Transcript YBelkacemi-sousse-VF

Cancers du sein : traitement
locorégional en 2013
Pr Yazid Belkacémi
PLAN
 Biologie et risque de rechute locorégionale
 Traitement locorégionale des formes métastatiques
 Radiothérapie adjuvante :
 La radiothérapie des aires ganglionnaires
 Les standards et la désescalade
PLAN
 Biologie et risque de rechute locorégionale
 Traitement locorégionale des formes métastatiques
 Radiothérapie adjuvante :
 La radiothérapie des aires ganglionnaires
 Les standards et la désescalade
RT adjuvante
30 ans d’évolutions!
Mastectomie totale
Conservation
Age
Taille T
Age
N
Taille T
Grade
N
Emboles
Grade
Multifocalité
Prolifération
?
HER2
Molecular subtypes and local control
Sous-types moléculaires
Etude rétrospective: pas de trastuzumab
TRT: 1998-2001
Médiane FU : 70m (n = 793)
Age :
> 55y: 50%
> 65y: 25%
Berges - : 97%
No trastuzumab
Sous types
Luminal A
RL à 5y
0.8% (0,3-2,2)
RE+/RP+ HER2-
Luminal B
1.5% (0,2-10)
RE+/RP+ HER2+
Her2
8.4% (2,2-30)
RE-/RP- HER2+
Triple NEG
7.1% (3-16)
RE-RP-HER2Nguyen PL et al. JCO 2008;26:2373-8
Sous-types moléculaires
Nguyen PL et al. JCO 2008;26:2373-8
Sous-types moléculaires
Multivariate analysis
Luminal A as reference
Higher risk of LR is associated with:
Factors
HER-2
Triple NEG
adjusted HR
9.2
7.1
IC-95%
p-value
1.6-51
1.6-31
0.012
0.009
Nguyen PL et al. JCO 2008;26:2373-8
Sous-types moléculaires
FUP
12y
N of patients
Local recurrences
Locoregional recurrences
2985
325
227
Sous-types moléculaires
Voduc DK et al. JCO 2010;28
Sous-types moléculaires
Tumeurs triples négatives
Etude rétrospective
TN vs autres
N = 482
Tumeurs triples négatives
LRR risque élevé dans les TNG
LR : NS
HER2 vs TNG
« Take home message »
 Etudes rétrospectives : patientes HER2 + traitées
SANS trastuzumab
 Trastuzumab = standard
 Trastuzumab  LRR par 50%
 Valeur des études rétrospectives plus importante
p/populations TN
 BESOIN DE NOUVELLES STRATEGIES DANS LES
TN & HER2 ?
PLAN
 Biologie et risque de rechute locorégionale
 Traitement locorégionale des formes métastatiques
 Radiothérapie adjuvante :
 La radiothérapie des aires ganglionnaires
 Les standards et la désescalade
Radiothérapie
post opératoire
 Données limitées et contradictoires
Biais
 Différences notables
Entre les études et les patientes des études
(Hazard HW. Cancer 2008)
 Données des registres US
Distinction des territoires irradiés ?
(Khan SA. Surgery 2002; Dominici L. Br Cancer Res Treat 2011)
Radiothérapie
post opératoire
Auteurs
Période
n
Avantage avec la RT
P / HR
Rapiti
2006
1977-1996
300
NON
NS
Gnerlich
2007
(SEER)
1988-2003
9734
OUI
HR = 0.83
Vlastos
2007
(SEER)
-
-
OUI
P=0.0049
Hazard
2008
1995-2005
111
NON
NS
Ruiterkamp
2009
1993-2004
728
OUI
S
Radiothérapie
post opératoire
Conclusion
 Données rétrospectives contradictoires
Survie
Mortalité par cancer
 Données des registres
Les plus importantes
Imprécises pour les territoires irradiés
Expérience de René Huguenin
 1ère étude rétrospective montrant l’intérêt de la RTE
 Traitement systémique exclusif (n=261) [groupe TLR-]
 Traitement systémique + TLR (n=320) [groupe TLR+]
78% Radiothérapie seule (n=249)
13% Chirurgie + RT (n=41)
9% Chirurgie seule (n=30)
 Patientes
avec
traitement
significativement de meilleur pronostic
locorégional
Moins de localement avancé
Moins de sites métastatiques
Moins de métastases viscérales
(Le Scodan R. JCO 2008)
Expérience de René Huguenin
 Suivi médian : 39 mois
 Amélioration de la SG à 3 ans
TLR
TLR43.4%
26.7%
p-valeur
0.00002
Aucune ≠ de SG entre RTE exclusive et chir +/RTE
 Mais
Pas d’explication au choix de faire un TLR
Meilleurs facteurs pronostiques dans le groupe TLR
Plus de répondeurs à la CT dans le groupe TLR
(Le Scodan R. JCO 2008)
Expérience de L’IGR
 Radiothérapie exclusive ou association radiochirurgicale
 Janvier 1990 - décembre 2003
308 stade IV d’emblée (3.4% des 9138 patientes)
69 exclues de l’étude
 N3c
 Progression métastatique réfractaire dans les 6 mois
 Perdue de vue dans les 6 mois
 N = 239 patientes inclues dans l’analyse
RTE exclusive (n=147)
Chirurgie +/- RTE (n=92)
CT 1ère
100%
55%
 Suivi médian : 6,5 ans
(Bourgier C. Radiother Oncol 2010)
Expérience de L’IGR
SSP3ans: 20% (groupe 1) vs 39% (groupe 2)
SG3ans: 39% (groupe 1) vs 57% (groupe 2)
CL de longue durée dans 85% des patientes RTE exclusive
Radiothérapie
exclusive
Conclusion
 Option thérapeutique
Malades sélectionnées
Modalités hypofractionnée ou standard
 Données rétrospectives
Pas de différence vs Chirurgie +RT
Contrôle local prolongé dans 85% des cas
Critères de sélections
des patientes
 Bénéfice surtout pour les patientes avec atteinte
osseuse isolée
Rapiti et al.
