Transcript Polimery
Poli(ortoestry) Adv. Drug Deliv. Reviews 54 (2002) 1015-1039. Ortoester – związek organiczny posiadający trzy grupy alkoksylowe przyłączone do jednego atomu węgla Poli(ortoestry) I generacji otrzymywanie i degradacja Produktem degradacji jest butyrolakton, a następnie kwas 4-hydroksymasłowy Polimery musza być stabilizowane węglanem sodu, aby zapobiec niekontrolowanej, autokatalizowanej reakcji hydrolizy Niska Tg i autokatalityczny charakter hydrolizy wykluczają szersze zastosowanie tych polimerów Poli(ortoestry) II generacji otrzymywanie i degradacja 3,9-diethylidene 2,4,8,10-tetraoxaspiro[5.5]undecane Poli(ortoestry) II generacji otrzymuje się w wyniku addycji dioli do diacetali ketenów . Reakcja zachodzi natychmiastowo po zmieszaniu roztworów reagentów w rozpuszczalniku polarnym (THF) i jest powtarzalna Powstają polimery od twardych ciał stałych, po lepkie ciecze, w zależności od długości łącznika R, bardzo hydrofobowe, stabilne w warunkach fizjologicznych Czas degradacji od dni do miesięcy. Poli(ortoestry) III generacji otrzymywanie i degradacja Poli(ortoestry) III charakteryzują się elastycznym szkieletem, są półpłynne w temp. pokojowej - Można je mieszać z czynnikami terapeutycznymi bez użycia rozpuszczalnika - Można je łatwo wstrzykiwać - Synteza trudniejsza niż w przypadku POE II (ogrzewanie, reflux, czynnik azeotropujący), brak powtarzalnych wyników - Doskonała biozgodność z tkanką oka (królik) - Na razie brak komercyjnych zastosowań Poli(ortoestry) IV generacji otrzymywanie i degradacja Poli(ortoestry) IV są modyfikacją POE II, która pozwala na kontrolę szybkości erozji polimeru bez obniżania pH. - otrzymuje się w wyniku addycji oligolaktydu lub oligoglikolidu do diacetali ketenów - degradacja wielostopniowa: a) hydroliza segmentu estrowego b) uwolnienie grup karboksylowych c) hydroliza ortoestru Poli(ortoestry) IV generacji degradacja 1. Czas indukcji spowodowany hydrofobowym charakterem polimeru (brak hydrolizy i autokatalizy) 2. Wygenerowana zostaje wystarczająca ilość związków hydrofilowych, aby woda mogła penetrować warstwę zewnątrzną 3. Ustala się stała prędkość erozji 4. Jednocześnie woda penetrouje głębiej powodując cięcie łańcuchów polimerowych Zależność liniowa sugeruje mechanizm erozyjny degradacji, jednak zaobserwowano również spadek ciężaru cząsteczkowego polimeru, co wskazuje na hydrolizą wewnątrz materiału. Poli(ortoestry) IV generacji wykorzystanie, jako nośniki leków • lek jest dobrze immobilizowany w matrycy, uwalniany jest w wyniku erozji powierzchni • uwalnianie leku następuje jednocześnie z hydrolizą polimeru, więc nie ma niebezpieczeństwa pozostawania niezdegradowanego polimeru • polimer degraduje głównie na powierzchni, kwasowe produkty hydrolizy nie penetrują wnętrza próbki, więc leki wrażliwe na kwasowe pH mogą być uwalniane bez straty aktywności • obecnie trwają prace nad określeniem wartości pH w funkcji głębokości w trakcie procesu degradacji • polimer można przetwarzać metodami typowymi dla termoplastów (wytłaczanie, wtrysk), charakteryzuje się dobrą odpornością termiczną • jest rozpuszczalny w THF i dichlorometanie, dlatego można stosować typowe metody mikroenkapsulacji (mikrosfery muszą być lite, nie mogą być porowate) Polifosfazeny Przemysł Chemiczny, 82/10, 2003, 1370-1375 Polimery, (7-8)49, 2004, 486-490 Polifosfazeny – polimery organiczno-nieorganiczne zawierające atomy azotu i fosforu polikarbofosfazeny