – Studie „103“
Epidemiologie
Komplikationen
Primärer Endpunkt
 Zeit bis zum ersten SRE während der
Studie (Nichtunterlegenheit)
Klassifikation
Physiologie &
Pathophysiologie
Therapie
Sekundäre Endpunkte
 Zeit bis zum ersten SRE während der
Studie (Überlegenheit)
 Zeit bis zum ersten und folgenden SRE
während der Studie (Überlegenheit)
Bisphosphonate &
Denosumab
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Studie „103“ – Primärer Endpunkt
Epidemiologie
Anteil von Patienten
ohne SRE
1,00
HR = 0,82 (95%-KI, 0,71–0,95)
p  0,001 (Nichtunterlegenheit)
p = 0,008 (Überlegenheit)
Komplikationen
18%
0,75
Risikoreduktion
Klassifikation
0,50
Physiologie &
Pathophysiologie
Kaplan-Meier-Schätzer
(Monate)
0,25
20,7
17,1
Denosumab
Zoledronsäure
Therapie
0,00
0
Bisphosphonate &
Denosumab
3
6
9
12
15
18
21
24
Studienmonat
Quelle: Fizazi K, et al. Lancet. 2011;377:813–822.
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07.03.12
27
Studie „103“ – Sekundärer Endpunkt
Epidemiologie
Kumulierte mittlere
Anzahl von SRE
je Patient
2,0
Rate Ratio = 0,82 (95%-KI, 0,71–0,94)
p= 0,009 (Überlegenheit)
1,8
Komplikationen
1,6
Risikoreduktion
18%
1,4
Klassifikation
1,2
1,0
Physiologie &
Pathophysiologie
0,8
0,6
Ereignisse
0,4
Therapie
494
584
Denosumab
Zoledronsäure
0,2
0,0
Bisphosphonate &
Denosumab
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
Studienmonat
Quelle: Fizazi K, et al. Lancet. 2011;377:813–822.
Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld
07.03.12
36
Studie „103“ - Zusammenfassung
Epidemiologie
Komplikationen
Klassifikation
Physiologie &
Pathophysiologie
Therapie
Bisphosphonate &
Denosumab
Zeit bis zum
ersten und
folgenden SRE
Hypocalcämie
Inzidenz ONJ
Akute-PhaseReaktionen
Verabreichung
Überlegenheit
Denosumab
Überlegenheit
Zoledronsäure
✓
✗
✗
✓
=
✓
=
✗
✓
✗
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07.03.12
Knochenmetastasen in der Uroonkologie
Epidemiologie
Komplikationen
Dosierung von PROLIA®
 60 mg subkutan alle 6 Monate
Klassifikation
Physiologie &
Pathophysiologie
Therapie
Bisphosphonate &
Denosumab
Dosierung Xgeva®
 120 mg subkutan
alle 4 Wochen
Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld
07.03.12
Das Skelett kann während des gesamten Verlaufs der
Prostata-Ca-Erkrankung betroffen sein
PSA-Spiegel/Tumorlast
Tod
Prävention von
SRE
Initiale Diagnose
und Therapie
SRE
(Study 103)
ADT
Tumortherapie
-induzierter
Knochenverlust
Knochenmetastasen
Prävention von
Knochenmetastasen
(Study 147)
Kastrationsresistenz
(Study 138)
Quelle: Abrahamsson PA. Eur Urol Suppl 2009;8:821–38.
Zeit
1. Smith et al. N Engl J Med 2009;361:745–55.
Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld
07.03.12
Quellen

Arzneimittelkommission der Ärzte: URL:

http://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/NA/Archiv-INN/2010015-Prolia.pdf
(Stand: 12.10.2010)
Arzneimittelkommission der Ärzte: URL:

http://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/NA/Archiv/2011032-Xgeva.pdf
(Stand: 15.11.2011)
AUO/AKO Intensivkurs Uro-Onkologie (2011)

Offene, randomisierte Multizenterstudie der European Association of Urology (EAU) in Kooperation mit der
Scandinavian Prostate Cancer Group (SPCG) und der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO).

URL: http://www.auo-online.de/pdf/S_AP3803.pdf (Stand: 2003)
Daten aus drei Studien belegen die Anti-Tumor-Wirkung von Zometa® bei Frauen vor und nach den
Wechseljahren mit Brustkrebs im Frühstadium. URL:
http://www.novartispharma.ch/platform/content/element/4586/zometa-20081024-d.pdf

Norvatis: URL: http://www.success-studie.de/a/downloads/info/Zometa_Juni_2011.pdf

(Stand: 2011)
Fizazi K. et al. Lancet. 2011;377:813–822.
Urologische Praxis Dr. med. D. Wippermann, Ritterstrasse 3, 33602 Bielefeld
07.03.12