Babiera et al.
 Pas de bénéfice du traitement local en cas
d’atteinte osseuse isolée
Blanchard et al.
Le Scodan et al.
3 Essais en cours
Essais Pays
TATA
n
Traitements
Biologie
Inclusions
Inde 350 CT C6 vs CT + TLR
oui
2005-2012
Résultats intermédiaires (n=153): Pas de bénéfice du TLR
Essai Turque 271
TRT systémique (TS) non
vs CH+TS
2007-2012
ECOG Trial E2108
880
TS pendant 16 semaines
Randomisation des patientes stable ou en réponse
TLR vs TS
Objectif principal : survie globale
PLAN
 Biologie et risque de rechute locorégionale
 Traitement locorégionale des formes métastatiques
 Radiothérapie adjuvante :
 La radiothérapie des aires ganglionnaires
 Les standards et la désescalade
MA.20 SCHEMA
ELIGIBILITY
Node +ve, high risk node –ve treated
with BCS and AST
STRATIFY
# +ve nodes
Type of chemo
Hormonal therapy
RANDOMIZE
Standard breast RT
Breast RT + regional RT
MA.20
MA.20
MA.20
EORTC 22922: Internal mammary node irradiation
T1-3 , N0-2 , M0
Centrally or medially located tumors with N- or N+
External located tumors with N+
RANDOMIZATION
No Data
Wait for
Paper
no irradiation of IM-SC nodes
irradiation of IM-SC nodes
50 Gy / 5 weeks
Accrual completed in 01/2004 with 4,004 pts: first
planned analysis 8 years later (2012)
IMC
Romestaing et al ASTRO 2009 and Barcelona 2010
n = 1334 pts, all MRM
3,02% improvement at a median FU of 10 years
not statistically significant
Marks et al.
-Evaluate treatmentspecific incidence of CVD
in 4,414, 10 yearsurvivors of breast
cancer
JNCI 2007
- Overall CVD: HR: 1.30 [95%CI:
1.22 – 1.38]
- Breast RT alone did not
increase risk
-Treated from 1970 to
1986
-Risk of CVD was
compared to general
population
-Median FU 18 years
- Breast+IMC (R or L): risk of
CHF and valvular dysfunction
increased
-RT+CT (6 CMF) increased risk
of CHF compared to RT alone
-Smoking + RT additive effect
on the risk of MI.
PLAN
 Biologie et risque de rechute locorégionale
 Traitement locorégionale des formes métastatiques
 Radiothérapie adjuvante :
 La radiothérapie des aires ganglionnaires
 Les standards et la désescalade
Standards et désescalade
0
2
4
12
Semaines
Chirurgie
Chirurgie
Chirurgie
RTE standard (Sein + Boost)
hypofractionnement
IPAS
Sein en totalité en 3 sem
+/- Boost
Sein partiel en 1 semaine
Lit opératoire seul
Chirurgie
Lit opératoire pdt l’intervention
Chirurgie
Pas de RT
Peut-on se passer du « boost »?