politiofosfazeny politionylofosfazeny Polifosfazeny - synteza ROP – polimeryzacja z otwarciem pierścienia heksachlorocyklotrifosfazen Polimeryzacja 210-250 st.C Polikondensacja N-sililofosforoamin Polifosfazeny - synteza Polifosfazeny - właściwości Tg = -100˚C – elastomery (elastyczny łańcuch główny) Nie absorbują IR i UV – duża odporność na rozpad fotolityczny (możliwe zastosowania optyczne) Polifosfazeny - zastosowania Medycyna – hydrożele- mogą ulegać biodegradacji w warunkach fizjologicznych – systemy dozowania jonów wapnia u chorych na osteoporozę – systemy dozowania leków Stałe elektrolity kompleksujące jony litu i wykazujące przewodnictwo jonowe (baterie) Membrany – do rozdzielania gazów lub cieczy – do hemodializy Elastomery do produkcji węży, uszczelek itp. IPN – wzajemnie przenikające się sieci (z poliuretanami) Polisacharydy Skrobia – polisacharyd roślinny, polimer D-glukozy składający się z dwóch typów polimerów wielkocząsteczkowych: amylozy i amylopektyny Ponad 300 jednostek glukozy na makrocząsteczkę 20% Amyloza – forma liniowa (wiązania α -1,4 glikozydowe) – rozpuszczalna w wodzie 80% Amylopektyna – forma rozgałęziona (wiązania α-1,6-glikozydowe) – nierozpuszczalna w wodzie Na strukturę polimeru można wpływać przez działanie temperatury, ciśnienia, obróbkę mechaniczną lub dodatek plastyfikatorów (glicerolu, polioli). Uzyskuje się w rezultacie materiał termoplastyczny Skrobia hydrolizuje wyłącznie do α-D-glukozy Skrobia jest materiałem zapasowym u roślin, które magazynują go w owocach, nasionach, korzeniach w formie ziaren w liściach, bulwach, rdzeniu łodygi i kłączach. W Polsce źródłem skrobii są ziemniaki Polisacharydy – tworzywa skrobiowe Pierwsza generacja materiałów „biodegradowalnych”: dodatek poliolefin w ilości 10-15% lub 85-95%. Zwykle poliolefina ze skrobią zawiera dodatek katalizatora przyspieszającego procesy foto- i termooksydatywne W praktyce tylko skrobia ulega biodegradacji, a poliolefina zostaje rozdrobniona. Supol (Supol, Niemcy)– Mąka ziemniaczana poddana obróbce termicznej i ciśnieniowej – tworzywo termoplastyczne do wyrobu naczyń jednorazowego użytku, może być kompostowane lub dodawane do karmy dla zwierząt Vegemat (vegemat, Francja) – tworzywo termoplastyczne całkowicie wytwarzane z mąki kukurydzianej, można z niego wytwarzać naczynia jednorazowego użytku, degraduje całkowicie w ciągu 8 tygodni. Tworzywa wykonane w całości z mąki są wrażliwie na działanie wilgoci. Skrobię można poddawać acetylowaniu lub eteryfikacji w pozycji wolnych grup hydroksylowych lub mieszać z innymi polimerami o charakterze hydrofobowym: Dodatki do skrobii: • poliestry alifatyczne – 50% poliestrów z butanodiolu, kwasu adypinowego i bursztynowego, często konieczność dodatku plastyfikatora • PCL do 45% skrobii w blendzie – słabe właściwości mechaniczne i niska temperatura topnienia (60˚C) • PLA do 10-20% skrobii • octan celulozy Skrobia i niektóre jej pochodne (np. estry, produkty degradacji, utlenienia i częściowej hydrolizy) mają zastosowanie w przemyśle włókienniczym, farmaceutycznym, kosmetycznym, papierniczym, tekstylnym oraz do produkcji klejów. Polisacharydy – celuloza Celuloza – liniowy polimer glukozy połączonej wiązaniami β-1,4-wiązaniami glikozydowymi .Celuloza jest podstawowym składnikiem ścian komórkowych roślin. Z celulozy produkuje się papier, lakiery, proch bezdymny, sztuczny jedwab, błony fotograficzne oraz izolacje ociepleniowe Derivatives The