Tre neuromuskulära sjukdomar, klinik och farmakologi

Amyotrofisk Lateral Skleros Myastenia gravis Akut inflammatorisk demyeliniserande neuropati (Guillain-Barré) Filip Bergquist, Sekt för farmakologi/Neurologkliniken

Den motoriska enheten och pyramidbanan

Motoriska nervfibrer är myeliniserade v  =80-120 m/s Motorändplattan – hög transmissionssäkerhet

Övre motor-neuronskada

• Typ-exempel: Cerebral pares, stroke Pares (svaghet) med -Hyperreflexi -Spasticitet

Nedre motorneuronskada

Fascikulationer (akut reaktion) Atrofi

• •

Myastenia Gravis

1/100 000 insjuknar/år 10-15/100 000 prevalens

Klinik: Myasteni – muskeluttröttbarhet Olika grupper av muskler kan drabbas (bulbär, oculär, generaliserad)

Diagnos

• Elektrofysiologi – – Repetitiv nervstim ”single fiber EMG” – jitter • • Lab: Antikroppar mot post synaptiska receptorstrukturer Klinik: Positivt edrophoniumtest (förbättring av kortverkande acetylcholinesterashämmare)

Patofysiologi

• Oftast autoimmun – AntiAChR – AntiMuSK • Thymus-tumör (Lambert Eaton)

Farmakologi

• Acetylcholinesterashämmare (perifert verkande kvartär amin) Pyridostigmin (Mestinon  ) - Reducerar reversibelt elimineringen av acetylcholine och ökar sannolikheten att cholinerga receptorer aktiveras av Ach.

- T½ = 2-4h

Farmakologi

• Edrophonium (Tensilon) – Kortverkande, T ½ 5-15 min. Inj lsn (LIC) • Neostigmin – AChEI + nikotinerg agonist . Inj lsn • Parasympatiska biverkningar kan behandlas med (-)-hyoscyamin (Egazil  )

Immunmodulering

• • • • IVIG* Steroider Cytostatika (Azatioprin, cyklosporin) Thymectomi * Mekanism diskuteras separat

Viktiga patofysiologiskt baserade farmakologiska interaktioner

• Läkemedel som kan försämra neuromuskulär transmission (men som inte gör det på en frisk person) – Vissa antibiotika: aminoglykosider (Ca-blockerande), Tetracykliner, linkosamider, fluorokinolon (blockerar Ach-receptorer) – Hjärta: Betablockad, klass III antiarrytmika, – Psykofarmaka: Litium, Bensodiazepiner – Antiepileptika: fenytoin, karbamazepin, Gabapentin (hämmar alla katjontransport – Na, Ca++)

28 årig kvinna Söker för domningar i fötter och att hon sedan två dagar märker att det är svårt gå i trappor. Fötterna tar i. Tycker det blir sämre.

Frisk, men hade en episod med lös avföring under några dagar för tre veckor sedan.

Guillain-Barré (AIDP)

• Acute inflammatory demyelinating polyneuropathy - Immunologiskt medierad – angriper myelin (Schwannceller) - 2/3 Reaktion efter trauma eller infektion, ss tarmbakterie, Campylobacter, Salmonella, Shigella, men även influenza.

- Incidens ca 2/100 000, dvs mindre risk att stöta på än att träffa på en svensk neurolog (3,4/100 000)

+

Klinik

=

AIDP - symptom

• • • • Perifer muskelsvaghet (hur vet man?) Känselstörning/domning Autonoma reflexbortfall – Blodtryck, rytmrubbning.

– Blåspares, tarmpares.

Progredierande förlopp!

– Men kan gå fort!

Behandling

• • • • Understödjande Remission kan påskyndas med intravenösa immunglobuliner (IVIG) eller plasmaferes >90% blir helt återställda 10% får återfall efter månader eller flera år.

IVIG

• • Poolad plasma från 3-10 000 donatorer – I vissa fall 100 000 Omfattande reningsprocess – Cohn-fraktionering (EtOH) – Jonbytar-kromatografi – Nanofiltration – Inkubation lågt pH + värmebehandling

IVIG

• • • • Humant protein 50mg/ml ≥95% är IgG IgA ≤0,2mg/ml IgG – IgG 1 – IgG 2 – IgG 3 – IgG 4 ≈60% ≈ 32% ≈ 7% ≈ 1% Låga halter av cytokiner m.m.

Verkningsmekanism

• IVIG – Immunomodulering via Fc receptor?

• Fc receptor stimulerar fagocytsvar mm – Antikroppsbindning/komplement aktivering?

– Andra membranreceptorer på immunkompetenta celler?

Tre modeller: – IVIG binder Fc receptorer och inaktiverar så immunkompetenta celler – Tävlar med endogena Ig om recycling och ökar nedbrytningen (av alla antikroppar) – Reglerar upp inhibitoriska receptorer höjer aktiveringströskel i immunceller

Doser, effekter och biverkningar

• Erfarenhetsbaserad dosering 0,4 g/kg/dag i 3-5 dagar.

• Immunmodulering tar 1-14 dagar att få full effekt. Durationen är ytterligare 14 dgr.

Viskositetsökning 10 ggr

• • • • • Frossa, huvudvärk, feber, kräkn, illamående, artralgi, bl-tr förändr Cerebral / kardiell ischemi Reversibel aseptisk meningit, resp hemolytisk anemi/hemolys Njursvikt Anafylaxi (ssk IgA brist) • Trots detta säkrare alternativ än annan behandling som plasmaferes och cytostatika

Amyotrofisk Lateral Skleros

Övre och nedre motorneuronskada Degenerativ sjukdom 3/100 000 och år?? Ökar.

Överlevnad oftast 2-3 år.

Egentligen en grupp av sjukdomar med varierande engagemang av nervceller. Vid ”vanlig” ALS är förlusten av motorneuronceller liten i förhållande till andra nervceller. Ger ändå dominerande symptom.

Patofysiologi

• • • 10% familjär variant – Exv SOD1 mutation (överaktivitet i SOD), TDP43 (RNA-hanterande protein) Excitotoxicitet delmekanism?

Derangerad RNA-metabolism?

– Anmärkningsvärd epidemiologi, exv italienska fotbollspelare, Guam,

Behandling

• • • Ventilator, PEG i rätt tid.

Symptomlindrande farmaka (antikolinerga lm mot slembildning, salivutsöndring, exv glykopyrron, skopolamin) Riluzol (Rilutek  ) – oklar verkningsmekanism – Na-kanalhämmare – Minskad frisättning/ökad eliminering av glutamat – Neuroprotektivt?

– Kan ge 2-3 månaders förlängd överlevnad.