0
2
4
12
Semaines
Chirurgie
Chirurgie
RTE standard (Sein+boost)
RTE sein (Sans « boost »)
La méta analyse
TRT conservateur : bénéfice en contrôle local
 Réduction du risque absolu de RL de 20% à 5 ans
 Réduction de mortalité par cancer : 5% à 15 ans
 Méta analyse
(dans l’hypothèse d’absence d’autres causes de DC)
« 4 rechutes locales évitées à 5 ans :
 1 décès par cancer du sein évité à 15 ans»
 Pas de sous-groupes qui ne bénéficient pas de la RT
Saint Paul-de-Vence
L’IRRADIATION DE LA TOTALITE DE LA GLANDE
MAMMAIRE DOIT ETRE SYSTEMATIQUE
APRES CHIRURGIE CONSERVATRICE
 Sein : 50Gy + boost 16 Gy

Aucune exception!!!
Niveau 1 - Grade A
Belkacemi Y et al. CROH 2010
« Boost »
 Place du « boost » après irradiation mammaire selon âge
Clarke M et al. 2005
Barthelink H et al. 2006
« Boost »
 Place du « boost » selon l’âge et autre facteurs pronostiques
“Postoperative breast irradiation should therefore be considered in all
patients undergoing breast-conserving surgery, irrespective of age. For
women aged over 70 years with a low risk of recurrence (eg, small tumours <
2cm, clear margins, N-, HR+), the absolute reductions in local recurrence
tend to be slight and mortality is usually associated with non-breast-cancer
related conditions”.
Conclusion
 2 Essais randomisés :
 « boost » : niveau de preuve +
 Effet indépendant de l’âge (après 60 ans)
 Après 70 ans :
 Pas d’étude pour le boost mais RT vs RT+TAM
 Bénéfice moindre (pour la RT de façon générale)
 Sélection : tenir compte des paramètres
(bas grade, RH+, N-..?)
Hypofractionnement
 Place de l’irradiation hypofractionnée de la
totalité de la glande ?
2
0
4
12
Semaines
Chirurgie
Chirurgie
RTE standard (SEIN + BOOST)
hypofractionnement
Sein en totalité en 3 sem
+/- Boost
Hypofractionnement
Schéma Canadien
50Gy en 25 fractions en 5 semaines
vs
42.5Gy in 16 fractions en 3 semaines
Stratification : âge (50); T (< 2cm); TRT adjuvant et centre
Schéma Canadien
Cancer Care Ontario Regional Cancer Centres; Princess Margaret
Hospital; Montreal General Hospital
Suivi : 144 mois
Récidive (%)
0,1
0,08
6,7 %
0,06
6,2 %
0,04
0,02
0
SWBI
AHWBI
0
1
2
3
612
622
597
609
578
592
592
569
4
5
6
7
8
9
Années depuis randomisation
10
11
12
550
548
410
406
317
330
218
214
553
524
499
500
485
472
470
447
449
430
Whelan et al. NEJM 2010
Schéma Canadien
Commentaires : résultats extrapolables à toutes ?
Stratification sur l’âge < 2cm
Pas de boost, ni RT ganglionnaire
Pas d’inclusion des N+
Pas de seins volumineux
Peu de CT adjuvante


Meilleure esthétique
Impact de l’âge et T
Whelan et al. NEJM 2010
Schémas Anglais
Schémas Anglais
Auteur
Start B
(n= 2215)
Population
Suivi
(ans)
T1-T2
NR0
6
T1-3
Start A
(n=2236)
N0-1
M0
Conservateur
ou
mastectomie
5.1
Traitement
Récidives
locales
(%)
40 Gy/15fr/
(2.67 Gy/fr) 19j
2
50 Gy/25fr/35j
3.3
41.6 Gy/13 Fr
(3.2 Gy/fr)
3.2
39 Gy/13 fr
(3 Gy/fr)
4.6
50 Gy/25 fr/35j
3.2
Patients
Trial A (2236)
Trial B (2215)
Mean age (yrs)
57,2
57,4
Breast conserving surgery
85 %
92 %
pT size
< 2 cm
2-3 cm
3+ cm
51 %
27 %
22 %
64 %
26 %
10 %
Grade 3
28 %
23 %
Node +ve
29 %
23 %
Breast boost (BCS patients)
61 %
43 %
Lymphatic RT
14 %
7%
Chemotherapy
36 %
22 %
Tamoxifen
79 %
87 %
Haviland JS et al., SABCS 2012, S4-1
Conclusion
 3 Essais randomisés :
 Hypofractionné : niveau de preuve +
 Résultats non extrapolables à tous les N+
 Stratification :
 Taille < 2 cm
 Taille < 2 cm : 50-65% des patientes
 Hypofractionné dans pT1a, b N0 :
 Conforme : essai Canadien, START B
 Tenir compte des autres paramètres
o Efficacité : grade, âge, CT..?
o Toxicité : volume mammaire, RT ganglionnaire
IPAS
 Place de l’irradiation partielle et accélérée hors
essai ?