hydroxyl groups of cellulose can be partially or fully reacted with various reagents to afford derivatives with useful properties. Cellulose esters and cellulose ethers are the most important commercial materials. Cellulosic polymers are renewable resources. Ethylcellulose, a water-insoluble commercial thermoplastic used in coatings, inks, binders, and controlledrelease drug tablets; Methylcellulose; Hydroxypropyl cellulose; Carboxymethyl cellulose; Hydroxypropyl methyl cellulose, E464, used as a viscosity modifier, gelling agent, foaming agent and binding agent; Hydroxyethyl methyl cellulose, used in production of cellulose films. Chityna Chityna – polimer, z którego są zbudowane szkielety zewnętrzne stawonogów Budowa chemiczna chityny jest bardzo podobna do budowy celulozy Występują w niej acetyloglukozoaminowe jednostki powtarzalne zamiast glukozydowych (N-acetylo-Dglukozo-2-aminowe). Jednostki te połączone są wiązaniami β-1,4-glikozydowymi. Wymiana części atomów tlenu na atomy azotu w strukturze chityny w stosunku do struktury celulozy powoduje, tworzenie silnych międzycząsteczkowych wiązań wodorowych, co skutkuje większą wytrzymałością mechaniczną chityny w stosunku do celulozy Chityna - zastosowania Rolnictwo • Stosowana jako nawóz naturalny. Istnieją doniesienia, że chityna stymuluje mechanizmy obronne u roślin, dzięki czemu uzyskuje się wyższe plony i większą przeżywalność roślin. Przemysł • Oczyszczalnie ścieków • Zagęszczacz do żywności i farmaceutyków • Substancja wiążąca do barwników, do tkanin i składnik klejów • Materiał do produkcji membran separacyjnych • Nośnik w żywicach jonowymiennych • Dodatek przy produkcji papieru Medycyna • Materiał do produkcji nici chirurgicznych (elastyczne, wytrzymałe, biodegradowalne, przyspiesza gojenie się ran) Pył chitynowy jest alergenem, stwierdzono wiele przypadków astmy u pracowników zajmujących się m. in, przetwórstwem owoców morza (małży, ostryg, krabów, krewetek) Chitozan Chitozan jest polimerem liniowym składającym się z przypadkowo rozmieszczonych jednostek powtarzalnych D-glukozoaminy i N-acetylo-Dglukozoaminy. Otrzymywanie Surowcem wyjściowym są skorupki krewetek, krabów i innych skorupiaków morskich. Chitozan produkuje się w wyniku deacetylowania chityny. Stopień zdeacetylowania w chitozanie komercyjnym zawiera się w zakresie od 60 do 100%. Właściwości Grupy aminowe chitozanu mogą ulegać protonowaniu. Dobrze rozpuszcza się w wodzie o pH od kwasowego po neutralne. Rozpuszczalność zależy od stopnia zdeacetylowania. Im większa zawartość grup acetamidowych, tym rozpuszczalność mniejsza. Chitozan łatwo wiąże się z ujemnie naładowanymi powierzchniami takimi, jak błony śluzowe Chitozan umożliwia transport polarnych cząsteczek leków przez powierzchnie nabłonkowe, jest biozgodny i biokompatybilny. Możliwa jest produkcja chitozanu o odpowiedniej czystości i na odpowiednią skalę, aby wykorzystać go do zastosowań biomedycznych. Chitozan - zastosowania Brokuły 30 dni Rolnictwo Przyjazny dla środowiska biopestycyd stosowany do impregnacji nasion i stymulator wzrostu roślin. Ma działanie grzybobójcze. Stymuluje mechanizmy ochronne roślin przeciwko owadom, patogenom i chorobom. Poprawia także fotosyntezę i wchłanianie substancji odżywczych. Oczyszczanie wody Osadzanie zawiesin. Powoduje łączenie się bardzo drobnych cząstek zanieczyszczeń i osadzanie na dnie. Osad taki może być następnie odfiltrowany. Usuwa fosfor, metale