2
0
4
12
Semaines
Chirurgie
Chir
RTE standard (SEIN + BOOST)
IPAS
Sein partiel en 1
semaine
LIT OPERATOIRE
UNIQUEMENT
Sélection des patientes
APBI consensus statement from the ASTRO
― Based on 645 original research articles
― 4 published randomized clinical trials
― 38 published prospective single arm
studies
 “Suitable” group
 “Cautionary” group
 “Unsuitable” group
Smith BD et al. IJROBP, 2009
APBI consensus statement from the ASTRO
ASTRO consensus statement guidelines regarding patient selection
for accelerated partial breast irradiation off clinical trial
Smith BD et al. IJROBP, 2009
Sélection des patientes - ESTRO
Conclusion
 Données prospectives monocentriques :
 Abondantes, suivi < 10 ans
 4 essais randomisés :
 Points critiques
 Consensus américain et européen :
 “Suitable group ”
> 60 ans
pT1
CCI et autres histologies favorables
berges > 2mm
RH+
RTIO
 Place de l’irradiation partielle et intra opératoire ?
0
2
4
12
Semaines
Chirurgie
Chirurgie
RTE standard (SEIN + BOOST)
LIT OPERATOIRE en per
opératoire
The Lancet 2010
Essai TARGIT-A
 Publié en résultats préliminaires en 2010
Lancet 2010;376:91-102
 2232 patientes randomisées à 4 ans :
95 % de Survie Sans Récidive pour l’ensemble de la
population,
sans différence significative entre les 2 groupes
Bras TARGIT = 1,2% de récidives
Bras RT sein = 0,95% de récidives
 P=NS
San Antonio 2012
 Actualisation des données
Sur la population définitive de 3451 patientes
1721 dans le bras INTRABEAM
1730 dans le bras radiothérapie externe
1010 patientes ont un suivi minimum de 4 ans
611 patientes ont un suivi minimum de 5 ans
 Les évènements locaux ont augmenté
de 13 à 34 depuis 2010
 Le taux de récidives locales à 5 ans est en
défaveur du RTIO :
23 (3,3%) vs 11 (1,3%), p=0,042
Vaidya J.S et al., SABCS 2012, S4-2
Conclusion
 Données monocentriques (utilisant les électrons)
Patientes sélectionnées bon Pc : taux de récidives rassurants
Résultats de l’essai de MILAN
 Essai TARGIT (Rx basses énérgies)
 Taux de récidives en défaveur de INTRABEAM !
 La sélection des patientes est primordiale ?
(> 60 ans, RH+, tumeur < 2 cm, GS-) Vaidya J.S et al., SABCS 2012, S4-2
No RT
 Pas de radiothérapie : pour qui ?
0
2
4
12
Semaines
Chirurgie
Chirurgie
RTE standard (SEIN + BOOST)
Hormonothérapie seule
Essais randomisés TAM vs TAM-RT
n
stade
Suivi
(ans)
RL
(%)
Fyles** 386 T1-2
TAM
> 50 ans 383 T1-2 TAM+RT
5.6
7.7 17.6 0.001
0.6 3.5
Hughes* 319
> 70 ans 317
5.6
T1
T1
TRT
TAM
TAM+RT
4
1
Maj.
8 ans
-
p
0.001
** Fyles AW et al. NEJM 2004
*Hughes KS et al. NEJM 2004
Essais randomisés TAM vs TAM-RT
Age > 50y TAM vs TAM+RT
T  1cm, RH+ (n = 611)
TAM + RT
RL à 5 ans
Métastases
S/groupe
RL à 5 ans
0.6%
4%
p
TAM
7.7%
4.5%
0.002
NS
Age > 60 ans
< 10mm
TAM+RT
TAM
0%
1.2%
RH+
p = 0.16
Fyles A et al. NEJM 2004
Essais randomisés TAM vs TAM-RT
Bénéfice après 70 ans ?
Suivi : 8,2 ans
TAM+RT
TAM
Rechute loco régionale à 9 ans
Rechute mammaire
1%
1%
7%
6%
DFS
0.99
0.96
Métastases à distance
Mortalité spécifique
DC d’autres causes
3%
2%
27%
(86)
3%
2%
26%
(82)
p<0.001
p = 0.59
p = 0.92
p = 0.84
Hughes KS et al. NEJM 2004
Conclusion
Conclusion
 Biologie et risque de rechute locorégionale
 Sous-types moléculaires : question de stratégie
 Traitement locorégionale des formes métastatiques
 Sous-types moléculaires : question de stratégie
 Radiothérapie adjuvante :
 La radiothérapie des aires ganglionnaires
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 Les standards et la désescalade :
Sélection des patientes+++
Merci
“La vérité est pareille à l’eau qui prend la forme du vase qui la contient”
Extrait du Muquaddimah