ciężkie i oleje. Filtracja przez piasek powoduje usunięcie ok. 50% zmętnienia wody, układ z chitozanem usuwa 99% zmętnienia. Przemysł spżywczy Produkcja serów (Powoduje strącanie kazeiny z mleka), Klarowanie wina ( W polączeniu z krzemionką koloidalną) Usuwanie drobnych cząstek zawieszonych w cieczy. Przemysł tworzyw sztucznych „self-healing coating” – samonaprawiające się materiały powłokowe np. samochodowe lakiery poliuretanowe – jako dodatek Po zarysowaniu, pod wpływem działania promieni słonecznych (UV) chitozan łączy materiał i powoduje jego wygładzenie ( czas ok. 1h). Zastosowania biomedyczne Aktywator krzepnięcia krwi (zaaprobowany jako dodatek do bandaży i opatrunków) m. in. produkty dla wojska Chtizan jest hipoalergiczny, jest naturalnym czynnikiem bakteriobójczym Proteiny - kolagen Kolagen – główne białko tkanki łącznej. Jest białkiem o budowie włóknistej, nie występuje w postaci kłębków, charakteryzuje się dużą wytrzymałością na rozciąganie. Stanowi główny składnik ścięgien. Razem z keratyną odpowiada za wytrzymałość i elastyczność skóry oraz naczyń krwionośnych. Zastosowania przemysłowe Produkcja żelatyny, kolagen poddany denaturacji np. pod wpływem działania temperatury - przemysł spożywczy - farmaceutyki, kosmetyki, fotografia tradycyjna - kleje termoplastyczne (uplastyczniające się pod wpływem działania temperatury) Zastosowania medyczne Dentystyka, ortopedia, chirurgia Chirurgia kosmetyczna Leczenie oparzeń – sztuczne substytuty skóry Rekonstrukcja kości Środek poprawiający mobilność stawów Hodowla kultur komórkowych Zastrzerzenia: możliwość wystąpienia reakcji alergicznej, medyczny kolagen jest otrzymywany z cieląt (możliwość BSE, ale eliminowana przez zamknięte hodowle), świński kolagen głównie do celów chirurgicznych Proteiny - kazeina Kazeina – białko znajdujące się w mleku ssaków, należy do fosfoproteidów i glikoprotein, co oznacza, że w łańcuchu białka wbudowywane są reszty cukrowe i fosforanowe. Kazeina produkowana jest z mleka krowiego przy zastosowaniu kwasów. Stanowi ok. 80% ogólnej ilości białka w mleku. Ma zastosowanie w różnych gałęziach przemysłu. W żołądku, pod wpływem kwasu koaguluje, tworzy żel lub skleja się w większe fragmenty, dzięki czemu jest efektywna jako środek odżywczy. Uwalnianie aminokwasów do krwioobiegu może trwać do kilku godzin. W mleku kazeina występuje w postaci sferycznych, silnie porowatych skupisk, zwanych micelami. Micele kazeinowe charakteryzują się znacznymi rozmiarami (średnica od 25 do 300 nm), dlatego w fazie wodnej mleka tworzą roztwór koloidalny. Kazeina – zastosowanie: kleje farby sztuczna galanteria włókna otrzymywane poprzez przędzenie kazeiny Wyroby z kazeiny są zwykle utwardzane roztworem formaldehydu, aby uzyskać takie cechy wyrobu jak: niepalność, nietopliwość. Polimery czułe na bodźce zewnętrzne Stimuli-responsive polymers show a sharp change in properties upon a small or modest change in environmental condition, e.g. temperature, light, salt concentration or pH. Stimuli-responsive polymers mimic biological systems in a crude way where an external stimulus (e.g. change in pH or temperature) results in a change in properties. This can be a change in conformation, change in solubility, alteration of the hydrophilic/ hydrophobic balance or release of a bioactive molecule (e.g. drug molecule). Typical stimuli are temperature, pH,electric field, light, magnetic field, concentration of e.g. electrolytes or glucose. The responses: dissolution/precipitation, degradation, drug release, change in hydration state, swelling/collapsing, hydrophilic/hydrophobic surface, change in shape, conformational change and micellisation Polimery wrażliwe na temperaturę Colloid Polym Sci (2009) 287, 627-643 Thermoresponsive polymers Wykazują zasadnicze zmiany konformacyjne w odpowiedzi na umiarkowaną zmianę temperatury. Zwykle objawia się to rozpuszczalnością lub jej brakiem w określonej temperaturze Dwa typy polimerów: 1. Polimery wykazujące wzrost rozpuszczalności w rozpuszczalniku ze wzrostem temperatury posiadają górną temperaturę krytyczną rozpuszczania (UCST – upper critical solution temperature ) 2. Polimery wykazujące spadek rozpuszczalności ze wzrostem temperatury posiadają dolną temperaturę krytyczną rozpuszczania (LCST – lower critical solution temperature) Only the aqueous systems are of interest for biomedical applications. Polimery wrażliwe na temperaturę Dolna temperatura krytyczna rozpuszczania (LCST – lower critical solution temperature)) jest charakterystyczna dla danego układu polimer – rozpuszczalnik. W tej temperaturze następuje zmiana konformacji łańcucha polimeru z liniowej w kłębek statystyczny. Fig. 2. Collapse/expansion of a polymer chain, a bulk hydrogel or a surface-immobilised hydrogel as response to an external stimulus. D. Schmaljohann / Advanced Drug Delivery Reviews 58 (2006) 1655–1670 http://polymer.physik.uni-ulm.de/arc_mol_graphics/Fig2.JPG Polimery wrażliwe na temperaturę Polimery wrażliwe na temperaturę składają się z jednostek powtarzalnych zawierających fragmenty hydrofobowe i hydrofilowe. CH 2 Poli(N- izopropyloakrylamid) LCST = 32 C w wodzie CH C HN n O CH CH 3 CH 3 W temperaturze poniżej 32 C woda jest dobrym rozpuszczalnikiem dla polimeru, który występuje wtedy w postaci rozwiniętych łańcuchów. Powyżej 32 C zaburzone zostają wiązania wodorowe pomiędzy cząsteczkami wody, a grupami amidowymi. Oddziaływania wewnątrzcząsteczkowe pomiędzy łańcuchami polimeru stają się dominujące i polimer przyjmuje postać kłębka. LCST to temperatura, w której odziaływania polimeru z rozpuszczalnikiem są na tym samym poziomie, co oddziaływania łańcuchów polimerowych pomiędzy sobą. LCST można regulować przez dodatek soli (obniża – jony konkurują z łańcuchami o cząsteczki wody), środków powierzchniowo czynnych (podwyższa – micele surfaktanta łącząc się z łańcuchami powodują ich wzajemne odpychanie), drugiego rozpuszczalnika Polimery wrażliwe na temperaturę - homopolimery H1 – LCST maleje ze wzrostem ilości atomów węgla w podstawnikach R, podstawniki hydroksylowe lub eterowe podwyższają LCST H5- polimery pochodzenia naturalnego LCST od 40 do 60˚C. Polimery wrażliwe na temperaturę - kopolimery W skład kopolimerów wchodzi co najmniej jeden monomer, którego homopolimer wykazuje wrażliwość na temperaturę. Dodatek drugiego monomeru pozwala na dokładniejsze zaprogramowanie LCST oraz wprowadzenie dodatkowych grup funkcyjnych, np. posiadających ładunek elektrycznych, biodegradowalnych, pozwalających na przyczepienie polimeru do powierzchni i innych cząsteczek, tak aby wrażliwość na temperaturę nadać innym materiałom Polimery wrażliwe na temperaturę - kopolimery Most applications use the change from e.g. room temperature to body temperature in order to induce a change in the physical properties for e.g. gelation, especially in topical applications and in injectable biodegradable scaffolds. Polimery wrażliwe na temperaturę – metody badania 1. 2. Turbidymetria - służy do pomiaru mętności zawiesin. Istota metody opiera się na pomiarze relacji pomiędzy ilością światła emitowanego przez źródło, a ilością światła docierającą do detektora po przejściu przez naczyniez badaną próbką. Ocena wizualna Agregacja łańcuchów polimerowych prowadzi do wzrostu stopnia zmętnienia, zwykle stosuje się 1% roztwory 3. Oznaczanie promienia hydrodynamicznego Polimery wrażliwe na temperaturę – metody badania 4. Badania lepkości roztworu (dla stężonych lub w niewielkim stopniu rozcieńczonych roztworów) W wyniku koagulacji polimeru lepkość rośnie po przekroczeniu LCST Polimery wrażliwe na temperaturę – metody badania 5. Dynamiczne pomiary reologiczne; dla polimerów, które tworzą żel po przekroczeniu LCST Polimery wrażliwe na temperaturę – właściwości Zagęszczanie termiczne - fragmenty kopolimeru wrażliwe na temperaturę po przekroczeniu LCST tworzą kłębki, które „sieciują” sąsiadujące ze sobą łańcuchy kopolimerów Zjawisko to zachodzi tylko po dla dużych stężeń podstawników reagujących na temperaturę W przypadku kopolimerów zawierających podstawniki naładowane elektrycznie zjawisko może nie zachodzić ze względu na wzajemne odpychanie się łańcuchów polimerowych Polimery wrażliwe na temperaturę – właściwości żelowanie termiczne - zachodzi, gdy po przekroczeniu LCST nie zachodzi separacja faz (wynika to z budowy kopolimeru) The key structural requirements for the design of thermogelling copolymer that form gels at low copolymer concentrations are graft copolymer architecture with thermoresponsive side chains that are relatively long and a highly charged polymer backbone. Polimery wrażliwe na temperaturę – zastosowania 1. Stabilizatory emulsji, lateksów i dyspersji nieogranicznych 2. Systemy dozowania leków There are two general drug delivery strategies: passive and active targeting. Both delivery mechanisms rely upon the particles resisting adsorption of proteins within the body. The ability of the delivery vehicles to circulate within the body (e.g. plasma) depends on a number of factors, including particle size. Particles which are much less than 100 nm have an advantage in this regard. Macromolecular micelles formed by thermoresponsive copolymers have sizes that are well within this range. Thermoresponsive macromicelles can solubilise hydrophobic compounds and enable triggered release at target sites within the body. Hydrophobic polymer chains, such as PMMA or PCL, can form the core, and the PNIPAm chains (B11 and B2) compose a responsive hydrophilic shell. During the process of the formation of the micelles, hydrophobic drug molecules can be absorbed within the hydrophobic cores. The macromolecular micelles (B11 and B2) were stable to aggregation at room temperature but collapsed at the PNIPAm LCST, triggering drug release. Polimery wrażliwe na temperaturę – zastosowania 3. 4. 5. 6. Dodatki reologiczne Techniki separacyjne Terapie genowe Medycyna regeneratywna The field of regenerative medicine is attracting considerable interest and relies on materials that combine cell delivery with the ability to support cell growth. Cell delivery vehicles that can be mixed with cells at room temperature and form aggregates when co-injected with the cells into the body are being actively studied. Ideally, they should form a porous gel that will protect the cells and promote tissue growth.